По данным ВОЗ (2011) гипертензивные нарушения регистрируются у 10% беременных и являются одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [1].
Частота развития преэклампсии составляет 3–8% [1–3]. Ежегодно в мире регистрируется 8,5 млн случаев преэклампсии. В развивающихся странах это осложнение беременности является ведущей причиной материнской смертности, в экономически развитых занимает 2–3-е место в ее структуре (в общем 15–20%) [2, 4]. Эклампсия развивается в 2–3 случаях на 10 000 родов в странах Европы, США; в развивающихся странах – в 10–30 раз чаще [3]. После перенесенной эклампсии риск развития преэклампсии в последующей беременности составляет 25% [5].
Очевидна большая разница в частоте развития тяжелых форм преэклампсии и эклампсии, показателях материнской и перинатальной смертности в различных регионах мира, что свидетельствует о потенциальных возможностях улучшения материнских и перинатальных исходов. При этом в основе системы наблюдения и ведения беременных группы риска должны лежать современные направления мировой медицины – предиктивность, превентивность, персонифицированный и партнерский подход.
Кроме того, необходимо тесное взаимодействие науки и практики. Научный вклад заключается в разработке факторов риска, методов прогнозирования и способов профилактики. Основная практическая задача – внедрение научно разработанных, доказанных, обоснованных методов диагностики, лечения и профилактики с учетом индивидуальных особенностей пациента, привлечение специалистов смежных специальностей.
Несмотря на достижения современной науки и практики, за последние годы частота преэклампсии в России не снижается, наоборот, отмечается отчетливая тенденция к ее увеличению, особенно тяжелых форм. Так, по данным Росстат (2012) частота преэклампсия составила 11,1% в 1991 г., 21,6% в 2005 г., 18,1% в 2010 г., 17,4% в 2011 г. и 16,7% в 2012 г. [6]. Тяжелая преэклампсия/эклампсия по документации стационарного звена в 2011 г. зарегистрирована в 27,14 случая на 1000 родов, в 2012 г. – в 30,28 на 1000 родов.
Анализ материнской смертности от тяжелых форм преэклампсии и эклампсии показал, что основные причины смерти женщин по-прежнему связаны с несвоевременной диагностикой тяжелой преэклампсии, недооценкой тяжести (несмотря на раннее появление основных симптомов), недостаточным и несвоевременным обследованием (микроальбуминурия, суточная протеинурия, суточное мониторирование артериального давления, допплерометрия, маркеры активации эндотелия, признаки ДВС-синдрома, дистресса плода), запоздалым родоразрешением (еще лечить или уже родоразрешать?), прекращением терапии (в том числе магнезиальной) после родоразрешения.
Результаты анализа самых тяжелых форм преэклампсии и данные мультицентровых исследований позволили выделить факторы риска развития данного осложнения беременности – первая беременность (впервые появились ворсины хориона), многоплодная беременность (наличие избытка ворсин хориона), отягощенный семейный анамнез, предшествующая эндотелиальная дисфункция (хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, заболевания печени и почек, аутоиммунные заболевания, тромбофилии), наступление беременности с помощью современных репродуктивных технологий (ЭКО, донация клеток, стимуляция овуляции, гиперстимуляция яичников [7, 8].
Почему же умирают женщины и дети? Как известно, ведущими концепциями развития преэклампсии являются иммунологическая, генетическая теории и теория ишемии плаценты вследствие поверхностной инвазии цитотрофобласта. И все же ведущим звеном патогенеза преэклампсии является развитие гестационного эндотелиоза с разной степенью выраженности повреждения эндотелия. При этом у одних пациенток отмечается нарушение монослоя эндотелиоцитов на отдельных участках эндотелия, при более тяжелых формах – разрушение митохондрий, клеточных органелл, вакуолизация, вплоть до тотального слущивания эндотелиоцитов (так называемая «деэндотелизация») с потерей рецептивности, фенотипических и функциональных свойств эндотелия.
