Профилактика осложнений беременности у носительниц мутации Лейден

Николаева М.Г., Момот А.П., Зайнулина М.С., Момот К.А., Ясафова Н.Н.

1 ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России, Барнаул; 2 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России, Алтайский филиал, Барнаул; 3 ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Минздрава России; 4 КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница, Барнаул, Россия
Цель исследования. Изучить клинико-лабораторные эффекты гепаринопрофилактики у носительниц генотипа F5L(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью. Материал и методы. Проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 141 беременной [генотип F5L(1691)GA], с АПС-резистентностью по нормализованному отношению (НО) 0,49 и менее. Пациентки основной группы (n=70) получали курсы гепаринопрофилактики с 7–8 недель гестации, беременные группы сравнения (n=71) низкомолекулярный гепарин (НМГ) не получали. Результаты. На фоне НМГ определено снижение тромбинообразования по показателям теста генерации тромбина: «Peak thrombin» на 9–11% (р=0,008) и ЕТР – на 4-9% (р=0,013) и уменьшение АПС-резистентности на 9-14% (р<0,05). Клинические эффекты гепаринопрофилактики определены в виде уменьшения абсолютного риска развития преэклампсии на 29,5% (p=0,0003), задержки роста плода на 23,8% (p=0,002) и преждевременных родов на 12,6% (p=0,024). Заключение. У носительниц генотипа F5L(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью (по НО ≤0,49) гепаринопрофилактика патогенетически обоснована и ведет к достоверному снижению числа осложнений беременности.

Ключевые слова

генотип F5L(1691)GA
АПС-резистентность
генерация тромбина
гепаринопрофилактика
надропарин кальция
преэклампсия
задержка роста плода

На современном этапе развития предиктивной медицины персонифицированная профилактика невозможна без междисциплинарного взаимодействия, в том числе и в части разработки этиопатогенетически обоснованных профилактических мероприятий при наследственной предрасположенности к заболеваниям [1].

Мутация Лейден – это дефект гена, кодирующего проакцелерин (FV), при этом в 1691-м положении гена происходит замена гуанина (G) на аденин (A). В результате генетической поломки аминокислотная последовательность в белке (V фактор) меняется, и полипептид утрачивает один из сайтов расщепления активированного протеина C, что реализуется формированием фенотипа резистентности фактора Vа к активированному протеину С (AПC-резистентность), сопровождаемого усилением генерации тромбина [2]. Формирующийся дисбаланс способен приводить не только к усилению коагуляционного потенциала крови [3, 4], но и к нарушению процесса инвазии и плацентации, что в дальнейшем клинически способно реализоваться плацента-опосредованными осложнениями [5]. В частности, по имеющимся данным, гетерозиготное носительство мутации Лейден [генотип F5L(1691)GА] увеличивает риск развития преэклампсии (ПЭ) в 2,19 раза; задержки роста плода (ЗРП) – в 2,68 раза; преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) – в 4,7 раза [6, 7].

В опубликованном нами ранее проспективном когортном исследовании, включающем 500 женщин – носительниц генотипа F5L(1691)GA, было показано, что АПС-резистентность по НО ≤0,49 может рассматриваться как прогностический маркер развития ПЭ (площадь под ROC-кривой (AUС) – 0,839; p<0,0001) и ЗРП (площадь под ROC-кривой (AUС) – 0,867; p<0,0001) с наибольшей точностью при определение показателя в сроке 7–8 недель беременности [8].

Таким образом, эффективность профилактических мероприятий у пациенток с тромбофилическим генотипом F5L(1691)GA будет зависеть от своевременности определения фенотипической проявленности генотипа и адекватной коррекции дисбаланса в системе гемостаза с использованием антикоагулянтов [5].

Более 40 лет назад использование НМГ было предложено F.G. Buyse и соавт. в качестве профилактики ПЭ и ЗРП у беременных групп высокого риска. Посылом для исследователей был тот факт, что патогенез данных акушерских осложнений един и обусловлен нарушением ремоделирования спиральных артерий и дисбалансом гемостатических реакций на уровне плаценты [9, 10].

