Рак шейки матки (РШМ) – одно из немногих онкологических заболеваний, возникновение и развитие которого могут быть эффективно предотвращены при помощи вакцинации. По прогнозу Международного агентства исследований рака ВОЗ (International Agency for Research on Cancer, IARC) на основе данных 2022 г., при сохранении существующих демографических тенденций к 2045 г. заболеваемость РШМ в мире среди женщин всех возрастов вырастет в 1,4 раза, а смертность – в 1,5 раза [1]. Однако существующие тенденции могут и должны быть изменены при помощи соответствующих профилактических мер, в первую очередь направленных на предупреждение основной причины возникновения РШМ – заражения вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокоонкогенных типов.
Профилактические вакцины могут быть очень эффективными в снижении риска развития рака, поскольку вирусные инфекции являются основной причиной многих злокачественных новообразований. Так, вакцинация от гепатита В, являющегося одной из основных причин рака печени, позволяет существенно снизить риск развития данного заболевания. Однако в случае рака печени существует еще ряд факторов высокого риска неинфекционной природы, поэтому вакцинация от гепатита обеспечивает лишь частичную защиту от данного вида рака; в то время как в случае РШМ именно инфицирование ВПЧ приводит к развитию онкологического заболевания, являясь практически единственной его причиной. По данным ВОЗ, 100% случаев первичного РШМ, 78% случаев рака влагалища и до 48% случаев рака вульвы могут быть полностью предотвращены при условии элиминации папилломавирусной инфекции (ПВИ) [2]. Эффективная и повсеместная профилактика инфицирования ВПЧ позволит практически полностью взять под контроль заболеваемость РШМ среди вакцинированных.
Актуальность массовой вакцинации против ВПЧ как метода предотвращения заболевания РШМ не вызывает сомнений. Открытыми остаются вопросы о том, какой должна быть эффективная и безопасная вакцина и как следует организовывать программу вакцинации с медицинской, социально-экономической и этической точки зрения. В контексте поиска ответов на эти вопросы целью настоящего обзора является представление сведений об актуальных исследованиях различных типов вакцин и схем вакцинации, их преимуществах и слабых сторонах, а также возможности адаптации международного опыта в области вакцинации для Российской Федерации. На сегодняшний день опубликовано много информации о долгосрочных результатах программ массовой вакцинации в разных странах, что позволяет сформировать отечественную программу профилактики ВПЧ с учетом накопленного массива данных и результатов исследований. Представленная недавно российская четырехвалентная вакцина создает качественно новые возможности для разработки стратегии масштабной вакцинации в нашей стране.
Типы вируса папилломы человека и индуцируемые ими заболевания
ВПЧ является одним из наиболее опасных канцерогенов для человека [3, 4]. Однако большинство генотипов ВПЧ не вызывают рак: по данным IARC, из 448 типов ВПЧ, которые были задокументированы, лишь 12 в настоящее время достоверно классифицированы как канцерогенные (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, и 59), а 68 тип ВПЧ – как вероятно канцерогенный [5]. По другим данным, ряд типов ВПЧ классифицируются как обладающие низким риском онкогенности, такие как 6, 11, 42, 43 и 44, другие – как типы ВПЧ с высоким риском – 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82; также в литературе описаны случаи, когда РШМ вызывали другие типы ВПЧ [6]. Независимо от принятой классификации, ВПЧ 16 типа является самым канцерогенным типом ВПЧ во всем мире, вызывая около 60% ВПЧ-ассоциированного РШМ [7]; высококанцерогенными являются 18 и 45 типы ВПЧ, остальные типы варьируются как по распространенности, так и по степени ассоциированности с онкологическими заболеваниями в зависимости от географического региона. Например, у женщин африканского происхождения (США, страны Африки к югу от Сахары) РШМ часто ассоциирован с ВПЧ 35 типа, а у выходцев из Центральной и Южной Америки – с ВПЧ 45 типа [7, 8]. В России 16 тип наиболее распространен во всех регионах [9]. Так, при ретроспективном анализе результатов тестирования на ВПЧ у 19 236 женщин в возрасте от 18 лет до 81 года, обратившихся с ноября 2011 г. по апрель 2022 г. в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, было выявлено 5700 ВПЧ-позитивных женщин. При этом анализ распределения генотипов ВПЧ среди них продемонстрировал, что 16 тип ВПЧ также являлся наиболее часто встречающимся (23,6%), вторым по частоте оказался 44 генотип (12,3%), а третьим – 31 генотип (12,3%) [10].
