Персонифицированная медицина в действии: липидомные маркеры для прогнозирования преждевременного разрыва плодных оболочек
Баисова А.Р., Амирасланов Э.Ю., Франкевич В.Е., Чаговец В.В., Токарева А.О., Тютюнник В.Л.
Цель: Изучить особенности липидного профиля плазмы крови у беременных женщин для идентификации биомаркеров, обладающих прогностическими возможностями при преждевременном разрыве плодных оболочек (ПРПО).
Материалы и методы: В данное проспективное исследование по типу случай-контроль было включены 110 беременных женщин: 30 из них составляли группу преждевременных родов с ПРПО, а 80 были отнесены к контрольной группе. Липидные экстракты плазмы крови анализировались с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Идентификация липидов проводилась с помощью скрипта Lipid Match R-script, основываясь на точной массе, используя базу данных Lipid Maps и характерных тандемных масс-спектрах (МС/МС).
Результаты: В материнской плазме был идентифицирован 141 липид в режимах положительных и отрицательных ионов, и они относились к классам холестериновых эфиров, церамидов, моногалактозилдиацилглицеролов, (лизо-) фосфатидилхолинов, фосфатидилхолинов с простой эфирной связью, фосфатидилинозитолов, фосфатидилглицеролов, окисленных липидов и триацилглицеролов. 34 липида показали статистически значимые изменения (p<0,05) при сравнении анализа плазмы крови пациенток из контрольной группы и группы с ПРПО до 37 недель беременности. На основании анализа различной экспрессии липидов, которые продемонстрировали статистически значимую корреляцию с клиническими данными по критерию Спирмeна, была разработана модель для прогнозирования ПРПО до 37 недель беременности c высокой чувствительностью 97,3% и специфичностью 97,4%, с площадью под кривой AUC 0,994 и пороговым значением 0,5.
Заключение: Изменения в метаболомном профиле плазмы крови таких классов липидов, как церамиды, моногалактозилдиацилглицеролы, (лизо-) фосфатидилхолины, фосфатидилхолины с простой эфирной связью, фосфатидилинозитолы, фосфатидилглицеролы, окисленные липиды и триацилглицеролы, коррелируют с риском развития ПРПО. Лизофосфатидилхолины (LPC, LPE) могут служить ранними маркерами провоспалительной активации. Разработанная прогностическая модель, основанная на анализе липидного профиля плазмы крови, открывает перспективы для улучшения профилактических мер в отношении ПРПО, а также способствует улучшению перинатальных исходов как у матерей, так и у новорожденных.
Вклад авторов: Баисова А.Р. – разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, сбор биологических материалов для исследования, составление рукописи; Амирасланов Э.Ю. – разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных, написание текста рукописи; Чаговец В.В. – проведение метаболомного анализа с использованием масс-спектрометрии, статистический анализ; Токарева А.О. – статистический анализ данных; Амирасланов Э.Ю., Франкевич В.Е., Чаговец В.В., Тютюнник В.Л. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-64-00006 (https://rscf.ru/project/24-64-00006/).
Одобрение Этического комитета: Исследование было рассмотрено и одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №11 от 11.11.2021 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты предоставили информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Баисова А.Р., Амирасланов Э.Ю., Франкевич В.Е., Чаговец В.В., Токарева А.О., Тютюнник В.Л. Персонифицированная медицина в действии: липидомные маркеры для
прогнозирования преждевременного разрыва плодных оболочек.
Акушерство и гинекология. 2025; 1: 55-65
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.334
Ключевые слова
преждевременный разрыв плодных оболочек преждевременные роды
липидный профиль
липидомика
прогностические маркеры
масс-спектрометрия
Список литературы
- Menon R., Richardson L.S. Preterm prelabor rupture of the membranes: A disease of the fetal membranes. Semin. Perinatol. 2017; 41(7): 409-19. https://dx.doi.org/10.1053/j.semperi.2017.07.012.
- ACOG Practice Bulletin No. 188: Prelabor rupture of membranes. Obstet. Gynecol. 2018; 131(1): e1-e14. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000002455.
- Shazly S.A., Ahmed I.A., Radwan A.A., Abd-Elkariem A.Y., El-Dien N.B., Ragab E.Y. et al.; Middle-East Obstetrics and Gynecology Graduate Education (MOGGE) Foundation Practice Group. Middle-East OBGYN Graduate Education (MOGGE) Foundation Practice Guidelines: Prelabor rupture of membranes; Practice guideline No. 01-O-19. J. Glob. Health. 2020; 10(1): 010325. https://dx.doi.org/10.7189/jogh.10.010325.
- Patel A., Sirohiwal D., Malik R., Singh P., Patel S., Gandhi K. Maternal and perinatal outcome in preterm premature rupture of membrane. Int. J. Health Sci. Res. 2016; 6(2): 89-94.
- Menon R., Behnia F., Polettini J., Richardson L.S. Novel pathways of inflammation in human fetal membranes associated with preterm birth and preterm pre-labor rupture of the membranes. Semin. Immunopathol. 2020; 42(4): 431-50. https://dx.doi.org/10.1007/s00281-020-00808-x.
