По мере старения современной популяции распространенность деменции будет неизбежно нарастать. Приходится признать, что развитые страны мира стоят на пороге «эпидемии» деменции, гуманитарное, социальное и экономическое бремя которой трудно переоценить.
В 2015 г. примерно 15 млн человек в развитых странах страдало деменцией и, как ожидается, к 2050 г. это число утроится. К середине столетия в США число живущих с болезнью Альцгеймера (БА) лиц возрастет с 5,5 млн до 13,8 млн, так как самая крупная часть населения этой страны – поколение «бэби-бумеров» («baby boomers»), родившихся во время послевоенного демографического взрыва (1943–1963 гг.), стремительно стареет. Сегодня в США один случай заболевания БА возникает каждые 66 сек, а к 2050 г. эта цифра составит 33 сек, что означает прирост почти на 1 млн новых случаев заболевания в год [1]. Согласно критериям ООН, население страны считается «старым», если доля лиц в возрасте 65 лет превышает 7%, в России на данный момент времени она составляет 13% и к 2050 г. превысит 30% от общей популяции [http://www.unfpa.org/publications/unfpa-annual-report-2012].
Проблема деменции у женщин представляется особенно острой, например, в США почти две трети страдающих БА лиц составляют женщины [1].
Поскольку до настоящего времени не разработано эффективного лечения БА или других форм деменции, главное внимание уделяется возможным профилактическим мерам и коррекции индивидуальных модифицируемых факторов риска, включающих ожирение, сужение просвета сонной артерии в результате атерогенеза, артериальную гипертензию, сахарный диабет 2-го типа (СД 2), гипергомоцистеинемию, депрессию и курение, с целью замедления скорости когнитивного старения [2]. Снижение воздействия факторов риска развития деменции могут помочь созданию своеобразного «когнитивного буфера», замедляющего функциональные изменения и прогрессирование патологии головного мозга с целью задержки появления первых признаков заболевания.
Гендерные особенности факторов риска деменции
Наследственные риски
Полиморфные аллели гена, кодирующего аполипопротеин Е (APOE), являются главными генетическими детерминантами риска БА: у носителей ε4 аллеля этого гена (APOE ε4) риск повышен по сравнению с носителями аллеля ε3, носительство ε2 аллеля, наоборот, снижает этот риск [3]. От 40 до 65% больных с БА являются носителями по крайней мере одной копии AПОEε4, тогда как в общей популяции только 25% лиц имеют в своем генотипе этот аллель. Продолжает обсуждаться вопрос: отличаются ли женщины-носительницы APOE ε4 аллеля более высоким риском БА по сравнению с мужчинами, учитывая большую частоту у них этого заболевания.
В связи с важной ролью генетических рисков, большой интерес представляют результаты мета-анализа 27 независимых североамериканских и европейских исследований в рамках Global Alzheimer’s Association Interactive Network [4]. Авторы изучили данные 58 000 лиц обоего пола, у которых в возрасте от 55 до 85 лет была диагностирована БА. При наличии хотя бы одной копии APOE ε4 аллеля (то есть генотипа APOE ε3/ε4) риск БА повышался, но был сходным у женщин и мужчин указанного возраста: OШ, 3,31; 95% ДИ, 3,03–3,61 и OШ 3,09; 95% ДИ, 2,79–3,42 соответственно. Лица с APOE ε4/ε4 аллелями демонстрировали более высокий риск по сравнению с лицами с APOE ε3/ε4 аллелями, но вновь статистически значимых гендерных различий не было выявлено. Главная находка: женщины имели значимо более высокий риск развития БА в возрасте от 65 до 75 лет (ОШ, 4,37; 95% ДИ, 3,82–5,00 и ОШ, 3,14; 95% ДИ, 2,68–3,67 соответственно; P=0,002) [4]. Хотя этот промежуток времени наступает более чем через 10 лет от момента наступления менопаузы, авторы полагают, что «менопауза и резко падение уровней эстрогенов, имеющие место в среднем в возрасте 51 год, могут являться причиной выявленных различий». Это подтверждает тот факт, что, хотя статистически значимого отличия риска развития мягкого когнитивного снижения (МКС) между женщинами и мужчинами с генотипом APOE ε3/ε4 в возрасте от 55 до 85 лет в этом исследовании не было выявлено (OШ, 1,60; 95% ДИ, 1,43–1,81 и OШ, 1,55; 95% ДИ, 1,36–1,76), этот риск был выше у женщин в возрасте от 55 до 70 лет (OШ, 1,43; 95% ДИ, 1,19–1,73 и ОШ, 1,07; 95% ДИ, 0,87–1,30 соответственно; P=0,05). Синдром МКС занимает промежуточное положение между возрастным когнитивным снижением и собственно деменцией. В связи с этим, профилактические мероприятия должны начинаться у женщин, особенно у носителей APOE ε4 аллеля, в более молодом возрасте и эти сроки совпадают с переходным периодом.