Помимо РШМ, онкогенные типы ВПЧ способствуют развитию рака влагалища и вульвы, полового члена и анального канала, а также некоторых видов рака головы и шеи. Значительная доля случаев рака вышеуказанной локализации приходится на ВПЧ 16 типа. Хотя эффективного скрининга этих видов рака не существует, их также можно предотвратить с помощью вакцинации против ВПЧ [11]. Признанные неонкогенными ВПЧ 6 и 11 типов вызывают аногенитальные бородавки с высокой вероятностью рецидива после лечения.
Таким образом, онкогенный потенциал различных типов ВПЧ и их способность вызывать другие заболевания весьма широки и разнообразны. Уникальная канцерогенность ВПЧ 16 типа подтверждается всеми исследователями; относительно других типов существуют различные мнения, однако очевидно, что загадка широчайшей генетической вариабельности ВПЧ еще очень далека от окончательного разрешения. Помимо этого, у большинства пациенток с РШМ обнаруживается более одного типа ВПЧ, скорость и вероятность прогрессирования которых изменяются со временем неодинаково [12]. На практике это означает, что любые профилактические меры, направленные на снижение заболеваемости РШМ, должны, с одной стороны, в обязательном порядке защищать от ВПЧ 16 типа, а с другой – быть нацелены, по возможности, и на большее количество других типов вируса, поскольку риски развития онкологических заболеваний, связанные с ними, до конца не изучены и вряд ли будут изучены в ближайшие десятилетия.
Вакцины против вируса папилломы человека: эффективность и безопасность
Профилактические вакцины активируют гуморальный иммунитет и выработку вирус-нейтрализующих антител, препятствуют проникновению вирусов в клетки хозяина и обеспечивают эффективную защиту от ПВИ. Исследования показали, что вакцины индуцируют эффективный гуморальный иммунный ответ, а вакцинация против ВПЧ генерирует в 10–100 раз более высокие титры специфических нейтрализующих антител против антигенов ВПЧ, чем естественная инфекция [13, 14]. Однако уровни вырабатываемых антител зависят от возраста вакцинированных лиц и типа вводимой вакцины. Сравнение сероконверсии у женщин в возрасте до 30 лет продемонстрировало более высокие титры специфических антител среди девочек в возрасте 9 и 15 лет по сравнению с девушками, получившими 9-валентную вакцину в возрасте 16 и 26 лет [15, 16]. Долгосрочная оценка иммуногенности вакцины против 16 и 18 типов ВПЧ в сыворотке крови женщин в возрасте от 15 до 55 лет показала высокие уровни серопозитивных антител к вакцине против 16 типа ВПЧ во всех возрастных группах через 10 лет после первой дозы вакцинации. Напротив, показатели серопозитивности к анти-ВПЧ 18 типа с возрастом снижались в возрастной группе 15–55 лет [17]. Однако титры анти-ВПЧ 16 и анти-ВПЧ 18 были в 5,3 и 3,1 раза выше титров, наблюдавшихся после естественного заражения ВПЧ во всех обследованных группах, и, по прогнозам, сохранялись выше уровней при естественном инфицировании более чем через 30 лет после вакцинации [18]. Таким образом, уже на ранних этапах применения вакцин была подтверждена их эффективность, сохраняющаяся в долгосрочном периоде.
На сегодняшний день во всем мире накоплено множество данных о применении вакцин против ВПЧ, подтверждающих их эффективность и безопасность. Так, в 2020 г. были опубликованы результаты шведского исследования, в котором показано, что вакцинация четырехвалентной вакциной в возрасте до 17 лет снизила частоту возникновения РШМ на 88% по сравнению с невакцинированной группой [19]. В 2022 г. китайские исследователи опубликовали результаты более чем десятилетнего наблюдательного исследования с двухвалентной вакциной против ВПЧ 16 и 18 типов, продуцируемой Escherichia coli, в котором вакцина продемонстрировала стопроцентную эффективность против плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести гениталий и 97,3% эффективность в отношении персистирующей ПВИ [20]. В России наибольший опыт по эффективности вакцинации от ВПЧ был получен в Московской области в рамках Областной программы иммунизации против РШМ (2007–2010 гг., 2011–2016 гг.), которой было охвачено 18 муниципальных районов Московской области и привито четырехвалентной вакциной более 19 000 девочек-подростков в возрасте 12–13 лет, а с 2015 г. также включены девушки 17 лет [21]. Результат многолетнего наблюдения после начала программы вакцинации, по данным статистических отчетов детских гинекологов Московской области, показал снижение заболеваемости аногенитальными бородавками с 14,2 на 100 тыс. девочек в 2009 г. до 8,03 на 100 тыс. девочек в 2012 г. и до 5,9 на 100 тыс. девочек в 2016 г. [21, 22].