Механизмы, посредством которых НМГ может повлиять на предупреждение вышеуказанных нарушений при становлении плаценты, остаются не ясными, но имеющиеся предпосылки касаются в основном его некоагулянтных свойств.

Клинические исследования применения НМГ с целью профилактики плацента-опосредованных осложнений характеризуются неоднородностью по включению пациенток с генетической тромбофилией и иллюстрируют противоречивые данные [11–13]. Неоднозначность заключений, вероятно, обусловлена тем, что определяющим в выборе тактики профилактических мероприятий было наличие рисков (как генетических, так и анамнестических), а не возможность воздействия на патогенетические звенья патологического процесса.

Мы не нашли работ, направленных на изучение эффективности применения НМГ с целью профилактики плацента-опосредованных осложнений с учетом АПС-резистентности у носительниц генотипа F5L(1691)GA, что и послужило поводом для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучить клинико-лабораторные эффекты гепаринопрофилактики у носительниц генотипа F5L(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью.

Материал и методы исследования

На базе клинических подразделений ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России с 2015 по 2017 г. проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 141 беременной, носительниц генотипа F5L(1691)GA.

Основным критерием включения пациенток в исследование стала степень выраженности АПС-резистентности (НО≤0,49), которая была связана с большей частотой гестационных осложнений, отмеченной нами ранее [8].

Критерии исключения: генотипы F5L(1691)GG/AA; аномалии развития половых органов; многоплодная беременность; беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий; экстрагенитальные заболевание в стадии декомпенсации; аутоиммунные заболевания, включая антифосфолипидный синдром; наличие хромосомных аберраций у супругов.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (протокол № 6 от 28.04.2015 г.).

Всего за период с 2015 по 2017 годы была отобрана 161 пациентка, соответствующая критериям включения. Все пациентки относились к промежуточному риску развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и согласно рекомендациям мировых сообществ не нуждались в проведении антенатальной тромбопрофилактики [14, 15]. На этапе формирования групп 20 пациенток выбыли из дальнейшего наблюдения: у 14 определены критерии исключения до этапа рандомизации; 4 исключены в первом триместре беременности (две выбыли в другой регион, у одной – монохориальная двойня, у одной – порок развития плода) и две пациентки выбыли из группы сравнения на этапе наблюдения, так как нуждались в назначение НМГ по заключению врача-гематолога в связи с антенатальным эпизодом тромбоза. В результате в исследование вошла 141 пациентка. Рандомизация осуществлялась простым блоковым методом [16].

Основную группу составили 70 беременных (средний возраст 30,2±4,7 года), которым со срока беременности 7–8 недель проводилась гепаринопрофилактика. Назначался надропарин кальция по 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха) 2 раза в день на протяжении 14 дней. Тактика дальнейшего применения НМГ определялась показателем АПС-резистентности при его исследовании в сроки 18–19 и 27–28 недель. Повторные курсы НМГ проведены у 39 (55,7%) пациенток в сроке 18–19 недель беременности и у 38 (54,3%) женщин в сроке 27–28 недель.

В группу сравнения определена 71 беременная (средний возраст 30,3±3,9 года), антенатальная профилактика НМГ в данной группе не проводилась.

Отметим, что в обеих группах пациентки высокого риска развития ПЭ (группа исследования 52,9%, группа сравнения 42,1%, р=0,399) получали профилактические дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (75 мг в сутки) согласно положениям клинического протокола [17]. В послеродовом периоде родильницы обеих групп получали профилактические дозы НМГ [18].

У всех пациенток проводили динамическое исследование АПС-резистентности и способность генерации тромбина (калиброванная тромбография по Hemker [19]) в 8 точках: 7–8 недель, 12–13 недель, 18–19 недель, 22–23 недели, 27–28 недель, 32–33 недели, 36–37 недель и 2–3-е сутки после родоразрешения (ПР).