По сути, клиническая симптоматика преэклампсии – ни что иное как проявление эндотелиальной дисфункции: повреждение почечного эндотелия (артериальная гипертензия, протеинурия, олигурия), эндотелиоцитов в печени (печеночная дисфункция, HELLP-синдром), церебральных сосудов (неврологические симптомы, эклампсия), повреждение эндотелия артериол, капилляров, форменных элементов крови (микроангиопатическая гемолитическоая анемия, повышение сосудистой проницаемости, отеки).
Заслуживают внимания исследования, посвященные иммунологическим аспектам развития преэклампсии, в частности, роли «опасного» отца [9–11]. В результате иммунологической нетолерантности матери к антигенным детерминантам плода, имеющим отцовский генез, и патологии инвазивного цитотрофобласта (возможно, генетически обусловленной) отсутствует адекватное развитие и кровоснабжение плаценты, что в дальнейшем приводит к задержке роста плода, преэклампсии, отслойке плаценты или преждевременному прерыванию беременности (так называемые «Great Obstetrical Syndromes») [12].
Доказательно известно, что преэклампсия как специфическое осложнение беременности развивается только во второй половине беременности и диагностируется при наличии артериальной гипертензии ≤140/90 мм рт. ст. и протеинурии свыше 0,3 г в сутки. Однако факты доказательной медицины, основанные на результатах рандомизированных многоцентровых исследований, свидетельствуют о том, что многие патофизиологические процессы развиваются уже с ранних сроков беременности. В связи с этим для предикции и диагностики преэклампсии предложено множество биомаркеров – ангиогенные и антиангиогенные факторы, плацентарные белки, свободный фетальный гемоглобин (HbF), маркеры почечной и эндотелиальной дисфункции, метаболического статуса, окислительного стресса, гемолиза, воспаления, а также эхографические и допплерометрические критерии. Однако практическое акушерство до сих пор не имеет ни одного официально рекомендованного маркера с высокой чувствительностью и специфичностью, играющего центральную роль в патогенезе преэклампсии, определяющегося до клинической манифестации этого осложнения беременности, коррелирующего с тяжестью течения и отсутствующего при нормальной беременности.
Так, в качестве предиктивных маркеров преэклампсии, были предложены плацентарные белки. Они продуцируются с самых ранних сроков беременности, и отражают адекватность развития плаценты – Pregnancy-associated Protein A (PAPP-A) [13–15], Placental Protein 13 (PP13) [15–17], Free fetal hemoglobin (HbF) и alpha-1-microglobulin (A1M) [18], Soluble Endoglin [19], PlGF [20], соотношение ангиогенных факторов SFlt-1/PlGF [21, 22] и др.
Однако патология плацентации (поверхностная инвазия цитотрофобласта, недостаточное ремоделирование маточно-плацентарных артерий, ишемия плаценты, обструктивные поражения ее сосудов) не является патогномоничным признаком преэклампсии, так как обнаруживается и при задержке роста плода без преэклампсии, и при преждевременных родах, и при поздних самопроизвольных выкидышах, а также при отслойке плаценты. Перечисленные «Great Obstetrical Syndromes», при которых могут определяться патологические уровни плацентарных протеинов, не позволяют использовать какой-либо один из них для качественной предикции преэклампсии.
Наиболее исследованные маркеры в плане прогнозирования преэклампсии – это PAPP-A, sFlt, PIGF и VEGF.
PAPP-A – неспецифический для преэклампсии плацентарный белок. При нормальном кариотипе плода снижение PAPP-A в 1-м триместре беременности ассоциируется с повышенным риском развития преэклампсии, СЗРП и рождения маловесного ребенка [13, 23–26]. При его изолированном использовании в качестве скринингового теста прогностическая ценность составляет лишь 10–20% [14, 26, 27]. В сочетании с допплерометрией кровотока в маточных артериях прогностическая ценность увеличивается до 60–70% (с 5% ложноположительных результатов).
