Невынашивание беременности. Роль генов репарации ДНК

Доброхотова Ю.Э., Луценко Н.Н., Зимина О.А.

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Невынашивание беременности является полиэтиологическим осложнением течения беременности и, как правило, связано с комплексным действием неблагоприятных факторов. Ведущим фактором потери беременности на ранних сроках являются генетические нарушения. Ключевую роль в поддержании стабильности генома играет система репарации ДНК. Накоплено значительное количество данных о том, что мутации генов репарации ДНК непосредственно ассоциированы не только с развитием онкологических заболеваний, но также связаны с возникновением преждевременных родов, преэклампсии, HELLP-синдрома, увеличением риска развития генитального эндометриоза, рака шейки матки и прогрессирования папилломавирусной инфекции. В статье описаны наиболее распространенные этиологические причины невынашивания беременности с более детальным рассмотрением генетических воздействий на формирование данной патологии беременности.

Ключевые слова

невынашивание беременности
этиология
репарации ДНК
полиморфизм генов

Проблема нарушения репродуктивной функции человека остается крайне актуальной, несмотря на значительные достижения широкомасштабных исследований и наличие современных методов, восстанавливающих фертильность.

Согласно общепринятой терминологии, невынашивание беременности (НБ) – это самопроизвольное прерывание беременности от момента ее возникновения до 37 недель гестации.

Частота невынашивания беременности в России составляет 15–27% всех желанных беременностей и не имеет тенденции к снижению [1–4]. При этом 75–80% репродуктивных потерь приходятся на первый триместр беременности, являясь, по мнению большинства исследователей, эволюционным механизмом отбора неполноценного потомства [5]. Доля привычного выкидыша в структуре невынашивания беременности составляет от 5 до 20% [6]. Особую форму невынашивания беременности представляет собой несостоявшийся выкидыш, характеризующийся гибелью эмбриона или плода с длительной задержкой его в полости матки. Частота данной патологии в структуре невынашивания беременности достаточно высока и составляет от 10–20 до 70–80% [7].

Известно, что риск потери беременности возрастает с каждым последующим эпизодом самопроизвольного выкидыша: после первого выкидыша составляет 13–17%, после двух самопроизвольных выкидышей увеличивается более чем вдвое, достигая 36–38%, а для женщин, страдающих привычным невынашиванием, находится на уровне 40–45% после третьего самопроизвольного прерывания [5].

Этиология невынашивания беременности

Невынашивание беременности является полиэтиологическим осложнением течения беременности. Как правило, данное осложнение связано с комплексным действием неблагоприятных факторов, и зачастую выделение доминирующей причины потери беременности представляет собой серьезные трудности.

Наиболее изученными этиологическими причинами являются: генетические аномалии, инфекционные заболевания, патология эндокринной системы, особенности анатомии репродуктивной системы, иммунологические причины, нарушения свертывающей системы крови. Существенное влияние на течение беременности оказывают экстрагенитальные заболевания и социально-биологические факторы.

Бесспорна и велика роль инфекционного фактора в генезе невынашивания беременности. Вирусные и бактериально-ассоциированные заболевания, как в острой, так и в латентной формах, приводят к самопроизвольному выкидышу, являясь одной из ведущих причин [8, 9]. У женщин, страдающих привычным невынашиванием, в 70–73% случаев гистологически верифицирован хронический эндометрит вне беременности и в 86,7–87% случаев наблюдается персистенция 2–3 и более видов условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии [10]. На современном этапе изучены особенности врожденного иммунитета при невынашивании беременности инфекционного генеза: выявлено снижение активности фагоцитарных клеток, дисбаланс выработки цитокинов в крови беременных, определено изменение экспрессии Toll-подобных рецепторов [11, 12].

По мнению различных авторов, частота аномалий развития органов репродуктивной системы у женщин с невынашиванием беременности находится в пределах 10–16% [13]. Наиболее распространенными врожденными анатомическими причинами самопроизвольных выкидышей являются: частичная или полная внутриматочная перегородка, двурогая, однорогая, седловидная матка. Прерывание беременности также может быть связано с наличием приобретенных анатомических дефектов: внутриматочных синехий, миомы матки с субмукозным ростом узлов, полипов эндометрия, нарушающих процессы нормальной имплантации.

