Обоснование терапии у пациенток с персистирующими вирусными инфекциями в период прегравидарной подготовки

Маркелова Е.В., Тулупова М.С., Невежкина Т.А., Кныш С.В., Матюшкина Л.С.

1) ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Россия, Владивосток; 2) МЦ «Парацельс», Россия, Владивосток
Прегравидарная подготовка является длительным и комплексным лечебно-диагностическим процессом, связанным, в том числе, с устранением влияния хронических вирусных инфекций на организм пациента. Особую роль играют герпетическая и папилломавирусная инфекции как фактор, повышающий риск не только отрицательного результата прегравидарной подготовки, но и развития злокачественных новообразований. Влияние данных вирусов на иммунную систему как в виде моно-, так и микст-инфекций в комбинации с другими вирусами однозначно отрицательное, однако характеризуется рядом особенностей, о которых нет единого мнения.
Цель. Комплексная оценка гуморальных факторов иммунитета у женщин с персистирующими вирусными инфекциями в период прегравидарной подготовки.
Материалы и методы. У 149 пациенток молодого возраста, разделенных на 2 группы – основную и контрольную в зависимости от инфицирования вирусом папилломы человека, проводилась оценка содержания цитокинов (IL-10, IL-17), трансформирующих ростовых факторов (TGF-α, TGF-β1, TGF-β2), интерферонов (IFN-β, IFN-γ, IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ3 (IL-28)), металлопротеиназ (MMP-2, MMP-8, MMP-9) и их тканевых ингибиторов (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3) в сыворотке крови.
Результаты. Было установлено разнонаправленное изменение уровня про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, а также гиперпродукция трансформирующих факторов роста, металлопротеиназ и их ингибиторов. В статье отдельно освещается роль интерферонов, а также обсуждается потенциальная возможность терапии индукторами интерферонов у пациентов с персистирующими вирусными инфекциями во время прегравидарной подготовки.
Заключение. Выявленные нарушения показателей про- и противовоспалительных цитокинов, трансформирующих факторов роста, металлопротеиназ подтверждает различие характеристик иммунного ответа у женщин молодого возраста в период прегравидарной подготовки в зависимости от того, какие вирусные инфекции выявляются у пациенток. Полученные данные могут служить теоретическим обоснованием применения индукторов интерферонов в программах терапии пациенток с персистирующими вирусными инфекциями, особенно при микст-инфекциях.

Ключевые слова

прегравидарная подготовка
вирус папилломы человека
иммунитет
интерфероны
матриксные металлопротеиназы
тканевые ингибиторы

В настоящее время прегравидарная, или преконцепционная, подготовка (ПП) является основополагающей для полноценного зачатия, пролонгации беременности и рождения здорового ребенка. ПП является одним из лучших способов снижения перинатальных и акушерских патологических изменений, начиная от хромосомных нарушений, врожденных пороков развития плода, до самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов [1].

ПП состоит из нескольких этапов, которые предполагают последовательное обследование и лечение семейной пары. На первом этапе проводится комплексное обследование пары, второй этап – лечение и профилактика различных заболеваний и патологических состояний и третий этап – ранняя диагностика беременности. Особое внимание уделяется I этапу ПП – клинико-лабораторной диагностике [2]. Важной особенностью ПП является реабилитация нарушений соматического и репродуктивного потенциала мужчин и женщин, связанных с факторами инфекционного генеза. Около 70% всей гинекологической патологии у женщин составляют воспалительные процессы нижнего отдела генитального тракта, характеризующиеся бактериальным вагинозом (БВ).

БВ достаточно редко встречается как моноинфекция, как правило, заболевание носит полиэтиологичный характер, с ассоциациями разного типа: бактерия-бактерия, бактерия-вирус, вирус-вирус. На фоне изменения иммунорегуляции в организме женщины при сопутствующих неспецифических вульвовагинитах и дисбиотических процессах риск активации имеющихся латентных вирусных инфекций, таких как герпетическая инфекция 1 и 2 типов (ГВИ-1, -2) и папилломавирусная инфекция (ПВИ), возрастает [3]. Персистенция вирусных инфекций может вызывать изменения в канале шейки матки, эндометрии и функциональные изменения в ткани яичников. Существует неделимая патогенетическая связь ГВИ и ПВИ с дисфункцией иммунной системы, представленная по типу «порочного круга». Данная особенность вирусных инфекций позволяет говорить о ГВИ и ПВИ как о болезнях иммунной системы [3, 4].