АПС-резистентность определялась с помощью набора реагентов «Фактор V-PC-тест» (фирма «Технология-Стандарт», Россия) – аналога соответствующего набора реагентов производства фирмы «Siemens», Германия. Для исследования генерации тромбина использовался планшетный флюориметр Fluoroskan Ascent «ThermoFisher SCIENTIFIC» (Фин­ляндия) с программным обеспечением «Thrombinoscope 3.0.0.26». Коагуляция исследуемой плазмы крови осуществлялась в присутствии 5,0 пмоль тканевого фактора и 4 мкмоль фосфолипидов (PPP-Reagent 5 pM, Thrombin Calibrator, FluCa-Kit).

Конечными точками, определяющими эффективность назначения НМГ, определены: число случаев умеренной/тяжелой ПЭ, ЗРП и число ПР.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистического программного обеспечения MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51). Проверка вариационных рядов на нормальность распределения проводилась с помощью теста Шапиро–Уилкоксна (Shapiro-Wilk’s W-test). Данные лабораторных показателей представлены в виде медианы (Ме), 95% доверительного интервала (95% Cl) и интерквартильного размаха [25-й и 75–й перцентили]. Сравнение рядов выполнялось с использованием непараметрических методов (U-тест Манна–Уитни). Основные критерии оценки эффективности терапии определены как абсолютный риск в группе исследования (EER) и группе контроля (CER), относительный риск (RR), снижение абсолютного риска (АRR) и относительного риска (RRR), число больных необходимых лечить (NNT), 95% доверительный интервал (CI 95%) для RR и NNT. Критический уровень значимости различий (p) определен как p<0,05.

Результаты исследования

На первом этапе изучена клиническая характеристика пациенток по традиционно рассматриваемым факторам риска развития плацента-опосредованных осложнений. Показано, что сравниваемые группы репрезентативны по возрасту, тромботическому и репродуктивному анамнезу, соматической патологии.

При исследовании показателя АПС-резистент­ности, служившего основным критерием оценки, определяющим проведение гепаринопрофилактики, установлено статистически значимое снижение его медианы по НО в группе пациенток, получавших НМГ (табл. 1).

Из представленных данных видно, что при приеме надропарина кальция АПС-резистентность статистически значимо снижалась уже с 12 недель беременности, в отличие от результатов, определенных в группе сравнения.

В целом на фоне гепаринопрофилактики обнаружено снижение АПС-резистентности на 9–14% (р<0,05) по сравнению с беременными, получающими стандартные профилактические мероприятия.

При исследовании способности к генерации тромбина у пациенток обеих групп определено нарастание тромбинообразования в течение беременности, что согласуется с ранее полученными результатами [19].

В группе пациенток, получавших гепаринопрофилактику, отмечается статистически значимое снижение способности к тромбинообразованию с 22 недель беременности, подтвержденное показателями ЕТР и «Peak thrombin» в тесте генерации тромбина (ТГТ).

В целом, медиана показателя ЕТР в группе НМГ«+» в течение беременности динамически нарастала в диапазоне 1924 → 2383 нмоль×мин против 1999 → 2595 нмоль×мин у пациенток группы НМГ«-», что определяет снижение показателя ЕТР на фоне надропарина кальция на 4,0–9,0% (р=0,013).

Аналогичные изменения определены и при оценке показателя «Peak thrombin». В группе НМГ«+» его медиана в течение беременности динамически нарастала в диапазоне 363 → 387 нмоль/л против 387 → 423 нмоль/л у пациенток группы НМГ«-», что определяет снижение показателя «Peak thrombin» на фоне профилактики НМГ на 9,0–11,0% (р=0,008).

При изучении ассоциативных связей между гепаринопрофилактикой и частотой возникновения плацента-опосредованных осложнений (табл. 2) обнаружено, что в группе женщин, получавших надропарин кальция со срока беременности 7–8 недель, число случаев ПЭ уменьшилось в сравнении со стандартным лечением на 29,5%, ЗРП – на 23,8%, ПР – на 12,6% и эпизодов ПОНРП – на 5,6%.