- Баисова А.Р., Амирасланов Э.Ю., Франкевич В.Е., Чаговец В.В., Тютюнник В.Л. Современные представления об этиологии и патогенезе преждевременного разрыва плодных оболочек. Акушерство и гинекология. 2023; 10: 21-7.
- Tchirikov M., Schlabritz-Loutsevitch N., Maher J., Buchmann J., Naberezhnev ., Winarno A.S. et al. Mid-trimester preterm premature rupture of membranes (PPROM): etiology, diagnosis, classification, international recommendations of treatment options and outcome. J. Perinat. Med. 2018; 46(5): 465-88. )]. https://dx.doi.org/10.1515/jpm-2017-0027.
- Slotkowski R., VanOrmer M., Akbar A., Hahka T., Thompson M., Rapoza R. et al. Bioactive metabolites of OMEGA-6 and OMEGA-3 fatty acids are associated with inflammatory cytokine concentrations in maternal and infant plasma at the time of delivery. Clin. Nutr. ESPEN. 2024; 60: 223-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.clnesp.2024.02.006.
- Mauro A.K., Rengarajan A., Albright C., Boeldt D.S. Fatty acids in normal and pathological pregnancies. Mol. Cell. Endocrinol. 2022; 539: 111466. https://dx.doi.org/10.1016/J.MCE.2021.111466.
- Eick S.M., Geiger S.D., Alshawabkeh A., Aung M., Barrett E.S., Bush N. et al. Urinary oxidative stress biomarkers are associated with preterm birth: an Environmental Influences on Child Health Outcomes program study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2023; 228(5): 576.e1-576.e22. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2022.11.1282.
- Горина К.А., Ходжаева З.С., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е., Припутневич Т.В. Особенности профиля органических кислот амниотической и цервико-вагинальной жидкостей беременных высокого риска преждевременных родов. Акушерство и гинекология. 2022; 3: 39-48.
- Yan H., Zhu L., Zhang Z., Li H., Li P., Wang Y. et al. HMGB1-RAGE signaling pathway in pPROM. Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2018; 57(2): 211-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.tjog.2018.02.008.
- Bredeson S., Papaconstantinou J., Deford J.H., Kechichian T., Syed T.A., Saade G.R. et al. HMGB1 promotes a p38MAPK associated non-infectious inflammatory response pathway in human fetal membranes. PLoS One. 2014; 9(12): e113799. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0113799.
- Bouvier D., Giguère Y., Blanchon L., Bujold E., Pereira B., Bernard N. et al. Study of sRAGE, HMGB1, AGE, and S100A8/A9 concentrations in plasma and in serum-extracted extracellular vesicles of pregnant women with preterm premature rupture of membranes. Front. Physiol. 2020; 11: 609. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2020.00609.
- Plazyo O., Romero R., Unkel R., Balancio A., Mial T.N., Xu Y. et al. HMGB1 induces an inflammatory response in the chorioamniotic membranes that is partially mediated by the inflammasome. Biol. Reprod. 2016; 95(6): 130. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.116.144139.
- Prearo Moço N., Ribeiro de Andrade Ramos B., de Castro Silva M., Polettini J., Menon R., Guimarães da Silva M. Spontaneous prematurity, innate immune system, and oxidative stress at the maternal-fetal interface: an overview. In: Translational Studies on Inflammation. IntechOpen; 2020. https://dx.doi.org/10.5772/intechopen.88379.
- Oh K.J., Romero R., Park J.Y., Hong J.S., Yoon B.H. The earlier the gestational age, the greater the intensity of the intra-amniotic inflammatory response in women with preterm premature rupture of membranes and amniotic fluid infection by Ureaplasma species. J. Perinat. Med. 2019; 47(5): 516-27. https://dx.doi.org/10.1515/jpm-2019-0003.
- Park C.W., Yoon B.H., Park J.S., Jun J.K. A fetal and an intra-amniotic inflammatory response is more severe in preterm labor than in preterm PROM in the context of funisitis: unexpected observation in human gestations. PLoS One. 2013; 8(5): e62521. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0062521.
- Низяева Н.В., Карапетян А.О., Гапаева М.Д., Синицына В.А., Баев О.Р. Структурные особенности плодных оболочек при преждевременных родах. Акушерство и гинекология; 2019; 8: 63-9.
- Prelabor Rupture of Membranes. Obstet. Gynecol. 2020; 135(3): 739-43. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000003701.
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Преждевременные роды. М.; 2024. 65 с.
- Rinschen M.M., Ivanisevic J., Giera M., Siuzdak G. Identification of bioactive metabolites using activity metabolomics. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2019; 20(6): 353-67. https://dx.doi.org/10.1038/s41580-019-0108-4.
- Romero R., Mazaki-Tovi S., Vaisbuch E., Kusanovic J.P., Chaiworapongsa T., Gomez R. et al. Metabolomics in premature labor: a novel approach to identify patients at risk for preterm delivery. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2010; 23(12): 1344-59. https://dx.doi.org/10.3109/14767058.2010.482618.