Сосудистые и метаболические факторы риска
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и деменции, в том числе БА (не считая генетических), являются сходными у мужчин и женщин: артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, СД 2 и абдоминальное/висцеральное ожирение. Все эти факторы приводят к прогрессирующим изменениям в эндотелии кровеносных сосудов, в том числе головного мозга, и могут способствовать его функциональным нарушениям и когнитивным расстройствам.
Наличие взаимосвязи между сердечно-сосудистым здоровьем в среднем возрасте и нарушением когнитивной функции в последующем подтверждают и результаты крупномасштабного Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, участники обоего пола (n=15 744) были набраны в четырех регионах США еще в конце 1980-х годов в возрасте от 45 до 64 лет [5]. Сосудистые факторы риска оценивались исходно и затем с регулярными интервалами в течение последующих 25 лет. Как и ожидалось риск деменции повышался с возрастом и в ходе обследования в 2011–2013 гг. было выявлено 1516 случаев деменции. Состояние сосудистой системы в среднем возрасте оказалось важным фактором для здоровья головного мозга в будущем и факторами риска, связанными с последующим повышением риска деменции, оказались: курение (относительный риск (ОР)=1,4 (1,19–1,58), сахарный диабет (ОР=1,8 (1,54–2,08), гипертензия (ОР=1,4 (1,24–1,63) или предгипертензия (ОР=1,4 (1,17–1,57), помимо носительства APOE ε4 аллеля (ОР=2,0 (1,76–2,19) и низкого образовательного уровня (ОР=1,4 (1,22–1,60).
В рамках ARIC study было проведено углубленное исследование ARIC-PET Amyloid Imaging Study (n=346), в ходе которого была впервые выявлена строгая взаимосвязь между факторами сердечно-сосудистого риска в среднем возрасте (индекс массы тела (ИМТ) ≥30, текущее курение, гипертензия, диабет и уровень общего холестерина ≥200 мг/дл) и вероятностью накопления одного из ключевых патогенетических факторов БА – белка β-амилоида по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [6]. Наличие одного из вышеуказанных факторов коррелировало с повышением вероятности накопления этого белка: ОР=1,88 (95% ДИ, 0,95–3,72), а при наличии ≥2 факторов данный показатель был еще выше: ОР=2,88 (95% ДИ, 1,46–5,69) вне зависимости от APOE генотипа [6]. Эти результаты крайне важны, поскольку убедительно показали, что легко определяемые в среднем возрасте и модифицируемые факторы риска способствуют развитию деменции у пожилых людей.
Артериальная гипертензия характеризуется эндотелиальной дисфункцией/сосудистой дизрегуляцией, оксидативным стрессом и воспалением и поэтому относится к одному из ключевых факторов риска будущего снижения когнитивной функции. В крупном исследовании (n=13 476, возраст 48–67 лет) выявлена взаимосвязь между повышением систолического артериального давления (САД) в среднем возрасте и ухудшением когнитивной функции спустя 20 лет [7]. Увеличение нагрузки на сосуды малого калибра способствует быстрому повышению объема участков гиперинтенсивности белого вещества (white matter hyperintensity volume (WMHV)) и последующему снижению когнитивной функции [8].