Существенный вклад в этиологию репродуктивных потерь вносит патология эндокринной системы, среди которой лидирующее место занимают недостаточность лютеиновой фазы, гиперандрогения, гиперпролактинемия, дисфункция щитовидной железы и сахарный диабет, приводя к спонтанному выкидышу в 8–20% случаев [14]. Недостаточность лютеиновой фазы выявляется у 20–60% пациенток, страдающих привычным невынашиванием, и характеризуется неполноценной секреторной трансформацией эндометрия, приводя к отсутствию условий для успешной имплантации и развития эмбриона [15]. На долю гиперандрогении в генезе невынашивания беременности приходится от 20 до 40%, при этом прерывание беременности чаще всего наступает на ранних сроках и протекает по типу анэмбрионии [16].

Вследствие повышенного содержания андрогенов угнетается функция желтого тела, нарушается полноценная трансформация эндометрия, склерозируются сосуды миометрия, снижается глубина инвазии хориона, как полагают, за счет конкурентного ингибирования эстрогенов андрогенами в рецепторном аппарате матки [17].

В отсутствие выявления причины невынашивания беременности этиология может быть обусловлена нарушением регулирующей роли иммунной системы, а именно патологическим воздействием аллоиммунных и аутоиммунных факторов. Среди аллоиммунных механизмов выделяют отсутствие синтеза блокирующих антител, вырабатывающихся за счет индукционного действия дополнительных антигенов главного комплекса гистосовместимости на трофобласте и необходимых для физиологического течения беременности [18, 19]. Особый интерес представляют клеточно-опосредованные механизмы развития самопроизвольных выкидышей, а именно: сдвиг соотношения Т-хелперов в сторону Tх1, высокое содержание естественных киллерных клеток, активированных лимфокинами Tх1, вызывающих усиление апоптоза клеток трофобласта [20].

Значимую роль в генезе прерывания беременности играет совместимость супругов по двум и более антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA – Human leycocyte antigens), что, по мнению некоторых ученых, может быть связано с гомозиготностью по летальным для эмбриона генам, сцепленным с локусами HLA, вероятность которой повышается при совместимости супругов в данной системе. Особый интерес представляют собой связи полиморфизма генов HLA с невынашиванием беременности: гомозиготность по аллельным вариантам генов HLA II класса главного комплекса гистосовместимости DRB1, DQA1, DQB1 является неблагоприятным фактором для успешного течения беременности [21] и ассоциирована с развитием аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1-го типа, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит и полиорганные аутоиммунные поражения [22]. Также к генам, предрасполагающим к невынашиванию, относят HLA DR1, DR3, DR4, DR10, имеющие связь с различными аутоиммунными заболеваниями, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунный тиреоидит [23].

Одной из основных причин прерывания беременности по аутоиммунному механизму является антифосфолипидный синдром, характеризующийся повышенным уровнем антител к фосфолипидам, что ведет к формированию артериальных и венозных тромбозов, нарушению формирования синцитиотрофобласта и имплантации [24]. У пациенток, страдающих привычным невынашиванием, частота антифосфолипидного синдрома достигает 27–42%, при этом в отсутствие корригирующей терапии гибель эмбриона наступает у 90–95% женщин с антителами к фосфолипидам [9].

Генетические причины невынашивания

Ведущим фактором потери беременности на ранних сроках являются генетические причины, приводя к ее прерыванию в 18–80% случаев [25, 26].

Под генетическими факторами понимают количественные и структурные хромосомные аномалии, генные мутации и наличие наследственной предрасположенности.

На долю хромосомных дефектов в структуре невынашивания приходится 50–70%, большинство нарушений – количественные и составляют 95% [27]. Частота и характер количественных аберраций распределяются следующим образом: трисомии аутосом у 50–55% абортусов, моносомии – Х у 15–20%, триплоидии у 15–20%, тетраплоидии у 5% [7, 28]. Известно, что между сроком гибели плодного яйца при неразвивающейся беременности и частотой аномалий кариотипа имеется корреляция: чем меньше срок беременности, тем выше частота летальных аномалий кариотипа в абортивном материале: на сроке 6–7 недель 60–75% абортусов имеют аномальный кариотип, в 12–17 недель – 20–25%, в 17–28 недель – 2–7% [7].

Структурные хромосомные аберрации, включающие транслокации, инверсии, делеции, дупликации, встречаются в материалах выкидышей в 4–5% случаев, возникая de novo или при наследовании от родителей – носителей [29].

Долгое время понятие генетических причин невынашивания включало в себя только хромосомные нарушения, однако наличие нормального кариотипа абортуса и родителей в отсутствие других причин самопроизвольного выкидыша свидетельствовало о существовании более тонких механизмов прерывания беременности. В течение последних 5–7 лет с развитием высокотехнологичных методов диагностики изучены полиморфизмы более 40 генов, ассоциированных с невынашиванием беременности.