Опыт использования вакцинации на сегодняшний день составляет порядка 300 млн доз во всем мире. Эффективность и безопасность вакцинации против ВПЧ исследованы и доказаны в ряде рандомизированных исследований: PATRICIA CVT, FUTURE I и FUTURE II, PROTOCOL V501-015, включавших более 44 000 человек [23].
В России сертифицированы две вакцины: двухвалентная (против ВПЧ 16 и 18 типов) и четырехвалентная (против 6, 11, 16 и 18 типов). Обе вакцины требуют введения трех доз для проведения полного курса профилактики. Широкого распространения эти вакцины не получили по причине высокой стоимости, низкой популяризации и отсутствия вакцинации от ВПЧ в национальном календаре прививок.
Все существующие вакцины демонстрируют хороший профиль безопасности и высокую эффективность, и резонно предположить, что с дальнейшим развитием медицины будут совершенствоваться способы доставки, условия хранения и транспортировки, и другие производственно-технологические характеристики; и, как следствие, вакцины станут более доступны. Это крайне важно, поскольку ВПЧ передается преимущественно половым путем, а следовательно, вакцинация вносит вклад в формирование коллективного иммунитета и в общественное здоровье в целом. Не случайно во многих странах существуют национальные и/или региональные программы вакцинации, и анализ их опыта может помочь выработать наиболее эффективную с медицинской и социально-экономической точки зрения стратегию такого рода для нашей страны.
Программы профилактики: количество доз, схемы, охват популяции
Во многих странах мира вакцинация против ВПЧ осуществляется в качестве дорожной карты по охране общественного здоровья. В немалой степени способствуют этому инициативы ВОЗ, стратегия которой по ускорению элиминации РШМ (известная как 90–70–90) предполагает вакцинацию против ВПЧ 90% девочек, скрининг и лечение предраковых состояний у 70% женщин, раннее выявление и безотлагательное лечение инвазивного РШМ на ранних стадиях и оказание паллиативной помощи 90% нуждающихся.
Согласно актуальным рекомендациям Комитета по иммунизации США (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP) на 2024 г., рекомендована рутинная вакцинация детей обоих полов в возрасте 11–12 лет (при этом начинать вакцинацию можно с 9-летнего возраста) и взрослых обоих полов до 26-летнего возраста, если ранее не была проведена рекомендованная вакцинация. В зависимости от времени начала вакцинации рекомендовано двух- или трехкратное введение. Комитет не рекомендует вакцинацию беременных и лиц старше 26 лет за исключением отдельных случаев, индивидуально обсуждаемых с медицинским специалистом [24]. Относительно типа применяемых вакцин теоретически Комитет рекомендует любую из трех вакцин, разрешенных к применению в США (би-, квадри- и девятивалентную); но на практике, как признают в официальном докладе специалисты Комитета, в США доступна только девятивалентная вакцина (Gardasil) [25].
В Швеции национальная программа вакцинации предполагает прививку четырехвалентной вакциной (3 дозы на курс), которая защищает не только от ВПЧ-ассоциированного РШМ, но и от появления аногенитальных бородавок. При этом результаты длительного наблюдения показали, что даже одна доза вакцины дает достаточный эффект для зашиты от РШМ, а результат введения двух доз практически идентичен таковому для полного курса для предотвращения как РШМ, так и аногенитальных бородавок [26].
В Великобритании программа массовой вакцинации была введена в 2008 г., вакцинироваться предлагали всем девочкам от 12 до 15 лет. В январе 2021 г. были проанализированы данные популяционного регистра за весь период с начала вакцинации. Согласно этим данным, наиболее эффективна вакцинация среди девочек 12–13 лет, у которых РШМ встречался на 87%, а цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) 3 – на 97% реже, чем в когорте невакцинированных [27]. В этом случае результаты особенно значимы, так как речь идет уже не о косвенных данных об эффективности вакцинации (частота случаев CIN 3, аденокарциномы in situ, персистирующая ПВИ), а о развитии инвазивного РШМ. Аналогичные результаты наблюдаются в Австралии, где массовая иммунизация четырехвалентной вакциной против ВПЧ проводится среди обоих полов: для девочек с 2007 г., а для мальчиков с 2013 г. [28].