Thurston и соавт. обнаружили повышение WMHV у женщин с умеренными/тяжелыми вазомоторными симптомами в переходный период, у которых повышение АД было выявлено более чем в четверти (26,5%) случаев [9].
В настоящее время жировую ткань рассматривают в качестве важного эндокринного органа, оказывающего значительное влияние на углеводный и липидный обмен, благодаря образованию в адипоцитах множества биологически активных веществ. В случае ожирения, особенно висцерального, нарушается синтез адипонектина – важнейшего цитокина, оказывающего благоприятное антигипертензивное и антиатеросклеротическое действие, повышающего чувствительность тканей к инсулину и эффективно снижающего сердечно-сосудистый риск. Обнаружена четкая корреляция между снижением уровня адипонектина и развитием сосудистой деменции за счет его модулирующего влияния на сигнальную трансдукцию инсулина в головном мозге [10].
Повышение содержания абдоминального/висцерального жира у женщин в постменопаузе – ключевое патогенетическое звено развития инсулинорезистентности, являющейся главным фактором риска развития метаболического синдрома (МС) и СД 2, оказывающего нейродегенеративный эффект за счет ускорения атрофических изменений в гиппокампе – одном из ключевых «центров» памяти и лимбической системы в целом.
Таким образом, переходный период у женщин является критическим для принятия мер, направленных на снижение сердечно-сосудистых факторов риска нарушения когнитивной функции в последующем [11, 12].
Гормональные факторы
По разным данным от 40 до 60% женщин в переходном периоде отмечают снижение памяти, забывчивость, плохую концентрацию, сбивчивость мыслей, что вызывает закономерную обеспокоенность о возможном более серьезном расстройстве когнитивной функции в последующем, особенно в случае неблагоприятной наследственности [13]. Закономерно возникает вопрос: связано ли снижение когнитивной функции у женщин среднего возраста с вазомоторными или другими менопаузальными симптомами или с изменениями уровня половых гормонов, как таковыми, помимо хронологического старения [14].
Эндокринные изменения включают постепенное, хотя и нестабильное снижение уровней эстрогенов за несколько лет до менопаузы, достигающих максимально низких значений в первые 2 года постменопаузы [15]. Существует немного исследований, в которых изучались когнитивные способности женщин в динамике старения репродуктивной системы и были получены противоречивые данные. Поэтому большой интерес представляют результаты исследования Rochester Investigation of Cognition Across Menopause (RICAM) с применением комплекса общепринятых нейропсихологических тестов для оценки шести ключевых параметров когнитивной функции, в котором учитывалось наличие менопаузальных симптомов, уровней эстрадиола и ФСГ [16].
В исследовании приняли участие женщины (n=117), находившиеся на различных стадиях старения репродуктивной системы согласно критериям STRAW+10 [15]: от позднего репродуктивного периода до ранней постменопаузы. Авторы показали, что в течение перименопаузы когнитивная функция не менялась линейно, при этом снижение внимания/краткосрочной памяти, вербальной памяти и скорости выполнения заданий, связанных с мелкой моторикой, оказались наиболее выраженными в первый год постменопаузы по сравнению с поздним репродуктивным периодом и поздней стадией переходного периода [16].
Полагают, что неудачные попытки выявить снижение когнитивной функции у женщин в переходный период могут объясняться приобретенными знаниями при повторном использовании одних и тех же тестов, так называемыми, «эффектами практики» («practice effects»), маскирующими снижение когнитивной функции у более молодых женщин. В лонгитудинальном наблюдательном исследовании Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) средний возраст женщин (n=2124) исходно составлял 54 (52–56) года и большинство из них уже находились в постменопаузе сроком ≥2 лет, было проведено 7185 когнитивных тестов, средний период наблюдения составил 6,5 года. Дизайн исследования позволил нивелировать «эффекты практики» и контролировать возможное влияние менопаузальных симптомов на результаты тестов [17].