Следует учитывать, что беременность проявляется физиологическим иммунодефицитом [4]. Поскольку вирусные инфекции способствуют развитию иммунодефицитных состояний, в том числе при наступлении беременности, соответственно, при вирусных инфекциях вероятность невынашивания беременности или нарушение развития плода возрастают [1, 4].

Состояние иммунной системы является основным решающим фактором, которое определяет тяжесть и продолжительность воспалительных заболеваний, особенностей течения латентных вирусных инфекций, в том числе и ПВИ [5]. Действие иммунной системы организма направлено на предотвращение клинических проявлений ПВИ. Т-клеточный иммунитет способствует блокировке персистенции вируса в организме и в ряде случаев обеспечивает спонтанный регресс поражений. Роль Т-клеточного иммунитета в вирусном процессе подтверждает обнаружение большого числа CD4+- и CD8+-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих кондиломатозных поражений [6]. Часто при ВПЧ-инфекции наблюдаются дисфункция клеточного иммунитета, а также недостаточность местного и общего интерферона [7]. При рецидивирующем процессе ПВИ показано повышение IL-10, IL-13 и протеина, вызывающего дестабилизацию межклеточного матрикса (MMP-9) с превалированием смешанного (Тh1/Тh2) типа иммунного ответа, в то время как при нерецидивирующем течении выявлен Тh1 тип иммунного ответа [8]. Это доказывает, что усиление продукции IL-10 и IL-13 на фоне нарушения процессов ремоделирования межклеточного матрикса является дополнительным звеном иммунопатогенеза неблагоприятного течения ПВИ. Однако не все авторы получали подобные результаты исследований, что может быть связано с гетерогенностью групп обследованных пациентов, в том числе с наличием коморбидных состояний.

Цель исследования: комплексная оценка гуморальных факторов иммунитета у женщин с ПВИ и бесплодием.

Материалы и методы

Всего обследовано 149 пациенток, женщины в возрасте от 19 до 44 лет (молодой возраст 27±2,4 года). Пациентки были разделены на основную и контрольную группы. Основная группа пациенток была разделена на 2 подгруппы с инфекцией вирусной природы и их ассоциациями: I подгруппа – инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), с ГВИ + ПВИ (n=62), II подгруппа – ИППП с ПВИ (n=57) и III группа – контрольная (n=30) – практически здоровые женщины, сопоставимые по возрасту. Клинико-лабораторное обследование проводили в амбулаторных условиях по единой программе, включающей клинико-функциональное, биохимическое и иммунологическое обследование с целью детализации и сравнения патофизиологических механизмов ПВИ и ГВИ.

Определение в сыворотке крови уровня цитокинов (IL-10, IL-17), трансформирующих ростовых факторов (TGF-α, TGF-β1, TGF-β2), интерферонов (IFN-β, IFN-γ, IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ3 (IL-28)), металлопротеиназ (MMP-2, MMP-8, MMP-9) и их тканевых ингибиторов (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3) проведено методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием специфических реактивов фирмы R&D Diagnostic Ltd. (USA).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics v.16. Определение характера распределения признаков, выявленных у пациентов, проводилось с помощью критерия Шапиро–Уилка. Распределение признаков описывали в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха в формате Q25;Q75. При выявлении статистически значимых различий проводилось попарное сравнение групп с помощью критерия Манна–Уитни с поправкой Бонферрони.

Результаты

Было установлено разнонаправленное изменение уровня про- и противовоспалительных цитокинов, а также гиперпродукция трансформирующих факторов роста в сыворотке крови.

Уровень IL-17 был наиболее высоким в сравнении с группой контроля у пациенток основных групп. При этом установлено статистически значимое увеличение его содержания в сыворотке крови в подгруппе с ПВИ. Тогда как концентрация IL-10 статистически значимо не отличалась от женщин контрольной группы (табл. 1).