Однако столь обнадеживающие результаты должны восприниматься с некоторой осторожностью, поскольку вакцинированные девочки сейчас в силу возраста находятся в группе низкого риска развития РШМ. Благодаря существованию популяционных регистров в странах с массовой вакцинацией можно ожидать через два-три десятилетия обновленных данных по эффективности вакцинации.
Ситуация в странах с уровнем дохода ниже среднего существенно отличается. Стоимость вакцины и логистические сложности (жаркий климат, плохая транспортная обеспеченность и т.д.) препятствуют широкому охвату населения вакцинацией. В целях повышения эффективности вакцинации при ограниченных ресурсах проводятся исследования по определению наименее затратной и при этом эффективной схемы вакцинации. В одном из таких исследований 2023 г. с помощью математического моделирования было показано, что популяционная эффективность одной дозы вакцины для стран Азии и Африки со средним и низким доходом будет не ниже, а выше двух доз, и странам, принявшим программу вакцинации двумя дозами, рекомендуется перейти на программу с одной дозой [29]. Это вполне согласуется с другими исследованиями, в которых было показано, что последующие дозы не увеличивают эффективность и не продлевают срок защиты. Интересно, в уже упомянутой Австралии в 2021 г. также было проведено исследование с целью сравнения результатов введения двух и одной дозы вместо положенных трех, и исследователи пришли к выводу, что если и есть разница в степени защищенности, то крайне незначительная, то есть одной дозы вполне достаточно [30].
Интересен также опыт Сингапура, где высокий уровень заболеваемости и смертности от РШМ среди женщин моложе 65 лет был предметом беспокойства правительства в течение многих лет; при этом ни доступность скрининга, ни продвижение платной добровольной вакцинации не дали никаких результатов. Было решено провести программу вакцинации в учебных заведениях. Благодаря программе вакцинации в школах при помощи двухвалентной вакцины уровень иммунизации среди учеников включенных учебных заведений достиг 90,3–93,4%. При этом вакцина была предоставлена бесплатно, и вакцинация сопровождалась разносторонней информационно-просветительской кампанией, включавшей информирование родителей и детей, специальное обучение медицинского персонала, сотрудничество с пациентскими организациями и ряд других мер [31]. На сегодняшний день говорить о результатах вакцинации рано, поскольку иммунизация была начата только в 2019 г., однако внимания и изучения заслуживают методы, позволившие добиться столь широкого охвата населения, подлежащего вакцинации.
Таким образом, наилучших результатов добились на сегодняшний день страны, реализовавшие массовую вакцинацию девочек среднего школьного возраста; при этом количество доз, по всей видимости, значения не имеет и может быть минимизировано. В этих странах вакцина была бесплатной или покрывалась страховкой, проводилась разносторонняя информационно-просветительская кампания.
Перспективы исследований и применения отечественных вакцин против вируса папилломы человека
Как было показано, с точки зрения наибольшей эффективности и формирования коллективного иммунитета оптимальной стратегией предотвращения ВПЧ-ассоциированного РШМ является массовая вакцинация детей и подростков до начала половой жизни. Вакцины, зарегистрированные в России до недавнего времени, не могли стать основой для проведения масштабной вакцинопрофилактики. Высокая стоимость импортных вакцин и потенциально возможные перебои в поставках делали их внедрение в вакцинацию против ВПЧ в национальном календаре прививок фармакоэкономически неэффективным. Кроме того, как уже было показано, курс из более чем одной дозы не дает никаких преимуществ с точки зрения формирования иммунного ответа, зато существенно повышает стоимость и усложняет проведение полного курса вакцинации, а обе импортные вакцины предполагают введение более чем одной дозы.