- Dharuri H., Demirkan A., van Klinken J.B., Mook-Kanamori D.O., van Duijn C.M., 't Hoen P.A. et al. Genetics of the human metabolome, what is next? Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1842(10): 1923-31. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.05.030.
- Fanos V., Atzori L., Makarenko K., Melis G.B., Ferrazzi E. Metabolomics application in maternal-fetal medicine. Biomed. Res. Int. 2013; 2013: 720514. https://dx.doi.org/10.1155/2013/720514.
- Putri S.P., Nakayama Y., Matsuda F., Uchikata T., Kobayashi S., Matsubara A. et al. Current metabolomics: Practical applications. J. Biosci. Bioeng. 2013; 115(6): 579-89. https://dx.doi.org/10.1016/j.jbiosc.2012.12.007.
- Rayburn W.F. Premature rupture of membranes: the most common factor leading to preterm birth. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2020; 47(4): xi-xii. https://dx.doi.org/10.1016/j.ogc.2020.09.003.
- Brown R.G., Al-Memar M., Marchesi J.R., Lee Y.S., Smith A., Chan D. et al. Establishment of vaginal microbiota composition in early pregnancy and its association with subsequent preterm prelabor rupture of the fetal membranes. Transl. Res. 2019; 207: 30-43. https://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2018.12.005.
- Castro D., Norwitz E.R. Preterm premature rupture of membranes. Obstet. Gynecol. Online first. 2021. https://dx.doi.org/10.2310/OBG.19056.
- Yang K., Han X. Lipidomics: techniques, applications, and outcomes related to biomedical sciences. Trends Biochem. Sci. 2016; 41(11): 954-69. https://dx.doi.org/10.1016/j.tibs.2016.08.010.
- Aung M.T., Ashrap P., Watkins D.J., Mukherjee B., Rosario Z., Vélez-Vega C.M. et al. Maternal lipidomic signatures in relation to spontaneous preterm birth and large-for-gestational age neonates. Sci. Rep. 2021; 11(1): 8115. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-021-87472-9.
- Grzelczyk A., Gendaszewska-Darmach E. Novel bioactive glycerol-based lysophospholipids: New data – New insight into their function. Biochimie. 2013; 95(4): 667-79. https://dx.doi.org/10.1016/j.biochi.2012.10.009.
- Makide K., Kitamura H., Sato Y., Okutani M., Aoki J. Emerging lysophospholipid mediators, lysophosphatidylserine, lysophosphatidylthreonine, lysophosphatidylethanolamine and lysophosphatidylglycerol. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2009; 89(3-4): 135-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2009.04.009.
- Hong S.H., Lee J.Y., Seo S., Shin B., Jeong C.H., Bae E. et al. Lipidomic analysis of cervicovaginal fluid for elucidating prognostic biomarkers and relevant phospholipid and sphingolipid pathways in preterm birth. Metabolites. 2023; 13(2): 177. https://dx.doi.org/10.3390/metabo13020177.
- Zhao Q., Ma Z., Wang X., Liang M., Wang W., Su F. et al. Lipidomic biomarkers of extracellular vesicles for the prediction of preterm birth in the early second trimester. J. Proteome Res. 2020; 19(10): 4104-13. https://dx.doi.org/10.1021/acs.jproteome.0c00525.
- Morillon A.C., Yakkundi S., Thomas G., Gethings L.A., Langridge J.I., Baker P.N. et al. Association between phospholipid metabolism in plasma and spontaneous preterm birth: a discovery lipidomic analysis in the cork pregnancy cohort. Metabolomics. 2020; 16(2): 19. https://dx.doi.org/10.1007/s11306-020-1639-6.
Поступила 27.12.2024
Принята в печать 21.01.2025
Об авторах / Для корреспонденции
Баисова Альмира Рамазановна, аспирант, врач акушерского отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, almira.baisova@mail.ru,https://orcid.org/0009-0004-4546-2388
Амирасланов Эльрад Юсифович, к.м.н., заведующий акушерским отделением, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, eldis@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5601-1241
Франкевич Владимир Евгеньевич, д.ф.-м.н., заместитель директора по научной работе – заведующий отделом системной биологии в репродукции института трансляционной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова
Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; в.н.с. лаборатории трансляционной медицины,
Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, 634050, Россия, Томск, Московский тракт, д. 2,
v_frankevich@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-9780-4579
Чаговец Виталий Викторович, к.ф.-м.н., заведующий лабораторией метаболомики и биоинформатики института трансляционной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, v_chagovets@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-5120-376X
Токарева Алиса Олеговна, к.ф.-м.н., специалист лаборатории метаболомики и биоинформатики института трансляционной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, alisa.tokareva@phystech.edu, https://orcid.org/0000-0001-5918-9045
Тютюнник Виктор Леонидович, профессор, д.м.н., в.н.с. центра научных и клинических исследований, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, tioutiounnik@mail.ru, Researcher ID: B-2364-2015, SPIN-код: 1963-1359, Authors ID: 213217, Scopus Author ID: 56190621500, https://orcid.org/0000-0002-5830-5099
Также по теме