145-1.jpg (488 KB)

Также установлена гиперэкспрессия трансформирующих факторов роста α и β1 в сравнении с группой контроля. Содержание TGF-α было максимально высоким во II подгруппе по сравнению с группой контроля и подгруппой I. Уровень TGF-β1 также был повышен в обеих основных группах, однако в подгруппе I показатель был наиболее высоким как в сравнении с группой контроля, так и с подгруппой II. TGF-β2 был снижен в обеих основных группах в сравнении с референсными величинами. В подгруппе II уровень TGF-β2 в сыворотке крови был низким в сравнении с подгруппой I.

Исследование уровня системы интерферонов продемонстрировало дисбаланс их содержания у пациенток с выявленной ПВИ (табл. 2).

Установлено, что уровень IFN-β понижался у женщин в сыворотке крови основных групп в сравнении с контрольной группой. Однако статистически значимого межгруппового различия не выявлено.

Определена гипоэкспрессия IFN-γ в подгруппе с ГВИ + ПВИ в сравнении с группой контроля и со II подгруппой.

Выявлено существенное снижение уровня IFN-λ1 только у женщин I подгруппы. Тогда как уровень IFN-λ3, напротив, был статистически значимо ниже лишь в подгруппе с ПВИ, а в группе I было установлено статистически значимое увеличение содержания IFN-λ3 (табл. 2).

Определено участие показателей системы матриксных металлопротеиназ в ряде закономерностей поддержания системного воспаления при инфекциях вирусной природы (табл. 3).

Уровни MMP-2, -8 и -9 увеличивались в I и II основной группе в сравнении с группой контроля. Выявлено равнозначное повышение MMP-2 в основных группах. В свою очередь, содержание MMP-8 было статистически значимо выше во II подгруппе в сравнении с подгруппой I. Уровень MMP-9 в сыворотке крови был повышен в сравнении с контрольными значениями почти в полтора раза, между основными подгруппами статистически значимых различий не установлено.

Концентрация TIMP-1 повышалась в основных группах в сравнении с референсными величинами. Уровни TIMP-2, напротив, были понижены в обеих подгруппах основной группы в сравнении с контрольной группой. Дефицит TIMP-2 зарегистрирован в подгруппе с ПВИ. Уровень TIMP-3 был повышен в 10 раз в обеих обследуемых подгруппах в сравнении с референсными величинами. Гиперэкспрессия показателя TIMP-3 была определена во II подгруппе с ПВИ.

Обсуждение

Анализ содержания про- и противовоспалительных цитокинов показал значимые нарушения иммунорегуляции при ИППП у женщин репродуктивного возраста, что может свидетельствовать о нарушении возможности стимулировать цитотоксические лимфоциты (NK и T) и индуцировать дифференцировку Th1-клеток, участвующих в регуляции запуска Т-клеточных механизмов защиты против внутриклеточных патогенов, что соотносится с выявленной недостаточностью IFN-γ. В то же время выявленное повышение уровня IL-17 может трактоваться неоднозначно: с одной стороны, известно о роли гиперпродукции IL-17 как фактора, потенцирующего воспаление при заболеваниях различной этиологии, в том числе инфекционной, с другой стороны, может быть связано с дисбалансом между Th17 и Treg, ассоциированным с повышенным риском онкопатологии [9, 10].

Выявлены нарушения в системе всех типов интерферонов у женщин с ИППП c характерными особенностями в группах с сочетанной вирусной инфекцией. Интерфероны λ1 и λ3 имели разнонаправленные изменения: при ГВИ + ПВИ выявлен дефицит IFN-λ1 при одновременном увеличении уровня IFN-λ3 в сыворотке крови. Тогда как у женщин с ВПЧ показатели IFN-λ3, напротив, были снижены, а IFN-λ1 не отличался от референсных величин. Снижение IFN в сыворотке крови у женщин свидетельствует о нарушении защиты против вирусных агентов. Также мы не можем исключать и влияние типа ВПЧ на уровень данных интерферонов. Существует мнение о том, что инфицирование высокоонкогенными типами ВПЧ ассоциировано со сниженным уровнем IFN-λ1, а сочетанная вирусная инфекция, вероятно, провоцирует интерферонодефицит, таким образом снижая противоопухолевую функцию данного интерферона [9, 11]. Уровень IFN-λ3 демонстрирует картину, которую сложно оценить однозначно. Вероятно, подобные результаты ассоциированы с генетическим полиморфизмом, однако это требует дополнительного изучения [12].