Для конечных точек с уровнем значимости различий p<0,05 по числу благоприятных и неблагоприятных исходов беременности на фоне гепаринопрофилактики в соответствии с принятой практикой были рассчитаны показатели, определяющие степень эффективности лекарственного вмешательства (табл. 3).

В соответствии с представленными данными, в основной группе женщин имеется статистически значимое снижение АRR развития ПЭ (p=0,0003), ЗРП (p=0,0016) и ПР (p=0,0242).

При более детальном анализе течения беременности определено, что в группе гепаринопрофилактики умеренная ПЭ диагностирована в сроке беременности 36–37 недель в 6 случаях и реализовалась на фоне коморбидности, обусловленной гипертензивной болезнью сердца, варикозной болезнью нижних конечностей и избыточной массой тела.

Из 27 эпизодов ПЭ в группе сравнения тяжелое течение определено в 6 наблюдениях (22,2% от 27). В трех случаях пациентки с ранней тяжелой ПЭ родоразрешены досрочно (26, 30 и 32 недели). В остальных трех случаях проведено абдоминальное родоразрешение в сроке 37 недель. В 8 случаях ПЭ сочеталась с развитием ЗРП (29,6% от 27). У двух пациенток на фоне умеренной ПЭ в сроке 38 недель произошла ПОНРП, при этом в одном случае констатирована интранатальная гибель плода.

В группе женщин, получавших надропарин кальция, ЗРП определена в 5 наблюдениях против 22 случаев ЗРП у пациенток, получавших стандартное наблюдение. Масса новорожденных при ЗРП в основной группе составила 2458±240 против 2296±302 в группе сравнения, что не имело статистически значимой разницы (р=0,647).

Беременность закончилась досрочным родоразрешением на фоне гепаринопрофилактики у двух пациенток (2,9% от 70), в том числе один случай ПОНРП (33 недели) и один – антенатальная гибель плода (32 недели). В группе сравнения досрочно родоразрешены 11 женщин (15,5% от 71) в сроках 24–34 недели. В том числе в 3 случаях по поводу тяжелой ПЭ, в 3 – ПОНРП, 3 пациентки родоразрешены в сроке 35–36 недель в связи с угрожающей внутриутробной асфиксией плода. У двух пациенток преждевременные роды обусловлены антенатальной гибелью плода.

Для сравнения эффективности монопрофилактики НМГ или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) проведен анализ исходов и течения беременности в основной группе (НМГ «+»).

Как видно из рисунка, структура и частота осложнений беременности идентична в обеих подгруппах при получение гепаринопрофилактики, не имеет статистически значимой разницы и не зависит от дополнительного приема АСК.

Подводя итог анализу показателей, полученных в представленном исследовании, можно заключить, что гепаринопрофилактика имеет самостоятельное значение, способствуя снижению числа осложнений беременности (ПЭ, ЗРП и ПР). Совместное назначение НМГ и АСК в группе женщин высокого риска развития ПЭ не привело к суммации профилактического эффекта.

Таким образом, персонифицированная гепаринопрофилактика гестационных осложнений у носительниц тромбофилического генотипа F5L(1691)GA патогенетически обоснована, так как влияет на объективные маркеры субклинически проявленного фенотипа: резистентность фактора Va к активированному протеину С и способность к тромбинообразованию. Нормализация гемостатического баланса, подтвержденная статистически значимым изменением уровня АПС-резистентности и показателей ТГТ, коррелирует с улучшением исходов по конечным точкам исследования (ПЭ, ЗРП и ПР).

Обсуждение

Благоприятное течение беременности определяется адекватной имплантацией, успех которой зависит от тонкого иммунно-гемостазиологического баланса на маточно-эмбриональном уровне. С одной стороны, нарушение взаимодействия провоспалительных цитокинов, металопротеиназ (МППs), сосудистых факторов роста и белков системы гемостаза могут вызывать нарушение имплантации [20], с другой, именно указанные биологические маркеры являются точкой приложения НМГ и определяют его некоагулянтные свойства.