Очевидно, что массовая иммунизация возможна только при помощи вакцины полностью российского производства, которая пройдет весь необходимый цикл клинических исследований и последующих наблюдательных программ на российской популяции. Опыт стран Запада, с одной стороны, и Азии и Африки – с другой, не всегда релевантен для нашей страны в силу генетических и демографических особенностей популяции и превалирования различных типов ВПЧ и их комбинаций; кроме того, условия производства и логистики также отличаются. В настоящее время в России разработана и вступила в III фазу клинических исследований у подростков четырехвалентная вакцина отечественного производства «Цегардекс», направленная на предотвращение инфицирования ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18. Проведенные на базе пяти клинических центров исследования III фазы на здоровых и ранее не привитых взрослых в возрасте от 18 до 45 лет (РКИ №391 от 14.06.2022 г.), по заявлению производителя, показали высокую сопоставимость отечественной вакцины по эффективности, безопасности и формированию иммунитета к четырем типам ВПЧ (6, 11, 16 и 18) с четырехвалентной вакциной «Гардасил» компании MSD [32]. В случае успешных исследований вакцина может стать основой для национальной программы иммунизации; однако существует ряд нерешенных вопросов, а именно: разработка наиболее удобной формы доставки (сейчас вакцина вводится внутримышечно), тактика вакцинации групп риска и уязвимых категорий населения и информационно-просветительская кампания, сопровождающая вакцинацию.
ВПЧ передается преимущественно половым путем, чем и обусловлена рекомендация проведения вакцинации до начала половой жизни. В зависимости от страны проживания и культурных особенностей для девочек это может быть возраст от 7 до 20 лет. Рекомендации ВОЗ указывают на возраст 9–13 лет как предпочтительный, и это означает, что для нашей страны вакцинация совпадает с периодом обязательного обучения в средней школе, что способствует довольно широкому охвату популяции в случае включения вакцины в национальный календарь прививок.
Особая уязвимость некоторых групп пациентов для ПВИ и вызываемого ею РШМ может быть неочевидна на первый взгляд; тем не менее, такие группы нуждаются в особом внимании. Так, дети и подростки, перенесшие другие онкологические заболевания, впоследствии подвержены в три раза большему риску заболеть ВПЧ-ассоциированным раком, нежели их ровесники, за счет ослабления иммунной системы противоопухолевой терапией; однако процент вакцинированных среди них даже ниже, чем в среднем по популяции [33]. Очевидно, что программа всеобщей вакцинации должна строиться с максимальным включением лиц из подобных групп риска.
Вакцинация беременных женщин не рекомендована; однако имеющиеся данные большого наблюдательного исследования, проведенного в Дании, свидетельствуют о том, что введение четырехвалентной вакцины (Гардасил, Sanofi Pasteur MSD) во время беременности не несет риска для здоровья женщины и плода [34].
Следует отметить, что вакцинация против ВПЧ приведет к существенному сокращению заболеваемости и смертности от РШМ только при условии соответствующей просветительской работы среди целевой аудитории. Недостаток информации и возникающие на его основе заблуждения и даже мифы, безусловно, снижают эффективность кампании по вакцинации. Согласно систематическому обзору исследований отношения к вакцинации против ВПЧ, опубликованному в 2021 г., очевидно, что спустя полтора десятилетия после появления вакцин от ВПЧ основными препятствиями для массовой вакцинации и эффективной первичной профилактики РШМ остаются недостаток знаний о ВПЧ и вызываемых им заболеваниях, включая онкологические, как среди детей и подростков, так и среди взрослого населения, а также недостаточно активные рекомендации о необходимости вакцинироваться со стороны медицинских специалистов [35].
Заключение
Таким образом, в настоящее время становится очевидным, что наиболее эффективной схемой вакцинации является схема с минимальным количеством используемых доз. Такой подход не только обеспечит более высокий охват населения, но и минимизирует экономическую составляющую вакцинации, что позволит сделать вакцину бесплатной с включением в национальный календарь прививок с покрытием системой медицинского страхования. Для успешной реализации программы вакцинации от ВПЧ в Российской Федерации наиболее целесообразно использовать российскую четырехвалентную вакцину, которая уже завершает последнюю фазу исследований. В связи с этим информирование родителей, детей и подростков о вакцинации должно стать приоритетной совместной задачей медицинских и социальных работников и специалистов сферы образования. Кроме того, популяризация вакцинации от ВПЧ как средства первичной профилактики в средствах массовой информации позволит развеять мифы о вакцинации и обеспечит позитивную информированность населения о простой профилактической мере относительно онкологических заболеваний, ассоциированных с ВПЧ.
