Высокодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома эндометрия (АЭ) в настоящее время уверенно занимает одну из первых позиций в структуре онкозаболеваемости органов репродуктивной системы. Следует отметить увеличение частоты АЭ у женщин молодого возраста. Это является прямым следствием урбанизации, изменения образа жизни и питания, которые ассоциированы с увеличением распространенности метаболического синдрома. Согласно официальным статистическим данным, распространенность рака эндометрия (PЭ) в России за 2019 г. составляет 27 151 случаев, а именно 7,8% в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения. По последним данным, рост заболеваемости АЭ стремительно опережает все другие онкологические заболевания репродуктивной системы женщины [1–5].
Актуальным направлением современной онкологии является сохранение фертильного здоровья молодых женщин. Именно в этих случаях врачам акушерам-гинекологам и онкологам очень тяжело решиться на проведение радикальной операции – тотальной гистерэктомии [5]. До настоящего времени подлежат обсуждению вопросы этиологии и патогенеза гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ), возможности трансформации в рак эндометрия. Известно, что генетическая предрасположенность, а также ряд гормональных и негормональных факторов играют определенную роль в развитии ГПЭ. Нередко о неэффективности проводимой консервативной гормонотерапии у пациенток с ГПЭ и АЭ свидетельствует возникновение рецидива заболевания [2, 3, 5–7]. В лечении АГЭ достигнуты определенные успехи, однако остаются нерешенными вопросы патогенетической терапии рака эндометрия с учетом молекулярно-генетических особенностей, риска рецидива заболевания и возможности резистентности к проводимой гормонотерапии [2, 3, 5–13].
Известным методом лечения пациенток с АГЭ и АЭ является пангистерэктомия. Данное оперативное вмешательство приводит к полной утрате репродуктивной функции, а также к возможной инвалидизации женщины с последующим снижением качества жизни [4, 5, 9]. С недавнего времени в практике гинеколога/онколога применяется внутриматочная система, выделяющая левоноргестрел (ВМС-ЛНГ). Доказана эффективность при лечении таких заболеваний и состояний, как ГПЭ, обильные маточные кровотечения, аденомиоз. Продемонстрировано лечебное воздействие на эндометрий при совместном использовании с препаратами менопаузальной гормональной терапии. Эти лечебные эффекты стали основанием для проведения научных исследований и экспериментов по применению ВМС-ЛНГ при АГЭ и АЭ без инвазии миометрия [5–10].
Цель исследования: апробация алгоритмов консервативной терапии с применением бусерелина-депо и внутриматочной системы с левоноргестрелом у женщин с выявленной атипической гиперплазией эндометрия и/или аденокарциномой тела матки и нереализованной репродуктивной функцией.
Материалы и методы
Данное исследование проведено с 2008 по 2014 гг. в Красноярском краевом клиническом онкологическом диспансере им. А.И. Крыжановского на базе отделения оперативной гинекологии. Ретроспективно выполнена оценка результатов лечения 52 женщин репродуктивного возраста с атипической гиперплазией эндометрия ICD-O, код 8380/2 (n=40, 77,1%) – подгруппа I и высокодифференцированной (Grade 1) аденокарциномой тела матки ICD-O, код 8380/3 (n=12, 22,9%) IA стадии без инвазии в строму миометрия – подгруппа II [14]. Диагноз подтвержден гистологическим исследованием.
Консервативная комбинированная гормональная терапия АГЭ заключалась во внутримышечном введении бусерелина-депо 3,75 мг 1 раз в 4 недели. Курс лечения включал 6 инъекций. Также была назначена сопутствующая негормональная add-back терапия прикрытия, направленная на устранение или уменьшение побочных симптомов проводимой гормональной терапии. Негормональная терапия была назначена дополнительно к гормональной всем женщинам из группы исследования. Она заключалась в применении женщинами препаратов кальция в дозировке 1000 мг/сут, препаратов, которые содержали бета-аланин, в дозировке 1200 мг/сут и тофизопам (50 мг/сут). У всех женщин после 3-й инъекции препарата бусерелина-депо в дозировке 3,75 мг возникала обратимая аменорея, вызванная приемом лекарственного препарата. Затем на фоне аменореи всем женщинам вводилась внутриматочная система с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ), которая содержит 52 мг левоноргестрела. Данная ВМС устанавливалась женщинам на срок не менее 6 месяцев.
При высокодифференцированной АЭ IA стадии без инвазии в строму миометрия консервативное медикаментозное лечение заключалось во введении 9 инъекций агониста гонадотропин-рилизинг-гормона – бусерелина-депо 3,75 мг. Препарат также вводился внутримышечно, в режиме 1 раз в 4 недели, одновременно с базовой негормональной терапией прикрытия. После введения 3-й инъекции бусерелина-депо в стандартной дозировке 3,75 мг в последующем вводили ВМС-ЛНГ. Однако следует подчеркнуть, что срок терапии ВМС при IA стадии АЭ был увеличен и составил не менее 12 месяцев [6, 8, 10].
