По данным ВОЗ ежегодно около 140 000 женщин погибают от послеродовых кровотечений [1, 2], которые встречаются в 5–15% родов и определяют 25–33% материнской смертности [3–6]. Наиболее частой причиной послеродовых кровотечений (50–70%) по-прежнему остается гипотония (атония) матки. Считается, что при своевременном применении адекватных мер профилактики в большинстве наблюдений материнская смертность при послеродовом кровотечении предотвратима [7]. В настоящее время активная тактика ведения третьего периода родов признается главным методом профилактики послеродовых кровотечений [8], и основным ее звеном является применение утеротоников, среди которых препаратом первой линии признан окситоцин [9–12].
Однако, несмотря на проводимые меры профилактики, в последние годы отмечен рост частоты послеродовых кровотечений [13–16], причем настораживает, что этот факт имеет место в странах с развитой экономикой и системой здравоохранения.
Вышеизложенное свидетельствует о том, что поиск новых эффективных способов профилактики патологической кровопотери у рожениц остается актуальным в современном акушерстве. Вместе с тем, данные современной литературы о совершенствовании традиционно применяемых препаратов малочисленны и противоречивы. Так, с целью повышения эффективности действия утеротоников рассматривается вопрос о повышении их дозы. Сравнение частоты послеродовых кровотечений при внутривенной профилактической инфузии 10 Ед, 40 Ед или 80 Ед окситоцина в 500 мл изотонического раствора натрия в течение 1 ч после родов не обнаружило различий [17]. Другие исследователи считают, что в снижении частоты атонии матки эффективны дозы, которые значительно меньше традиционно применяемых 5–10 Ед окситоцина [18, 19]. A.J. Butwick и соавторы (2010) [20] отметили, что более эффективно болюсное введение от 0,5 до 3 Ед окситоцина и не рекомендуют использование дозы 5 Ед.
Препараты, содержащие эргометрин, стоят на втором месте в списке препаратов профилактики послеродовых кровотечений. Однако их применение также неоднозначно в связи с более высоким риском побочных эффектов для матери, а также большей частотой задержки плаценты [21].
Много внимания в последние годы уделялось применению простагландинов для профилактики кровотечения после родов [22–24]. Однако ряд объединенных международных исследований показал, что они не имеют преимуществ перед традиционными утеротониками [25–27], а также сочетаются с более высокой частотой побочных эффектов [28].
В связи с этим представляет интерес изучение эффективности, безопасности и приемлемости использования для профилактики послеродовых кровотечений агониста окситоцина длительного действия – карбетоцина.
Карбетоцин представляет собой длительно действующий структурный аналог натурального окситоцина человека. Экспериментальные исследования показали, что карбетоцин селективно связывается с рецепторами на гладкомышечных клетках матки, стимулируя ее ритмические сокращения, усиливая тонус миометрия и повышая частоту схваток [29, 30]. Однако в сравнении с окситоцином молекула карбетоцина лучше защищена от воздействия аминопептидаз и дисульфидаз, что удлиняет период ее полужизни и уменьшает вероятность ферментативной деградации, что, в свою очередь, усиливает функциональные фармакологические свойства препарата [31].
Изучая влияние различных доз карбетоцина на сократительную активность матки после родов, D.J. Hunter и соавт. (1992) [32] показали, что через 2 мин после внутривенного введения от 8 до 30 мкг препарата регистрировались тетанические сокращения матки, которые в течение 6 мин переходили в ритмичные сокращения, продолжающиеся на протяжении 60±18 мин. Внутримышечное введение 10–70 мкг карбетоцина менее чем через 2 мин вызывало тетаническое сокращение матки на протяжении 11 мин с последующими ритмичными сокращениями, которые продолжались в среднем 119±69 мин. При этом различия в продолжительности ритмичных сокращений матки между внутривенным и внутримышечным введением были достоверными.
В исследовании van Dongen и соавт. (1998) [33] изучена переносимость разных доз карбетоцина, который был использован для профилактики кровотечения при самопроизвольных родах у здоровых женщин. Препарат вводили внутримышечно после рождения ребенка в дозе 15, 30, 50, 75, 125, 150, 175 и 200 мкг. Результаты показали, что наибольшая величина послеродовой кровопотери имела место у женщин с минимальной и максимальной дозой препарата, а наименьшая кровопотеря – у женщин, которым вводили от 75 до 125 мкг карбетоцина. Следует отметить, что в 67% наблюдений патологическая кровопотеря объемом 1000 мл и более имела место у женщин, получивших дозу 200 мкг. Все наблюдения задержки плаценты также имели место в этой подгруппе.