Авторы SWAN пришли к заключению, что, хотя женщины испытывают когнитивные проблемы из-за нарушения сна, снижения настроения и тревоги, эти менопаузальные симптомы не ответственны за «истинное» ухудшение когнитивной функции в переходный период, а именно, постепенное снижение скорости обработки информации и вербальной памяти (отсроченного припоминания) [17].
По мнению признанного эксперта в вопросах «старения» головного мозга из США, проф. R.D. Brinton, окно терапевтических возможностей для менопаузальной гормональной терапии (МГТ) простирается от переходного периода до ранней постменопаузы («критическое окно»), когда можно ожидать профилактический эффект МГТ на когнитивную функцию за счет улучшения нейрогенеза, предупреждения нарушения аэробного гликолиза и оксидативного стресса, возникающих вследствие дефицита эстрогенов и дисфункции эстрогеновых рецепторов [18].
Нельзя забывать также о благоприятной роли относящегося к нейростероидам прогестерона, образующегося в головном мозге и обладающего нейропротективным эффектом, в том числе за счет противодействия возрастной потере миелина и ГАМК-модуляции, что имеет особую важность при нейродегенеративных заболеваниях [19, 20]. С момента констатации стойкой ановуляции и увеличения вариабельности циклов (до 60 дней) уровень системного прогестерона резко снижается, что также может оказывать негативное влияние на когнитивные процессы и способствовать повышению риска нейродегенеративных заболеваний, таких как БА, в будущем [19, 21].
Менопаузальная гормональная терапия и деменция
Хронологически возраст наступления менопаузы совпадает с началом продромальной фазы БА, обычно развивающейся за 15–20 лет до появления первых клинических симптомов [22]. Учитывая многочисленные нейропротективные эффекты половых стероидов можно рассчитывать на защитный эффект МГТ в течение «критическое окна» в близкие к менопаузе сроки.
В последние годы влияние МГТ на когнитивную функцию женщин в постменопаузе активно изучается. В ряде исследований были получены данные о нейтральном эффекте МГT, назначенной в ранней постменопаузе [23, 24] или свидетельствующие в поддержку снижения риска БА и сосудистой деменции у женщин при достаточно длительном использовании этой терапии.
Результаты изучения крупной когорты финских женщин (Kuopio Cohort) (n=14 220) в возрасте 47–56 лет показали, что в течение последующего 20-летнего периода наблюдения в случае диагностирования БА (в среднем, в 72,3 года) они были старше на момент вступления в исследование и находились в постменопаузе [25]. Выявлена тенденция защитного влияния более длительного применения МГТ: у женщин, сообщивших о применении этой терапии >10 лет снижение риска БА составило примерно 50% (скорр. ОР, 0,53; 95% ДИ 0,31–0,91).
Результаты финского исследования сходны с таковыми более раннего исследования Cache County Cohort, в ходе которого к настоящему времени получены наиболее убедительные данные о благоприятных долгосрочных эффектах МГТ в отношении БА, хотя в нем участвовали женщины более старшего возраста (n=1768, средний возраст 74,5 года) [26]. У женщин, использовавших любой тип МГТ в течение первых 5 лет постменопаузы снижение риска БА составило 30% (95% ДИ 0,49–0,99) и было более существенным среди женщин, получавших МГТ >10 лет [26].
Таким образом, степень защитного эффекта долгосрочного использования МГТ (>10 лет) в отношении БА оказалась на удивление последовательной в обоих исследованиях [25, 26] и, по-видимому, отражает своевременное начало терапии по поводу вазомоторных симптомов в течение «критического окна».