Хотя дефицит IFN-β и является следствием хронической вирусной инфекции, однако клиническое значение данного феномена, безусловно, требует дополнительного изучения. Несмотря на свою способность к стимуляции синтеза регуляторного фактора интерферона 1 (IRF1) и, как следствие, индукции синтеза интерферонов 3 типа, некоторые типы ВПЧ в результате мутаций и стратегии иммунной эвазии приобрели способность к использованию данного эффекта IFN-β в свою пользу, увеличивая экспрессию ряда структурных генов. Таким образом, нельзя исключать и того, что дефицит IFN-β не является патогенетически нежелательным [13, 14].

Роль IFN-γ при вирусных инфекциях изучается длительное время, и полученные нами результаты в целом согласуются с данными литературы. Учитывая данные о положительной роли IFN-γ в ингибировании как активности ВПЧ в целом, так и экспрессии онкогенов в частности, мы можем предположить важность данного цитокина как потенциальной терапевтической цели. Однако, учитывая побочные эффекты интерферонотерапии, следует рассматривать также и индукцию синтеза данного интерферона, что, с одной стороны, непосредственно скажется на снижении ВПЧ вирусной нагрузки, так и опосредованно через индукцию синтеза интерферонов других типов [14–16].

Повышение MMP-2,- 8, -9 и их тканевых ингибиторов TIMP-1 и -3 у женщин с ИППП в сыворотке крови свидетельствует о роли повреждения межклеточного матрикса инфекцией вирусной и бактериальной природы с нарушением репарации в тканях внутренних половых органов, приводящих к апоптозу и амплификации иммунных дефектов. Снижение TIMP-2 в подгруппе с ГВИ и ПВИ может свидетельствовать об истощении механизмов регуляции в системе протеолиз-антипротеолиз, что усугубляет повреждение межклеточного матрикса.

Таким образом, при анализе системы цитокинов, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови у женщин с ИППП наибольший дисбаланс выявлен в группе с герпетической и папилломавирусной инфекцией. Длительный воспалительный процесс при ИППП, особенно с ассоциированным сочетанием нескольких вирусов (ГВИ + ВПЧ), приводит к хроническому системному воспалению, что проявляется иммуновоспалительным синдромом, в связи с этим происходят морфологические изменения в тканях, и беременность становится невозможной. Тем не менее даже при наступлении беременности вирусные инфекции могут индуцировать дополнительный иммунодефицит, что может привести к различным исходам – от инфицирования трофобласта до дальнейшего внутриутробного инфицирования плода, что повлечет за собой патологию развития и может приводить к самопроизвольным абортам или преждевременным родам.

Коррекция дисбаланса иммунной системы может быть осуществлена применением противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, одним из которых является препарат растительного происхождения, экстракт побегов Solanum tuberosum, который является биологически активным полисахаридом. Эффективность препарата описана и представлена многими научными исследованиями. В 2017 г. Кононова И.Н. и соавт. провели исследование сочетания различных генотипов ВПЧ и изменение интерферонового статуса у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 1 и комбинированным лечением ПВИ, включая использование раствора «Панавир» местного действия. Результаты исследования даже в сочетании с несколькими типами ВПЧ, при коинфицировании до 6 типов одновременно, показали увеличение на фоне терапии показателей IFN-α, IFN-γ в 1,5–2 раза выше контрольной группы, что свидетельствовало о противовоспалительной реакции влагалищной среды на активацию ПВИ [17].

В 2012 г. было опубликовано несколько работ, показывающих эффективность полисахарида в отношении ГВИ и ПВИ. В.А. Кучеров (2012) провел исследование, в котором приняли участие пациенты с ПВИ + ГВИ, и показал, что препарат «Панавир», основным действующим веществом которого является экстракт побегов Solanum tuberosum, не только продемонстрировал высокий уровень эффективности как противовирусный и иммуномодулирующий препарат, но и показал эффективность противорецидивной защиты на этапе хирургического лечения. Также при динамическом контроле после терапии уровни продукции и резерва IFN устойчиво сохранялись и в течение нескольких месяцев после лечения [18]. Похожие результаты получили Карахалис Л.Ю. и соавт. (2012), которые провели исследование комбинированного лечения ПВИ, где выявили противовирусные и иммуномодулирующие эффекты препарата «Панавир», но в их исследовании было установлено также противовоспалительное действие препарата на ткани и повышение неспецифической резистентности организма к различным инфекциям [19].