Как уже достоверно известно, преэклампсия – это антингиогенное состояние. Уже за 4–5 недель до клинических проявлений преэклампсии в крови беременных регистрируется значительное повышение антиангиогенных факторов sFlt (растворимый тирозинкиназный рецептор VEGF) и sEng (растворимая форма эндоглина), достоверное снижение проангиогенных факторов PIGF (плацентарный фактор роста) и VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста) [2, 4, 28, 29].
VEGF стабилизирует эндотелиоциты и крайне важен для поддержания «здорового» фенотипа эндотелия сосудов в почках (необходим для процесса репарации гломерулярных капилляров), печени и головном мозге. Введение блокаторов VEGF экспериментальным животным приводит к повреждению эндотелия гломерул почек с развитием протеинурии [30].
sFlt секретируется в материнский кровоток прежде всего синцитиотрофобластом и является антагонистом PIGF и VEGF. Связывая последние в циркулирующей крови, sFlt блокирует их взаимодействие с рецепторами, что приводит к вазоконстрикции и развитию эндотелиальной дисфункции. Как показали некоторые исследования, повышение уровня этого фактора в кровотоке матери предшествует клиническим проявлениям и коррелирует с тяжестью преэклампсии [31].
PIGF по структуре гомологичен VEGF-A, является мощным ангиогенным фактором роста, который усиливает передачу сигнала от VEGF к его рецептору. PIGF стимулирует ангиогенез в условиях ишемии, воспаления и репарации. Блокада PIGF и VEGF у экспериментальных животных способствует развитию синдрома, подобного преэклампсии, что свидетельствует о значимости этих факторов в патогенезе sFlt-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
Уже за 4–5 недель до манифестации основных клинических симптомов отмечается снижение концентрации PIGF, что позволяет использовать данный тест для предикции преэклампсии с ранних сроков беременности. Прогностическая ценность изолированного определения PIGF в 11–13,6 недели беременности в качестве скринингового теста развития преэклампсии составляет 53–65% [20]. Повышение прогностической значимости до 88% возможно при совместном использовании sFlt и PIGF в виде соотношения PIGF/sFlt [21, 22]. Многие исследования рекомендуют учитывать соотношение PIGF/sFlt со 2-го триместра беременности для повышения прогностической значимости 89% [32].
Данные по sEng достаточно противоречивы. Чрезмерная экспрессия sFlt и sEng в эксперименте на животных вызывает локальный вазоспазм, гипертензию, эндотелиоз в сосудистых сплетениях, повышение проницаемости сосудов с отеком мозга, что на МРТ напоминает PRES-синдром [33]. Изолированное определение sEng в качестве скринингового теста в 11–14 недель беременности дает прогностическую ценность лишь около 30% [19].
Поскольку чувствительность и специфичность какого-либо одного маркера в качестве предиктора преэклампсии не являются достаточно точными, большое значение приобрели методы математического моделирования. Создано большое количество математических моделей, которые оценивают совокупный вклад нескольких предиктивных факторов с их последующей компьютерной обработкой и расчетом фактического риска развития преэклампсии.
Так, известно исследование Akolekar с соавт. [20], в котором в сроки 11–13,6 недели оценивался целый ряд параметров (допплерометрия с определением пульсационного индекса в маточных артериях, среднее артериальное давление, сывороточный уровень PAPP-A, PIGF, PP-13, sEng, ингибин-А, активин-А, пентраксин-3, P-selectin). Прогностическая ценность данной модели для раннего начала преэклампсии составила 91%. Wortelboer и соавт. [34] разработали модель, основанную на оценке в 1-м триместре биохимических маркеров PAPP-A, β-ХГЧ, PIGF, дезинтегрин, ADAM12 (асимметричный диметиларгинин). Прогностическая значимость модели составила лишь 44%.
Сравнительно более эффективную модель представили Audibert и соавт. [35], в которой у 893 пациенток в 1-м триместре оценивали материнский пульсационный индекс при допплерометрии и биохимические маркеры PAPP-A, ингибин-А, PIGF, PP-13, ADAM-12, β-ХГЧ. Авторы показали почти 100% прогностическую ценность при 10% ложноположительных результатов. Математическая модель Odibo с соавт. [36] с комплексной оценкой материнских допплерометрических показателей (пульсационный индекс) и сывороточных уровней PAPP-A, PP-13 в 11–14 недель показала прогностическую ценность 68%.