В ряде исследований проведено сравнение эффективности карбетоцина и окситоцина при проведении профилактики кровотечений в третьем периоде родов и послеродовом периоде. Рандомизированное слепое исследование M. Boucher и соавт. (2004) [34] было посвящено сравнению двух вариантов профилактики послеродового кровотечения у 160 женщин группы риска. Сразу после рождения плаценты у 83 женщин начинали внутривенную инфузию изотонического раствора натрия хлорида, после чего производили внутримышечную инъекцию 100 мкг карбетоцина; у других 77 начинали внутривенную инфузию 10 Ед окситоцина в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия, которая продолжалась в течение 2 ч. Популяционный профиль и частота встречаемости факторов риска в подгруппах были сопоставимы. Определение клинических параметров периферической крови осуществляли до начала исследования и через 24 ч после родов. Не было различий между подгруппами в величине кровопотери, дополнительном применении утеротонических препаратов, объеме лохий, показателях инволюции матки или лабораторных параметрах. Вместе с тем частота проведения массажа матки у женщин, получавших профилактику карбетоцином, составила 43,4%, тогда как в подгруппе окситоцина – 62,3% (р<0,02). Частота побочных эффектов двух препаратов не различалась.
Во многих странах широкое распространение получил комбинированный препарат синтометрин, включающий 5 Ед окситоцина и 0,5 мг эргометрина и объединяющий в себе быстродействие окситоцина и высокую эффективность эргометрина, что определяет его популярность [35]. Действие синтометрина при внутримышечном введении сопоставимо по эффективности с применением 10 Ед окситоцина [36] или внутривенной инфузией окситоцина [37], а также сопровождается достоверным снижением риска патологической кровопотери [38].
Присутствие эргометрина в составе синтометрина определяет сокращение гладкомышечных клеток и вазоконстрикцию при его введении, что может способствовать повышению артериального давления [39] и иногда приводить к спазму коронарных артерий [40]. В связи с вышеизложенным синтометрин противопоказан к применению у женщин с астмой, гипертензией или заболеваниями сердца. Учитывая эти ограничения синтометрина, представляет интерес сравнение его эффективности с карбетоцином. S.W Leung и соавт. (2006 ) [35], показали, что при внутримышечном введении карбетоцина и синтометрина в сопоставимых группах (150 и 150 наблюдений) средняя продолжительность третьего периода родов составляла 11,6±17,4 мин и 10,4±4,2 мин, величина снижения гемоглобина после родов 1,4 г/дл и 1,5 г/дл соответственно (p>0,05). Также не было различий в частоте наблюдений снижения гемоглобина более 10% (50 и 54,7%) и более 20% от исходного уровня (16 и 22%). Средняя кровопотеря в группах карбетоцина и синтометрина составляла 232±122 мл и 249±175 мл, частота первичных послеродовых кровотечений 6 и 3% (RR 2,00 95% CI 0,50–8,32), в том числе более 500 мл – 6 и 2% и более 1000 мл – 0 и 1% (p>0,05).
В другом исследовании [41] частота дополнительного введения утеротоников в группах карбетоцина и синтометрина составляла 13,5 и 16,8%, послеродовых кровотечений – 1,6 и 1,6%, также не было различий в величине кровопотери в третьем периоде родов.
Вместе с тем L. Ngan и соавт. (2007) [42] показали, что по сравнению с синтометрином, карбетоцин был более эффективен в профилактике тяжелой патологической кровопотери в родах (RR 0,12: 95% CI 0,15–0,94). При внутримышечном введении вышеуказанных препаратов в момент прорезывания переднего плечика плода величина кровопотери в группе женщин, получавших карбетоцин, была в среднем на 81,5 мл меньше, чем в группе синтометрина, что сочеталось с достоверно меньшей степенью снижения гемоглобина в послеродовом периоде [43]. Эти данные фактически совпали с результатами исследования K. Nirmala и соавт. (2009) [44]: величина кровопотери 244±114 мл против 343±143 мл (95% CI 52–146 мл), снижение гемоглобина 0,3±0,2 г/дл против 0,4±0,2 г/дл. При этом не было различий в частоте дополнительного применения утеротоников, гемотрансфузий, времени до появления эффективных сокращений матки.