Анализируя потенциальное иммуномодулирующее свойство вышеназванного экстракта, следует также упомянуть о способности смещать соотношение Th1/Th2 иммунного ответа в сторону Th1 [20].

Заключение

Влияние персистенции вирусных возбудителей на репродуктивный потенциал и, как следствие, на результативность прегравидарной подготовки однозначно является нежелательным и подчеркивает необходимость комплексной терапевтической деятельности. Особенность вирусной генетики и способность к активной иммунной эвазии обуславливают отсутствие единой фармакологической опции, способной помочь всем пациентам, что подчеркивает необходимость индивидуализации терапии на основе изучения особенностей реагирования иммунной системы. Выявленное нами нарушение показателей про- и противовоспалительных цитокинов, трансформирующих факторов роста, металлопротеиназ еще раз подтверждает различие характеристик иммунного ответа у женщин молодого возраста в период прегравидарной подготовки в зависимости от того, какие вирусные инфекции выявляются у пациенток. Учитывая полученные нами результаты, а также данные мировой литературы о важной роли интерферонов, особенно IFN-γ, считаем перспективным применение индукторов интерферонов при лечении пациенток с персистирующими вирусными инфекциями, особенно при микст-инфекциях.

Список литературы

  1. Пустотина О.А. Прегравидарная подготовка. Медицинский cовет. 2017; 13: 64-70. Доступно по: https://cyberleninka.ru/article/n/pregravidarnaya-podgotovka Активна на: 19.12.2020.
  2. Бахараева И.В. Современная прегравидарная подготовка: комплексный подход. РМЖ. Мать и дитя. 2017; 12: 889-93.
  3. Посисеева Л.В., Петрова У.Л. Особенности прегравидарной подготовки супружеских пар с вирусом папилломы человека и вирусом простого герпеса. Акушерство и гинекология. 2018; 5: 132-7.
  4. Посисеева Л.В. Коррекция инфекционных заболеваний в прегравидарной подготовке супружеских пар. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2016; 4: 131-4.
  5. Маркелова Е.В., Кныш С.В., Невежкина Т.А., Байбарина Е.В. Альфа-герпесвирусы: современный взгляд на структуру. Тихоокеанский медицинский журнал. 2017; 4: 5-9.
  6. Молочков В.А., Семенова Т.Б., Киселев В.И., Молочков А.В. Генитальные вирусные инфекции. М.: БИНОМ; 2009. 208 с.
  7. Кустова А.М., Барановская Е.И., Жаворонок С.В., Теслова О.А. Факторы риска генитальной папилломавирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных. Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. 2012; 5: 349-53.
  8. Кизей И.Н., Наумчик Г.А., Середа Н.Б. Современные представления об этиопатогенезе папилломавирусной инфекции. Тихоокеанский медицинский журнал. 2010; 3: 10-5.
  9. Fernandes J.V., de Medeiros Fernandes T.A., De Azevedo J.C., Cobucci R.N., DE Carvalho M.G., Andrade V.S., DE Araújo J.M. Link between chronic inflammation and human papillomavirus-induced carcinogenesis (Review). Oncol. Lett. 2015; 9(3): 1015-26. https://dx.doi.org/10.3892/ol.2015.2884.
  10. Li Y., Wei C., Xu H., Jia J., Wei Z., Guo R. et al. The immunoregulation of Th17 in host against intracellular bacterial infection. Mediators Inflamm. 2018; 2018: 6587296. https://dx.doi.org/10.1155/2018/6587296.
  11. Stiff A., Carson W.III. Investigations of interferon-lambda for the treatment of cancer. J. Innate Immun. 2015; 7(3): 243-50. https://dx.doi.org/10.1159/000370113.
  12. Moghimi M., Tavakoli F., Doosti M., Ahmadi-Vasmehjani A., Akhondi-Meybodi M. Correlation between interleukin-28 gene polymorphism with interleukin-28 cytokine levels and viral genotypes among HCV patients in Yazd, Iran. BMC Res. Notes. 2019; 12(1): 626. https://dx.doi.org/10.1186/s13104-019-4651-z.
  13. Lace M.J., Anson J.R., Klingelhutz A.J., Harada H., Taniguchi T., Bossler A.D. et al. Interferon-beta treatment increases human papillomavirus early gene transcription and viral plasmid genome replication by activating interferon regulatory factor (IRF)-1. Carcinogenesis. 2009; 30(8): 1336-44. https://dx.doi.org/10.1093/carcin/bgp150.
  14. Nair S., Poddar S., Shimak R., Diamond M. Interferon regulatory factor 1 protects against chikungunya virus-induced immunopathology by restricting infection in muscle cells. J. Virol. 2017; 91(22): e01419-17. https://dx.doi.org/10.1128/jvi.01419-17.
  15. Kim K., Blatt L., Taylor M. The effects of interferon on the expression of human papillomavirus oncogenes. J. Gen. Virol. 2000; 81(3): 695-700. https://dx.doi.org/10.1099/0022-1317-81-3-695.
  16. Day P., Thompson C., Lowy D., Schiller J. Interferon gamma prevents infectious entry of human papillomavirus 16 via an L2-dependent mechanism. J. Virol. 2017; 91(10): e00168-17. https://dx.doi.org/10.1128/jvi.00168-17.
  17. Кононова И.Н., Обоскалова Т.А., Ворошилина Е.С., Кузина Т.В. Комплексное лечение больных с ВПЧ-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией с использованием кавитированного раствора панавира. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017; 17(5): 71-4.
  18. Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И., Кучеров В.А., Стовбун С.В., Сафронов Д.Ю. Эффективность препарата локального действия в комплексной терапии папилломавирусной инфекции. Клиническая дерматология и венерология. 2012; 10(3): 41-3.
  19. Карахалис Л.Ю., Зуева Т.П., Петренко С.И. Оптимизация терапии дисплазий шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией. Проблемы репродукции. 2012; 5: 50-3.
  20. Kang M., Choung S. Solanum tuberosum L. cv Hongyoung extract inhibits 2,4-dinitrochlorobenzene-induced atopic dermatitis in NC/Nga mice. Mol. Med. Rep. 2016; 14(4): 3093-103. https://dx.doi.org/10.3892/mmr.2016.5595.