В частности, имеются данные, подтверждающие влияние гепаринов на инвазию трофобласта посредством синтеза E-кадгерина [21]. С. Zenerino с соавторами (2017) описали механизм, с помощью которого НМГ оказывает противовоспалительное действие на плацентарную ткань. Авторами установлено, что НМГ может менять структуру белков противовоспалительной группы путем снижения экспрессии IL-6 и TNF-α [22]. К. McLaughlin с соавт. (2017) определили, что НМГ обладает эндотелиопротекторным действием за счет стимуляции секреции PlGF из эндотелиальных клеток, в том числе у женщин с высоким риском развития преэклампсии [23].

С учетом того, что точкой приложения некоагулянтных эффектов НМГ являются иммунные, ангиогенные и гемостатические реакции в период имплантации цитотрофобласта, мы определили первую точку его применения у пациенток с субклинически проявленным фенотипом (АПС-резистентность по НО ≤0,49) – 7–8 недель гестации. Целесообразность профилактического назначения НМГ в период имплантации показано R. Pijnenborg и соавт. еще в 1983 году. Авторы обосновали, что терапевтический эффект от назначения гепарина можно ожидать только при его назначение до 18 недель гестации, момента окончания второй волны инвазии циототрофобласта [24].

В процессе работы выявлено снижение АПС-резистентности на фоне приема профилактических доз НМГ, что было статистически значимо с 12 недель беременности. По всей видимости, отмеченное действие связано с некоагулянтными эффектами НМГ и влиянием на причины, определяющие вторичную составляющую АПС-резистентности, генетически не детерминированную.

При анализе показателей ТГТ в случаях применения надропарина кальция определено снижение интенсивности генерации тромбина с 22 недель гестации: по Peak thrombin на 9–11% (р=0,008) и по ЕТР – на 4–9% (р=0,013). Представленный эффект НМГ обусловлен его антикоагулянтным действием и не противоречит результатам исследования А. Selmeczi (2015) [25].

Анализ исходов по конечным точкам показал, что использование профилактической дозы НМГ при проявленном лабораторном фенотипе – АПС-резистентности у носительниц генотипа F5L(1961)GA со срока беременности 7–8 недель уменьшает абсолютный риск развития ПЭ на 29,5%, ЗРП на 23,8% и ПР на 12,6%.

В целом, полученные данные согласуются с результатами других исследователей относительно гепаринопрофилактики осложнений беременностей у пациенток с мутацией Лейден, но без учета выраженности АПС-резистентности.

В частности, J.I. de Vries и соавт. (2012) в своей работе, включающей 82 (59,0% от 139 всех включенных) пациентки с генотипом F5L(1961)GA, показали положительный эффект от применения НМГ. Применение дальтепарина натрия (ежесуточно в дозе 5000 МЕ) в комбинации с АСК (в суточной дозе 75–100 мг) привело к снижению абсолютного риска развития ранней преэклампсии (до 34 недель) на 8,7% [95%Cl (1,9–15,5) p=0,012] [26].

В наблюдательном исследовании D. Tormene с соавт. (2012) оценил возможную эффективность использования НМГ с АСК или без нее в исходах беременности у 1011 женщин, из которых 416 (41,1%) были носительницы мутации F5L(1961)GA или F2(20210 GA. Большинство пациенток имели осложненный акушерский (36%) или личный тромботический анамнез (18%). Авторы пришли к выводу, что использование НМГ снижает риск ранних репродуктивных потерь [OR0,52; 95% CL0,29–0,94] и тромбозов [OR0,05; 95% CL0,01–0,21]. Наибольший эффект по числу живорождений отмечен у пациенток с рецидивирующими репродуктивными потерями в анамнезе [OR0,19; 95% CL 0,05–0,75] [27].