Достаточно давно были опубликованы первые данные о применении допплерометрии для предикции преэклампсии: низкая конечная диастолическая скорость кровотока или персистенция ранней диастолической выемки (после 24 недель беременности) в маточных артериях ассоциируются с неадекватной трофобластической инвазией [37].
В 2008 г. J.S. Cnossen опубликовал результаты систематического обзора в отношении применения допплерометрии для прогнозирования преэклампсии [37]. Исследование охватило 79 547 пациенток с преэклампсией и 41 131 пациентку с задержкой роста плода (ЗРП). Показано, что увеличение пульсационного индекса в маточных артериях в большей степени является предиктором преэклампсии, а не ЗРП. Прогностическая значимость положительного результата колебалась от 2 до 50% в группах с низким риском, и увеличивалась до 17–70% в группах с высокой степенью риска.
Изолированное использование допплерометрических индексов для прогнозирования преэклампсии и ЗРП в 1-м триместре (11–14 недель беременности) также имеет ограниченное значение. Чувствительность повышения пульсационного индекса в маточных артериях ≥95-го процентиля для предикции преэклампсии, раннего начала тяжелой преэклампсии, ЗРП и отслойки плаценты по данным A. Pilalis с соавт. составила 21,4; 33,3; 17,8 и 44,4% соответственно [38]. По данным других авторов чувствительность при повышенных значениях пульсационного индекса во 2-м триместре составляет 48,8%, специфичность – 90,7%, положительная прогностическая значимость – 58%, отрицательная прогностическая значимость – 86,9% [39].
Одним из перспективных диагностических методов исследования сосудистой системы плаценты является также трехмерная допплерометрия, которая позволяет воспроизводить объемные изображения изучаемых объектов [40]. В последние годы в качестве прогностического критерия используется индекс васкуляризации плаценты, отражающий отношение объема сосудистых элементов к определенному объему плацентарной ткани. При преэклампсии имеет место отчетливая редукция капиллярного русла плаценты в связи с облитерационной ангиопатией и внутриплацентарным артерио-венозным шунтированием крови на уровне стволовых ворсин.
В связи с учетом современных данных доказательной медицины представляется целесообразным разработка специальных скрининговых программ по выявлению женщин группы риска по развитию преэклампсии, целью которых будет полноценное обследование, прогнозирование преэклампсии и своевременное начало профилактических мероприятий.
Нами разработана 2-этапная предиктивная система обследования беременных для выделения 2 степеней риска развития преклампсии (умеренной и высокой).
В сроки беременности 10–14 недель рекомендуется проводить первый скрининг, который должен включать следующие моменты:
- тщательный сбор анамнеза и выявление факторов риска развития преэклампсии (возраст до 18 лет, первая беременность, многоплодие, наступление беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, метаболический синдром, сахарный диабет, антифосфолипидный синдром, тромбофилии, преэклампсия в анамнезе);
- суточное мониторирование артериального давления с целью выявления чрезмерной лабильности АД и нарушения суточных ритмов – признаки эндотелиальной дисфункции;
- допплерометрическое исследование с определением пульсационного индекса в маточных артериях для оценки адекватности ремоделирования маточно-плацентарных артерий;
- в группах высокого риска развития преэклампсии, при тяжелых осложнениях во время предыдущей беременности (ранняя, тяжелая преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром, отслойка плаценты, смерть плода и т.д.) – определение уровня биохимических маркеров в сыворотке крови – PAPP-A, PIGF, sFlt-1.
В сроки беременности 20–22 недели у женщин с факторами риска рекомендуется проводить второй скрининг. Помимо рутинного обследования необходимо определение микроальбуминурии, суточной протеинурии, проведение суточного мониторирования артериального давления, комплексной оценки системы гемостаза, а также допплерометрическое исследование с определением пульсационного индекса в маточных артериях и/или индекса васкуляризации плаценты, повторную фетометрию, определение уровней биохимических маркеров sFlt-1 или соотношения sFlt/PIGF, VEGF.