В настоящее время детально изучено и описано в литературе большое число наследственных дефектов гемостаза, носительство которых ассоциировано с риском развития тромбозов и является доказанной самостоятельной причиной невынашивания беременности [30–33]. У женщин с осложненным течением беременности в 75% случаев диагностированы те или иные виды генетических тромбофилий [34], основными из которых являются: мутация G1691A фактора V (Лейденовская мутация), мутация G20210А в гене протромбина, полиморфизмы генов, контролирующих систему фибринолиза: 4G/5G в гене PAI-1, G455A в гене фибриногена и наследственный дефицит тканевого активатора плазминогена [35].

Также к причинам репродуктивных потерь вследствие тромбофилий относятся дефекты генов, кодирующих ферменты цикла фолиевой кислоты: полиморфизм C677T метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR и А66G метионин-синтазыредуктазы, характеризующиеся снижением функциональной активности ферментов и формированием гипергомоцистеинемии [36]. Важным звеном повышенного тромбообразования наследственной этиологии является генетически детерминированный дефицит естественных антикоагулянтов: антитромбина III, протеина С, протеина S.

Одним из фундаментальных звеньев успешного развития и течения беременности является полноценный процесс взаимодействия бластоцисты и эндометрия, чувствительного к имплантации за счет наличия молекул адгезии – интегринов [37].

Интегрины представляют собой белковые комплексы, вырабатывающиеся согласно фазам менструального цикла, состоящие из α- и β-субъединиц, расположенных на внешней мембране клетки и связывающихся с внеклеточными структурами [38]. Основное значение для процессов имплантации имеет гетеродимер αvβ3, открывающий «окно имплантации» [39]. В свете изучения проблемы невынашивания беременности особый интерес представляет ген GP IIIa, кодирующий β-субъединицу III типа, имеющий основную аллельную форму PL-AI и мутантную PL-AII. Присутствие в генотипе аллеля AII ассоциировано с невынашиванием беременности за счет нарушения процесса имплантации и формирования неполноценного плацентарного ложа. Также носительство аллеля AII гена GP IIIa связано с развитием серьезных осложнений беременности, таких как гестоз и задержка роста плода [40].

Не вызывает сомнения тот факт, что для успешной имплантации бластоцисты помимо адгезивных процессов необходимы инвазивные реакции, обеспечивающиеся за счет апоптотических преобразований. Как известно, апоптоз или запрограммированная клеточная гибель лежит в основе дифференциации и морфогенеза, поддержания клеточного гомеостаза, обеспечения важных аспектов развития и функционирования иммунной системы, противоопухолевой защиты, а также играет важную роль в полноценной инвазии трофобласта в эндометрий [41].

В запуске апоптоза принимает участие протеин р53, являющийся фактором опухолевой супрессии и способный приводить к остановке клеточного цикла в фазах G1/S и S/G2, репарации ДНК, тем самым защищая клетку от генотоксических воздействий. Полиморфизм гена Тр53, кодирующего белок р53, наиболее изучен в свете онкологических заболеваний: более 50% злокачественных новообразований сопровождаются мутациями гена Тр53 [42]. Исследования в области влияния полиморфизма данного гена на репродуктивную функцию немногочислены. Учеными получены данные о том, что при мутации гена Тр53, заключающейся в замене гуанина на цитозин в 72-м кодоне 4-го экзона, генотип G/G, оказывает негативное влияние на течение беременности, что наиболее выражено в срок 8–12 недель, за счет усиления апоптотических свойств [43].

На современном этапе исследователи уделяют особое внимание изучению проблемы нарушения антиоксидантной защиты и возникновению оксидативного стресса, лежащего в основе множества заболеваний. Важную роль в патогенезе невынашивания беременности играет снижение уровня или активности ферментов антиоксидантной системы [16].

В ряде физико-химических реакций в организме постоянно образуются активные формы кислорода, которые, находясь в физиологических концентрациях, участвуют в важнейших процессах, таких как: регуляция клеточного деления, сосудистого тонуса, участие в неспецифической иммунной защите организма, в процессах обновления клеточных мембран, воспалительных реакциях.