В WHI было показано, что МГТ способствует снижению развития новых случаев СД 2 [27] вне зависимости от величины ИМТ, являющегося важным фактором риска снижения когнитивной функции, как продемонстрировано в ARIC study [5].
В отличие от резкого снижения уровня эстрогенов, концентрация андрогенов в переходном периоде значительно не меняется, поэтому относительная гиперандрогения может частично быть ответственна за увеличение случаев МС и последующее развитие CСЗ у женщин в постменопаузе. Matsuia и соавт. [28] обнаружили, что уровни адипонектина, снижение которых, как уже отмечалось, связано с развитием сосудистой деменции [10], негативно коррелировали с уровнем свободных андрогенов и положительно – с концентрацией ГСПС. Результаты SWAN служат убедительным аргументом в пользу применения антиандрогенных прогестинов в составе МГТ – например, дроспиренона.
Не существует данных, что МГТ повышает уровень АД или на ее фоне ухудшается состояние пациенток с артериальной гипертензией. Наоборот, при использовании комбинации эстрадиол (E2) 1 мг/дроспиренон (ДРСП) 2 мг снижается необходимость в применении гипотензивных препаратов, благодаря антиальдостероновому эффекту дроспиренона [29].
Целью 6-месячного рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования Davison и соавт. явилось изучение эффектов комбинации E2 1 мг/ДРСП 2 мг на когнитивную деятельность здоровых женщин в ранней постменопаузе в возрасте от 49 до 55 лет с помощью комплексного когнитивного теста [30]. Результаты исследования не выявили существенного изменения результатов исследования когнитивной функции фоне терапии по сравнению с исходным уровнем, что понятно, т.к. участницы исходно не предъявляли когнитивных жалоб. Однако к 26-й неделе лечения уровень САД, масса тела и ИМТ были статистически значимо ниже по сравнению с женщинами, получавшими плацебо (P<0,05). В отечественном исследовании также было показано, что комбинация E2 1 мг/ДРСП 2 мг является эффективной и безопасной для применения у пациенток с риском развития МС [31].
В связи с ростом стареющего населения во всем мире, профилактическое влияние своевременно назначенной МГТ в отношении БА крайне важно. Отчет Центров по профилактике и контролю заболеваемости (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)) показал рост смертности в результате этого заболевания в США по сравнению с 1999 г. на 55% (https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/pdfs/mm6620a1.pdf). Нельзя забывать и о других формах деменции, так изучение финской национальной базы данных (n=489 105) показало, что использование МГТ было связано со снижением риска смертности от сосудистой деменции на 37–39%, а смертности от БА – на 15–19% у женщин, которые использовали МГT в течение по крайней мере 5 лет [32]. Среднее наблюдение за пациентками в течение 15 лет могло быть недостаточным для изучения истинной частоты сосудистой деменции и БА среди женщин, начавших МГT в близкие к менопаузе сроки. Это могло привести к недооценке различий влияния времени начала МГT в раннем переходном периоде по сравнению с более поздними сроками, поскольку средний возраст диагноза БА среди финских женщин составлял 72,3 года [25].
В свете данных о преимуществах МГТ в отношении сосудистой деменции и БА [32], особенно при длительном назначении [25, 26], стоит ли ограничивать ее продолжительность при наличии одобренных показаний? В рекомендациях Международного общества по менопаузе (International Menopause Society (IMS)) от 2016 г. приводятся следующие главные принципы использования МГТ [33]:
Нет никаких причин накладывать жесткие ограничения на продолжительность МГТ. Данные WHI и других исследований свидетельствуют в поддержку безопасной терапии, по крайней мере, в течение 5 лет у здоровых женщин, начавших ее до возраста 60 лет.
Продолжение или отмена терапии должны быть отданы на усмотрение хорошо информированной женщины и ее лечащего врача в зависимости от целей терапии и объективной оценки существующих индивидуальных преимуществ и рисков.