Поступила 03.02.2021

Принята в печать 16.02.2021

Об авторах / Для корреспонденции

Маркелова Елена Владимировна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой нормальной и патологической физиологии, ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, Владивосток. E-mail: markev2010@mail.ru. ORCID: 0000-0001-5846-851X. 690002, Россия, Приморский край, Владивосток, пр-т Острякова, д. 2.
Тулупова Марина Сергеевна, к.м.н., врач акушер-гинеколог, главный врач МЦ «Парацельс». E-mail: paracels.kdmc@yandex.ru. ORCID: 0000-0003-1017-6299.
690005, Россия, Приморский край, Владивосток, ул. Новоивановская, д. 4А.
Невежкина Татьяна Андреевна, ассистент кафедры нормальной и патологической физиологии, ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, Владивосток.
E-mail: www.tanya.ru9292@mail.ru. ORCID: 0000-0002-9165-3511. 690002, Россия, Приморский край, Владивосток, пр-т Острякова, д. 2.
Кныш Сергей Васильевич, к.м.н., ассистент кафедры нормальной и патологической физиологии, ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, Владивосток.
E-mail: sergio_knish@mail.ru. ORCID: 0000-0003-4571-1749. 690002, Россия, Приморский край, Владивосток, пр-т Острякова, д. 2.
Матюшкина Людмила Семеновна, к.м.н., доцент, зав. кафедрой акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России, Владивосток.
E-mail: doctor-lsm@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-5404-4215. 690002, Россия, Приморский край, Владивосток, пр-т Острякова, д. 2.

Для цитирования: Маркелова Е.В., Тулупова М.С., Невежкина Т.А., Кныш С.В., Матюшкина Л.С. Обоснование терапии у пациенток с персистирующими вирусными инфекциями в период прегравидарной подготовки.
Акушерство и гинекология. 2021; 2: 142-148
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.2.142-148

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.