На наш взгляд, клиническая эффективность гепаринопрофилактики у носительниц генотипа F5L(1961)GA в настоящей работе определяется последовательной суммацией неантикоагулянтных и антикоагулянтных эффектов НМГ. Реализация первых осуществляется на этапах имплантации и плацентации, когда посредством воздействия на вышеуказанные клеточно-молекулярные взаимодействия гепарин способствует адекватной инвазии цитотрофобласта и полноценному ремоделированию спиральных артерий. Антикоагулянтный эффект реализуется преимущественно во второй половине беременности, снижая интенсивность генерации тромбина, способствуя восстановлению гемостатического равновесия.

Выводы

  1. Проведение курсов гепаринопрофилактики у беременных с генотипом F5L(1691)GA при выраженной АПС-резистентности (по НО ≤0,49) в сроки беременности 7–8, 18–19 и 27–28 недель приводит к снижению абсолютного риска развития преэклампсии на 29,5% (p=0,0003), задержки роста плода на 23,8% (p=0,0016) и частоты досрочного родоразрешения на 12,6% (p=0,0242).
  2. Корреляция показателей АПС-резистентности (по НО) и теста генерации тромбина с целевыми клиническими точками (ПЭ, ЗРП и ПР) позволяет использовать указанные высокочувствительные тесты в качестве критериев эффективности гепаринопрофилактики гестационных осложнений у носительниц генотипа F5L(1691)GA.

Список литературы

1. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. № 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины».

2. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы. М.: ИМА-ПРЕСС; 2013. 248.

3. Sonnevi K., Tchaikovski S.N., Holmström M., Rosing J., Bremme K., Lärfars G. Thrombin generation and activated protein C resistance in the absence of factor V Leiden correlates with the risk of recurrent venous thromboembolism in women aged 18-65 years. Thromb. Haemost. 2011; 106(5): 901-7.

4. Segers O., Simioni P., Tormene D., Castoldi E. Influence of single nucleotide polymorphisms on thrombin generation in factor V Leiden heterozygotes. Thromb. Haemost. 2014; 111(3): 438-46.

5. Mastrolia S.A., Mazor M., Loverro G., Klaitman V., Erez O. Placental vascular pathology and increased thrombin generation as mechanisms of disease in obstetrical syndromes PeerJ. 2014; 2: e653.

6. Wang X., Bai T., Liu S., Pan H., Wang B. Association between thrombophilia gene polymorphisms and preeclampsia: a meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(6): e100789.

7. Rodger M.A., Walker M.C., Smith G.N., Wells P.S., Ramsay T., Langlois N.J. et al. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study. J. Thromb. Haemost. 2014; 12(4): 469-78.

8. Николаева М.Г., Сердюк Г.В., Момот К.А., Ясафова Н.Н., Момот А.П. Елыкомов В.А. АПС-резистентность связанная с мутацией фактор V Лейден (генотип GA): клиническая реализация при беременности. Тромбоз, гемостаз и реология. 2018; 73(1): 47-54.

9. Халфорд-Князева И.П., Радзинский В.Е., Самоходская Л.М. Е.Б. Яровая Е.Б. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии. Доктор.Ру. 2013; 85(7): 58-66.

10. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(3): 193-201.

11. Haddad B., Winer N., Chitrit Y., Houfflin-Debarge V., Chauleur C., Bages K. et al. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2016; 128(5): 1053-63.

12. Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J., Kahn S.R., Karovitch A., Sermer M. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014; 384(9955): 1673-83.

13. Mastrolia S.A., Novack L., Thachil J., Rabinovich A., Pikovsky O., Klaitman V. et al. LMWH in the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction in women without thrombophilia. A systematic review and meta-analysis. Thromb. Haemost. 2016; 116(5): 868-78.

14. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium: acute management. Green-top Guideline No. 37b April 2015. Available at: https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37b/

15. Bates S.M., Middeldorp S., Rodger M., James A.H., Greer I. Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J. Thromb. Thrombolysis. 2016; 41(1): 92-128.