Как было показано выше, побочные эффекты утеротонических препаратов нередко являются фактором, осложняющим их применение. Сравнение профиля безопасности не показало различий между окситоцином и карбетоцином [12]. Частота головной боли, тремора, гипотензии, озноба, тошноты, рвоты, боли внизу живота и ощущения жара были сходными в группах карбетоцина и окситоцина [45].
Сравнительные исследования карбетоцина и синтометрина показывают значительно меньшую частоту тошноты и рвоты при использовании агониста окситоцина [35, 43]. По данным L.L. Su и соавт. (2009) [41] вероятность этих осложнений в группе синтометрина выше в 4 раза (RR=4,2; 95% CI 2,2–7,8 и RR=4,3; 95% CI 1,9–9,5 соответственно). Частота тремора и болей в области матки также была достоверно выше при использовании синтометрина (р<0,05). При использовании рекомендуемой дозы карбетоцина 100 мкг, вводимой после рождения переднего плечика плода, частота задержки плаценты была ниже, чем при применении синтометрина (0,7 против 2%, p>0,05) [35].
Применение утеротонических препаратов в той или иной степени оказывает влияние на состояние гемодинамики матери. Известными гемодинамическими эффектами окситоцина, зависящими от скорости и дозы его введения, являются гипотензия, тахикардия, а также ишемия миокарда [18, 46– 48], что определяет отказ от его болюсных внутривенных введений. Применение эргометрина сопровождается повышением уровня артериального давления, которое наиболее заметно в первые 24 ч после родов [49]. Также достоверно чаще отмечается повышение уровня диастолического артериального давления более 90 мм рт. ст. в первые 30 мин послеродового периода у женщин, получавших комбинированный препарат синтометрин [36].
W. Rath (2009) [45] отмечает, что применение карбетоцина не сопровождается существенными изменениями деятельности сердечно-сосудистой системы. В сравнении с синтометрином, применение карбетоцина реже сопровождалось повышением артериального давления [35, 43]. Объединенные данные Кохрановского систематического обзора L.L. Su и соавт. (2012) [50] показали достоверное снижение частоты гипертензии 140/90 мм рт. ст. и более на 30-й минуте (RR 0,07; 95% CI 0,01 – 0,49, 570 пациенток) и 60-й минуте после родов (RR 0,07; 95% CI 0,01 – 0, 54, 540 пациенток).
Это качество карбетоцина может существенно увеличить приемлемость его применения у женщин с неустойчивым состоянием гемодинамики, к каким относятся беременные и роженицы с преэклампсией. Однако, несмотря на то что преэклампсия является фактором риска послеродового кровотечения [51], в некоторых странах карбетоцин не применяют в этой группе женщин [45]. В связи с этим представляет интерес сравнительная оценка результатов применения карбетоцина и окситоцина при профилактике послеродового кровотечения у 60 женщин с тяжелой преэклампсией, которое показало одинаковую эффективность препаратов в отношении предупреждения патологической кровопотери [52]. При этом применение карбетоцина не сопровождалось гипертензией или снижением диуреза. Учитывая, что карбетоцин не вызывал существенных гемодинамических сдвигов и при этом в расчете на дозу использовался в меньшем объеме, O.A. Reyes и соавт. (2011) [52] считают его препаратом выбора при ведении третьего периода родов у женщин с гипертензивными нарушениями во время беременности.
Следует учитывать, что карбетоцин является более дорогим препаратом, чем окситоцин. В связи с этим представляет интерес сообщение G. Del Angel-Garcia и соавт. (2006) [53], которые показали, что в пересчете на одну пациентку применение карбетоцина сопровождалось снижением общих затрат на лечение (3535 и 4054 долларов соответственно в группе карбетоцина и окситоцина).
Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные указывают на то, что карбетоцин эффективен в профилактике послеродовых кровотечений в группе как высокого, так и низкого риска, не уступая или превосходя в своем действии окситоцин и синтометрин. При этом в сравнении с окситоцином, который для обеспечения пролонгированного эффекта должен применятся путем длительных капельных инфузий, карбетоцин вводится однократно. Профиль безопасности карбетоцина соответствует таковому окситоцина. В сравнении с препаратами, содержащими эргометрин, применение карбетоцина значительно реже сопровождается побочными эффектами, и он может быть использован у более широкого круга пациенток, включая рожениц с артериальной гипертензией и преэклампсией (гестозом).