В условиях сниженной активности антиоксидантов или повышенной выработки свободных радикалов формируется дисбаланс в системе редокс-гомеостаза, вследствие чего активные формы кислорода вызывают деструктивные изменения клеточных мембран, митохондрий, ядер клеток, структуры ДНК, белковых молекул, вплоть до гибели клеток [44]. К основным ферментам антиоксидантной системы относят: супероксиддисмутазу, катализирующую дисмутацию супероксида в кислород и пероксид водорода; каталазу, осуществляющую переход перекиси водорода в кислород и воду; глутатионпероксидазу, катализирующую восстановление перекиси водорода до воды.

Важным ферментом, контролирующим уровень свободных радикалов в клетке, является Mn-зависимая супероксиддисмутаза – SOD2, локализованная в митохондриях и подверженная серьезной оксидантной нагрузке. Как недостаток, так и избыток данного фермента ведет к снижению защитных функций организма за счет токсического действия на клетки супероксида или повышенных концентраций перекиси водорода [45].

Экспрессия супероксиддисмутазы находится под контролем гена SOD2. Полиморфизм T47C гена SOD2 приводит к дефициту уровня фермента за счет нарушения его транспортировки в митохондрию из цитоплазмы клеток. Согласно недавним исследованиям, носительство аллельного варианта С/С гена SOD2 супружеской парой сопряжено с повышением риска возникновения неразвивающийся беременности I триместра [43].

Помимо эндогенных влияний, организм ежедневно испытывает негативные воздействия внешних факторов. Особенной группой повреждающих агентов являются ксенобиотики, способные оказывать токсический эффект на любой из стадий эмбриогенеза. Система детоксикации ксенобиотиков включает в себя 3 фазы: на 1-й стадии происходит активация чужеродных соединений с помощью ферментов семейства цитохромов Р450 и других групп ферментов с образованием промежуточных метаболитов, обладающих генотоксическими свойствами. Вторая фаза заключается в связывании метаболитов с участием глутатион-S-трансфераз; третья состоит в элиминации их из организма. Эффективность детоксикации обусловлена балансом между работой ферментов 1-й и 2-й фазы [46].

Многочисленные работы посвящены роли полиморфизма генов системы детоксикации в развитии различных заболеваний, в особенности в генезе злокачественных новообразований [47].

Результаты исследований, посвященных ассоциации полиморфных вариантов генов детоксикации с невынашиванием беременности, крайне противоречивы и неоднозначны. По данным некоторых авторов полиморфизм генов 1-й фазы детоксикации не оказывает негативного влияния на течение беременности [48], по другим данным – полиморфизм А606С гена СYP1A1, приводящий к изменению функции фермента СYP1A1, повышает риск развития неразвивающейся беременности при носительстве аллеля А в гомозиготном состоянии у женщин из супружеской пары [43].

К ферментам, ответственным за осуществление второй фазы детоксикации ксенобиотиков, относится семейство глутатион-S-трансферазы (GST), катализирующей конъюгацию генотоксических ксенобиотиков с глутатионом. Глутатион-S-трансферазы играют существенную роль как в метаболизме канцерогенов, липидов и продуктов свободнорадикальных реакций, так и в обмене катехолэстрогенов [49]. У человека выделяют 4 основных класса GST: GSTA, GSTM, GSTT и GSTP, функционирование которых находится под контролем соответствующих генов. В литературе имеются данные об ассоциации ослабленного генотипа 0/0 гена GSTM1 с привычным невынашиванием беременности, а также доказана предрасположенность к самопроизвольному выкидышу при сочетании неблагоприятных генотипов 3 генов GSTM1 0\0, GSTT1 0\0, GSTP1 S\S [50]. Однако при рассмотрении ассоциации полиморфного генотипа 0\0 гена GSTT1 с репродуктивными потерями неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию не выявлено [35].

Несмотря на значимый вклад вышеуказанных систем в защиту организма от ежедневных негативных воздействий эндо- и экзогенных факторов, ключевую роль в поддержании стабильности генома играет система репарации ДНК. Типы повреждения ДНК весьма разнообразны, среди них наиболее распространены: спонтанная потеря оснований, одно- и двуцепочечные разрывы ДНК, являющиеся самым опасным типом, приводящим к появлению точковых мутаций и хромосомных аберраций с последующей гибелью клеток. В зависимости от типа нарушений структуры ДНК активируются многочисленные репарационные механизмы, основными из которых являются: 1) система репарации двунитевых разрывов ДНК; 2) система репарации неспаренных оснований («mismatchrepair»); 3) системы эксцизионной репарации.