16. ГОСТ Р ИСО 24153-2012. Национальный стандарт Российской Федерации. Статистические методы. Процедуры рандомизации и отбора случайной выборки.

17. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 07 июня 2016 г. N 15-4/10/2-3483.

18. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения РФ от 27 мая 2014 г. N 15-4/10/2-3792.

19. Момот А.П., Молчанова И.В., Семенова Н.А., Белозеров Д.Е., Томилина О.П., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П., Сердюк Г.В. Способность плазмы крови к образованию тромбина при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Тромбоз, гемостаз и реология. 2015; 2: 21-30.

20. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В., Казакова Л.А. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012; 9: 24-31.

21. Мурашко А.В., Мурашко А.А. Антикоагулянтная терапия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий. Доктор.Ру. 2015; 11: 12-6.

22. Zenerino C., Nuzzo A.M., Giuffrida D., Biolcati M., Zicari A., Todros T., Rolfo A. The HMGB1/RAGE pro-inflammatory axis in the human placenta: modulating effect of low molecular weight heparin. Molecules. 2017; 17(11). pii: E1997.

23. McLaughlin K., Baczyk D., Potts A., Hladunewich M., Parker J.D., Kingdom J.C. Low molecular weight heparin improves endothelial function in pregnant women at high risk of preeclampsia. Hypertension. 2017; 69(1): 180-8.

24. Pijnenborg R., Bland J.M., Robertson W.B., Brosens I. Uteroplacental arterial changes related to interstitial trophoblast migration in early human pregnancy. Placenta. 1983; 4(4): 397-413.

25. Selmeczi A., Roach R.E., Móré C., Batta Z., Hársfalvi J., van der Bom J.G. et al. Thrombin generation and low-molecular-weight heparin prophylaxis in pregnant women with thrombophilia Thromb. Haemost. 2015; 113(2): 283-9.

26. Be Vries J.I., van Pampus M.G., Hague W.M., Bezemer P.D., Joosten J.H.; FRUIT Investigators. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset preeclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT: a rebuttal. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(1): 64-72.

27. Tormene D., Grandone E., De Stefano V., Tosetto A., Palareti G., Margaglione M. et al. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism: the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. Thromb. Haemost. 2012; 107(3): 477-84.

Поступила 08.06.2018

Принята в печать 22.06.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Николаева Мария Геннадьевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ МЗ России.
Адрес: 656038, Россия, Барнаул, Проспект Ленина, д. 40. Teлефон: 8 (903) 996-29-00. E-mail: nikolmg@yandex.ru. http://orcid.org/0000-0001-9459-5698
Момот Андрей Павлович, д.м.н., профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России. Адрес: 656045, Россия, Барнаул, ул. Ляпидевского, д. 1. Teлефон: 8 (385) 268-98-00. E-mail: xyzan@yandex.ru. http://orcid.org/0000-0002-8413-5484
Зайнулина Марина Сабировна, профессор, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, главный врач СПбГБУЗ Родильный дом № 6 им. профессора Снегирева.
Адрес: 191014, Россия, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 5. Телефон: 8 (812) 273-54-93. E-mail: zainulina@yandex.ru. http://orcid.org/0000-0002-2622-5000
Ясафова Наталья Николаевна, врач гематолог КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница.
Адрес: 656045, Россия, Барнаул, ул. Лебедевского, д. 1. Телефон: 8 (913) 216-35-51. E-mail: jasafova@mail.ru. https://orcid.org/0000-0001-5568-9122
Момот Ксения Андреевна, врач гематолог КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница.
Адрес: 656045, Россия, Барнаул, ул. Лебедевского, д. 1. Телефон: 8 (913) 699-96-66. E-mail: mslove88@mail.ru. https://orcid.org/0000-0001-6325-0304

Для цитирования: Николаева М.Г., Момот А.П., Зайнулина М.С., Момот К.А., Ясафова Н.Н. Профилактика осложнений беременности у носительниц мутации Лейден. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 160-6.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.160-166

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.