Всем женщинам, вошедшим в данное исследование, у которых в ходе обследования был выявлен метаболический синдром, дополнительно назначали метформина гидрохлорид в дозировке 1500 мг/сут.
Критериями включения пациенток в исследование для лечения ГПЭ и АЭ были: возраст от 18 до 40 лет; результаты патологогистологического заключения по операционному материалу – АГЭ или высокодифференцированная АЭ IA стадии без инвазии в строму миометрия; заключение магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием об отсутствии инвазии в миометрий; нереализованная репродуктивная функция; письменное информированное добровольное согласие пациентки; заключение врача гинеколога-онколога; категорический отказ от проведения радикального оперативного лечения; согласие на консервативную гормональную терапию.
Степень распространения опухолевого процесса определяли на основе комплексной оценки жалоб пациентки, анамнеза основного заболевания, изучения соматического и гинекологического статуса; измерения массы (кг), роста (см) с расчетом индекса массы тела (ИМТ); анализа данных инструментальных неинвазивных методов исследования, таких как ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским картированием (УЗИ с ЦДК); томографического метода – МРТ с контрастированием. Использовали эндоскопический метод – офисную или стационарную гистероскопию с прицельной биопсией эндометрия и/или раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала и полости матки; традиционное гистологическое исследование соскобов и/или аспиратов эндометрия, иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров RTU – Ki-67(MIB-1), Bcl-2 (124), p53 (DO7), ER (1D5), PR(PGR636), E-cadherin (NCH-38) [11–14]. Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием системы визуализации En Vision + Dual Link System-HRP Dako Cytomaton. При иммуногистохимическом исследовании ядерной экспрессии таких маркеров, как Ki-67, оценивали долю позитивно окрашенных ядер в расчете на 100 ядер, p53 – с помощью оценки по Histoscore, ER, PR – по способу D.C. Allred. В случае Bcl-2 оценивали цитоплазматическое окрашивание, E-кадгерина – мембранную экспрессию. Постановка положительного и отрицательного контроля проводилась согласно рекомендациям NordiQC [15] и фирм-производителей антител. Оценку степени лечебного патоморфоза проводили согласно рекомендациям [16].
Клиническое исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki, 2000). Протокол исследования одобрен Этическим комитетом Красноярского краевого клинического онкологического диспансера им. А.И. Крыжановского.
Статистический анализ
Статистический анализ полученных результатов осуществлялся с помощью прикладных программ SPSS Statistics v.19 (IBM, США). Описание статистических данных для качественных учетных признаков представлено в виде абсолютных значений, а также в виде процентных долей.
Результаты и обсуждение
Средний возраст женщин составил 32 (3,1) года. Из анамнеза было выявлено, что возраст наступления менархе до 11 лет наблюдался у 29/52 (55%) пациенток, первичное ановуляторное бесплодие диагностировано у 52/52 (100%), хронический эндометрит в стадии ремиссии имел место у 28/52 (53,7%), синдром поликистозных яичников выявлен у 19/52 (36,6%) женщин. ИМТ составил 30–40 кг/м² у 32/52 (61,5%) больных, «абдоминальный тип» ожирения (ОТ/ОБ>0,85) выявлен у 31/52 (59,3%) пациентки.
Динамическое диспансерное наблюдение за женщинами с АГЭ осуществлялось с помощью УЗИ с ЦДК 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев. Затем данное обследование проводилось с временным промежутком 1 раз в 2 месяца. Офисную гистероскопию с прицельной биопсией и/или аспирацией эндометрия (Pipelle или IPAS) выполняли после введения 3 инъекций бусерелина-ацетата, а также после завершения онкологического этапа терапии при достижении IV степени лечебного патоморфоза – атрофии эндометрия [17]. При динамическом наблюдении, инструментальном и морфологическом обследовании женщин данных за прогрессирование заболевания эндометрия в сроки наблюдения получено не было.
В настоящей работе исследовали экспрессию следующих маркеров – ER, PR, Ki-67, p53, Bcl-2, E-cadherin. Установлено, что среднее значение Ki-67 пациентов с АГЭ составляло 40%, в подгруппе с АЭ – 80,0%. После лечения этот показатель снизился до 5% в обеих группах
В образцах эндометрия у женщин с АГЭ и АЭ оценивали экспрессию маркера р53. Белок p53 кодирует ген-супрессор опухолевого роста TP53, расположенный на коротком плече 17-й хромосомы, участвующий в регуляции клеточного цикла, апоптоза и некоторых других процессов. При мутации гена TP53 имеет место положительная экспрессия маркера р53. При ряде опухолей, предраковых изменений положительная экспрессия р53 имеет важное прогностическое значение, данный маркер может быть использован для дифференциальной диагностики реактивных и неопластических изменений. В настоящей работе при оценке экспрессии маркера р53 в подгруппах пациенток с АГЭ и АЭ установили: 1) до гормонального лечения у женщин с АГЭ данный показатель составил 10,0%, тогда как у пациенток с АЭ – 60%. После лечения этот показатель снизился до 2,5%.