Принимая во внимание результаты ряда проспективных исследований последних лет о более длительном течении вазомоторных симптомов у существенной части женщин, эксперты Североамериканского общества по менопаузе (North American Menopause Society (NAMS)) в 2015 г. опубликовали важное заявление о возможном продолжении использования МГТ в минимальной эффективной дозе у женщин в возрасте >65 лет для лечения персистирующих приливов при условии, что пациентка получила подробную информацию о возможных рисках и находится под тщательным врачебным наблюдением [34]. Эксперты Американской коллегии акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)) в рекомендациях для практических врачей также придерживаются этого мнения: «Поскольку некоторые женщины в возрасте ≥65 лет продолжают нуждаться в системной гормональной терапии по поводу вазомоторных симптомов, не рекомендуется рутинное прекращение лечения у таких женщин» [35].
Представляется обоснованным назначение низкодозированной МГТ (1 мг Е2) в ранней постменопаузе и затем переход на ультранизкодозированный режим (0,5 мг) при сохранении показаний для лечения. Низкодозированная МГТ должна назначаться в тот момент, когда в ответ на резкое снижение уровня системных эстрогенов включаются различные механизмы адаптации/компенсации на разных уровнях взаимодействия этих гормонов со своими рецепторами [36]. Дизрегуляция эстрогеновых сигнальных систем, как в результате изменения концентрации самих гормонов, так и модификации эстрогеновых рецепторов оказывает значительное влияние на нейрональные связи и различные неврологические функции, в том числе, когнитивные, особенно, на внимание и память [13, 16]. У женщин в постменопаузе переход с комбинации E2 1 мг/ДРСП 2 мг на комбинацию E2 0,5 мг/ДРСП 0,25 мг позволяет сохранить метаболические функции головного мозга на должном уровне в долговременной перспективе и минимизировать возможные риски, связанные с отменой терапии.
Заключение
В старшем возрасте женский пол является ключевым фактором риска деменции, в том числе БА. Существуют гендерные различия сосудистых, метаболических и гормональных рисков.
Дискуссия по вопросу защитного влияния МГТ в отношении БА и других форм деменции продолжается. Одна из нерешенных проблем – так называемый эффект «здорового пользователя», согласно которому МГТ применяют более здоровые женщины с более высоким образовательным уровнем и интеллектом. Тем не менее, полученные в последнее время результаты исследований подтверждают ее протективную роль.
В последних рекомендациях IMS представлены следующие рекомендации, касающиеся рассматриваемого вопроса: «МГТ, начатая в среднем возрасте, способствует снижению риска болезни Альцгеймера и других форм деменции» [33]. Конечно, МГТ должна назначаться только по одобренным показаниям и, как в случае с другими хроническими заболеваниями старения (например, ИБС), не использоваться только с целью их профилактики.
Ключевая рекомендация для женщин, которые обеспокоены состоянием их когнитивной функции состоит в улучшении сердечно-сосудистого здоровья. Клиницисты хорошо знают: «то, что хорошо для сердца, хорошо и для головного мозга», поскольку примерно 50% случаев деменции бывают связаны с сосудистыми заболеваниями.
Сосудистые и метаболические факторы риска в среднем возрасте часто сочетаются и коррелируют друг с другом, что затрудняет определение значимости каждого из них для снижения когнитивной функции и повышения риска деменции в последующем. Однако не вызывает сомнений, что раннее/своевременное выявление и коррекция вышеуказанных факторов риска/изменение образа жизни у женщин среднего возраста может иметь ключевое значение для снижения индивидуального риска, а также позволит отложить клиническую манифестацию деменции, если она запрограммирована. Благоприятное влияние ранней/своевременно начатой МГТ в период менопаузального перехода и ранней постменопаузе на сосудистые и метаболические риски и, как следствие на когнитивную функцию может служить дополнительной мотивацией для пациенток, когда решается вопрос о выборе и продолжительности лечения.