Роль аллельного полиморфизма генов системы репарации и контроля клеточного цикла, дисфункция которых вызывает генетическую нестабильность, наиболее изучена в этиологии и патогенезе онкологических заболеваний, но практически не исследована вовлеченность полиморфизмов данных генов в развитие патологии беременности.

Как уже неоднократно подчеркивалось, для успешного течения беременности необходима полноценная имплантация плодного яйца в децидуальную оболочку. В процессе нидации клетки трофобласта и эндометрия делятся эндомитозом – путем эндоредупликации, под тщательным надзором белков, регулирующих клеточный цикл и репарацию. Клетки эндометрия, непосредственно контактирующие с имплантируемой бластоцистой, активно делятся. Клеточный цикл осуществляется за счет работы циклин-зависимых киназ, участвующих в смене фаз клеточного цикла. Во время деления клеток эндометрия белок p21 подавляет работу комплекса циклина D и киназы cdk4, приводя к образованию эндоцикла – удвоению хромосом без деления. В результате эндомитоза формируются полиплоидные клетки децидуальной оболочки. В течение данного процесса образуется огромное количество ошибок, однако в клетках практически не наблюдаются изменения нуклеотидной последовательности за счет ликвидации их в процессе репарации ДНК.

В норме дефекты последовательности нуклеотидов узнаются белками из системы проведения сигналов от поврежденной ДНК к различным эффекторам, которые представлены протеинкиназами АТМ, АTR, CHEK1 и CHEK2. Самые опасные для клетки двунитевые разрывы ДНК распознаются белками АТМ, кодирующимися геном АТМ. В литературе описано свыше 250 мутаций данного гена в связи с большим размером кодирующей области (66 экзонов), ассоциированных с развитием тяжелого заболевания – атаксии-телеангиэктазии, которое характеризуется нейродегенерацией, иммунодефицитом, повышенной чувствительностью в рентгеновскому облучению и высоким риском возникновения новообразований: рака молочной железы, лимфоидных опухолей из Т- или В-клеток [51]. Мутации в гене ATM приводят к полному или частичному угнетению синтеза белка АТМ, приводя к резкому увеличению вероятности размножения клеток с генетическими нарушениями. Полиморфизм данного гена в свете репродуктивных потерь у человека не изучен, однако имеются данные об инактивации АТМ у мышей, приводящей к ранней эмбриональной летальности, что представляется перспективным для дальнейших научных исследований [52, 53].

Не меньший интерес представляет ген CHEK2, расположенный на q плече 22-й хромосомы и кодирующий фермент – чекпоинткиназу-2, которая участвует в контроле клеточного цикла, блокируя клетки в фазе G1 или G2 в ответ на повреждения ДНК, выступая супрессором злокачественной трансформации клеток. Основными эффекторами чекпоинткиназы-2 являются протеин р53 и BRCA1.

Известной мутацией гена CHEK2 является полиморфизм 1100delC, характеризующийся экспрессией неполноценного белка CHEK2, что приводит к значительному снижению эффективности контроля повреждений ДНК, невозможности активации белка в ответ на повреждения генома. При носительстве данной мутации наблюдается увеличение риска развития злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы с повышением риска контралатерального поражения, колоректальный рак [54, 55]. Нарушение процессов контроля клеточного цикла, сигнального пути нарушений ДНК может повлиять на развитие патологии беременности за счет возникновения геномной нестабильности, как в материнских, так и в фетальных клетках, что продемонстрировано в недавнем исследовании К.А. Куцын, где найдена ассоциация делеции в гене CHEK2 с повышенным риском развития неразвивающейся беременности и спонтанного аборта [56].

Под действием ультрафиолетового облучения, химических веществ, оксидативного стресса чаще всего возникают модификации оснований или нуклеотидов ДНК, которые распознаются и исправляются системой эксцизионной репарации оснований (BER – base excision repair) или нуклеотидов (NER – nucleotide excision repair), включающей множество компонентов. К ним относятся белковые продукты генов XPA, XPB, XPC, XPD, XPЕ, XPF, XPG, ERCC1, ERCC2, XRCC1, XRCC2, XRCC3, TFIIH, которые распознают и удаляют одиночные, ошибочно спаренные нуклеотиды, петли длиной в 1–3 нуклеотида и исправляют модифицированные сахарные остовы оснований.