Отдельно следует указать на повышенное содержание нейроспецифических белков мозга, отражающее степень повреждения эндотелия сосудов.
При выявлении хотя бы одного из перечисленных факторов риска или патологических значениях биохимических показателей пациентка относится к группе высокого риска развития ранней (до 34 недель), тяжелой преэклампсии и плацентарной недостаточности, что требует назначения профилактических мероприятий.
При развитии ранней преэклампсии (при появлении сипмтомов до 34 недель беременности) или тяжелом ее течении при выявленных патологических показателях первого и/или второго скрининга необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего пролонгирования беременности. При угрозе преждевременных родов у пациенток с сочетанной преэклампсией и плацентарной недостаточностью нецелесообразно применять медикаментозную терапию, направленную на пролонгирование беременности.
Превентивная система ведения беременных группы риска по развитию преэклампсии основана на принципах доказательной медицины, и сводится к следующим положениям:
- целенаправленная система наблюдения;
- минимальное назначение лекарственных препаратов в период становления эмбрионально-плацентарного кровотока и эмбриогенеза, когда особенно необходимо сохранение гомеостаза;
- с 12 недель беременности – ацетилсалициловая кислота (75 мг/сут), обладающая воздействием на тромборезистентность эндотелия сосудов системы микроциркуляции и регуляторные клетки, контролирующие процесс развития плаценты и плода;
- фолиевая кислота 5 мг в сутки с целью предупреждения метаболических нарушений, ответственных за нарушения гемостаза;
- антикоагулянты – по показаниям (активация внутрисосудистого свертывания крови, антифосфолипидный синдром, генетические формы тромбофилии, тромботический анамнез и др.);
- своевременная госпитализация в акушерский стационар.
Результаты мультицентровых исследований показали, что постельный режим, прием элементарного кальция (за исключением гипокальциемии), витамина D, антиоксидантов (витаминов Е и С) достоверно не влияет на частоту возникновения преэклампсии и эклампсии, показатели материнской и перинатальной смертности, а потому не рекомендованы ВОЗ (2011).
Представленная предиктивная и превентивная система ведения беременных группы риска должна учитывать индивидуальные особенности каждой пациентки, тем самым соответствуя двум другим направлениям современной медицины – персонифицированному и партнерскому подходу. Последние включают лечение конкретного фонового заболевания у беременной и акушерских осложнений (угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность, внутриутробная инфекция), наблюдение не только акушера-гинеколога, но и профильного специалиста (гематолога, нефролога, кардиолога, эндокринолога и др.), индивидуальный подбор препаратов антигипертензивной терапии и др.
В последние годы большое внимание уделяется партнерскому подходу к ведению беременных группы риска, для чего проводятся реорганизационные мероприятия по объединению отдельных родильных домов с многопрофильными стационарами. Это позволит проводить консультативную помощь врачей смежных специальностей как в плановом, так и в экстренном порядке.
Заключение
Таким образом, несмотря на достижения современной науки и практики, рекомендации ведущих мировых сообществ акушеров-гинекологов, до сих пор остаются актуальными многие вопросы, связанные с тактикой ведения беременности группы риска по развитию преэклампсии. В частности:
- несмотря на доказанную необходимость, до сих пор имеет место недостаточное обследование беременных женщин при наличии факторов риска (3D-эхография, допплерометрия, суточное мониторирование артериального давления, микроальбуминурия, современные биохимические маркеры);
- отсутствует достоверная ранняя и точная диагностика начавшейся преэклампсии;
- необходимо внедрение в учреждения здравоохранения скрининговых программ на выявление женщин группы высокого риска для своевременного назначения профилактики;
- современное лечение – без полипрогмазии, с применением сульфата магния для профилактики эклампсии, в том числе при родоразрешении;
- дальнейшие научные исследования геномных, иммунных, эндокринных нарушений в программе гестационного развития плаценты и плода;
- внедрение в России унифицированной терминологии и классификации преэклампсии.