Белки семейства Bcl-2 являются регуляторами апоптоза, локализованными в мембранах митохондрий, в гладком эндоплазматическом ретикулуме и нуклеолемме. Измененная экспрессия белков может привести как к преждевременной гибели клеток, так и к неадекватному их выживанию, что способствует неопластическому росту. Bcl-2 действует как ингибитор апоптоза, обнаруживается в быстро делящихся и дифференцирующихся клетках. В опухолях активация Bcl-2 может действовать путем подавления апоптоза и увеличения продолжительности жизни опухолевых клеток. Сверхэкспрессия Bcl-2 характерна для многих типов рака, ассоциирована с повышением резистентности к химиотерапии. Прогностическое значение гиперэкспрессии Bcl-2 зависит от типа опухоли. В настоящей работе при оценке экспрессии маркера Bcl-2 в подгруппах пациенток с АГЭ и АЭ установили: до гормонального лечения у женщин с АГЭ данный показатель составил 10,0%, тогда как у пациенток с АЭ – 40%. После лечения Bcl-2 не обнаружили у женщин обеих групп.
Наряду с указанными выше иммуногистохимическими маркерами в образцах ткани эндометрия у женщин с АГЭ и АЭ оценивали экспрессию E-cadherin. Кадгерины – это семейство кальций-зависимых гликопротеинов трансмембранной клеточной адгезии, помимо клеточной адгезии, кадгерины участвуют в формировании формы, обеспечении подвижности и пролиферации клеток. E-cadherin экспрессируется практически во всех эпителиальных клетках. Предполагается, что снижение экспрессии E-cadherin является важным этапом в прогрессии опухоли, ассоциировано с увеличением ее агрессивности [15, 17–20]. Известно, что 50–90% карцином характеризуются выраженной позитивной мембранной экспрессией. Идентификация E-cadherin может быть полезна для оценки прогноза карцином. В настоящей работе при оценке экспрессии маркера E-cadherin в подгруппах пациенток с АГЭ и АЭ установили: до гормонального лечения у женщин с АГЭ данный показатель составил 3,0 балла, тогда как у пациенток с АЭ – 1,0 балл. После лечения этот показатель составил 3 балла в обеих группах.
На фоне проводимой гормональной терапии в группе женщин с АГЭ и АЭ лечебный патоморфоз IV степени был достигнут у 30/52 (57,7%) женщин уже через 3 месяца от начала лечения, у 14/52 (26,9%) пациенток – через 6 месяцев, у 7/52 (13,5%) – через 9 месяцев и лишь у 1/52(1,9%) женщины – через 1 год. Лечебный патоморфоз IV степени при АГЭ достигнут через 3 месяца, при АЭ – через 6 месяцев.
Пятилетняя выживаемость составила 100,0%.
После окончания гормонального лечения зафиксировано наступление первой желанной спонтанной беременности у 22/52 (40,4%) женщин, из них у 18/52 (34,6%) беременность завершилась срочными родами через естественные родовые пути. У 2/52 (3,8%) пациенток с высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномой без инвазии в миометрий после проведенного лечения имело место рождение в срок второго ребенка через естественные родовые пути. У 2/52 (3,8%) женщин беременность завершилась преждевременными родами в сроке 34–35 недель. 4/52 (7,6%) пациентки были родоразрешены путем операции кесарева сечения в связи с наличием рубца на матке, преждевременной отслойкой низкорасположенной плаценты. У 1/52 (1,9%) пациентки диагностирована неразвивающаяся беременность в сроке 9–10 недель.
В исследованной группе женщин с АГЭ и АЭ после проведенного лечения развития рецидива заболевания по данным на 2023 г. выявлено не было.
Заключение
Наши результаты подтвердили, что комплексное применение агонистов гонадолиберина (бусерелина-депо) с последующим введением ВМС-ЛНГ является эффективным методом лечения атипической гиперплазии эндометрия и высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы эндометрия IA стадии без инвазии в миометрий у женщин репродуктивного возраста с нереализованной детородной функцией. Выявлено, что на фоне проводимой консервативной гормональной терапии был достигнут лечебный патоморфоз IV степени, что сопровождалось значимым снижением экспрессии иммуногистохимических маркеров Ki-67, Bcl-2 и p53.
В результате проведенного органосохраняющего лечения женщин с атипической гиперплазией эндометрия и высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномой эндометрия IA стадии без инвазии в миометрий удалось достигнуть успеха в реализации их детородной функции, что является конечным этапом медико-социальной реабилитации.