Продукт гена XPD – белок, носящий название «хеликазная XPD субъединица основного комплекса транскрипционного фактора TFIIH», является частью молекулярного комплекса TFIIH, состоящего из 9 субъединиц, ответственного за процессы нормальной транскрипции и восстановление нуклеотидов, по той или иной причине выпавших из последовательности ДНК. TFIIH соединяется с местом повреждения, и ферменты хеликазы, входящие в его структуру, одной из которых является XPD, раскручивают участок длиной в 30 нуклеотидов, содержащий повреждение. После этого в процесс вступает еще целый комплекс ферментов: нуклеазы XPG и XPF удаляют повреждение, полимераза восстанавливает правильную последовательность в соответствии с комплементарной цепочкой, а лигаза соединяет концы восстановленной цепочки. Главным же координатором процесса эксцизионной репарации оснований является белок XRCC1 [57].

Уникальность гена XPD заключается в том, что мутации в разных его участках лежат в основе трех заболеваний человека: синдрома Коккейна, сочетающего нарушение роста, пигментный ретинит, атрофию зрительных нервов, глухоту, умственную отсталость и преждевременное старение; пигментной ксеродермы, характеризующейся повышенной чувствительностью кожи к свету и приводящей к развитию рака; и трихотиодистрофии (врожденного ихтиоза) – одной из форм преждевременного старения, характеризующейся ломкими волосами и чешуйчатой кожей. При этом известно, что у матерей пациентов, страдающих трихотиодистрофией, в 94% случаев наблюдаются осложнения беременности и родов – преждевременные роды, преэклампсия, HELLP-синдром, рождение ребенка с низкой массой тела [58].

Полиморфизм A35931C гена XPD в экзоне 23 кодирует аминокислотную замену Lys751Gln, оказывая влияние на стабильность белкового комплекса, ответственного за процесс репарации. Неоднократные исследования подтверждают роль полиморфных вариантов генов эксцизионной репарации нуклеотидов и оснований ДНК XPD А751С и XRCC1 С194Т, G280A в ассоциации их с развитием рака желудка [59]. В недавнем исследовании И.Д. Евтушенко выявлено увеличение частоты встречаемости «патологических» аллей генов XRCC1 С194Т и XPD A751C у больных генитальным эндометриозом. При этом носительство T/Т генотипа гена XRCC1 увеличивает риск развития генитального эндометриоза почти в 8 раз, а наличие в геноме С/С генотипа гена XPD A751C увеличивает риск развития генитального эндомериоза в 11,5 раз [2]. D. Bajpai, A. Banerjee в своем исследовании продемонстрировали связь между снижением репарации ДНК и повышением риска прогрессирования вируса папилломы человека, выявили снижение уровня белков генов XRCC1, ERCC2, ERCC4, и ERCC1 у пациенток с раком шейки матки [60]. В работе К.А. Куцын показано негативное влияние полиморфизма Lys751Gln гена XPD на течение беременности [56].

Полиморфные варианты генов системы репарации ДНК за счет снижения функциональной активности репарационных белков и специфических протеинкиназ могут вносить немалый вклад в развитие патологии беременности вследствие несрабатывания механизма корректировки повреждений ДНК, формирования геномной нестабильности и запуска апоптоза в материнских и фетальных клетках. Именно поэтому мутации данных генов представляются перспективными в изучении их ассоциаций с репродуктивными потерями.

Заключение

Таким образом, проблема невынашивания беременности является крайне актуальной и требует новых научных изысканий в рамках проспективной диагностики, где в последнее время лидирующее место занимает дифференцированное и комплексное генетическое обследование супружеских пар.

Список литературы

  1. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Джобава Э.М., Аминтаева Л.А., Алиева Д.Н., Дзейгова Э.А., Артизанова Д.П., Чапельникова Т.А. Гипергомоцистеинемия и фолиевая кислота при невынашивании беременности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 7(5): 9-12.
  2. Евтушенко И.Д., Наследникова И.О., Новицкий В.В., Ильяди Е.Б., Ткачев В.Н., Уразова О.И., Кублинский К.С. Полиморфизм генов системы репарации ДНК при генитальном эндометриозе. Мать и дитя в Кузбассе. 2013; 4: 49-53.
  3. Радзинский В.Е. Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009. 200с.
  4. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему. Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 7(2): 62-4.
  5. Агаджанова А.А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности. Русский медицинский журнал. 2003; 11(1): 17-20.
  6. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х; 2002. 304с.
  7. Агаркова И.А. Неразвивающаяся беременность: оценка факторов риска и прогнозирование. Медицинский альманах. 2010; 4: 82-8.
  8. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий, передаваемые половым путём. М.: Предтеча; 2010. 792с.
  9. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2013: 224с.
  10. Рудакова Е.Б., Лузин А.А., Богданова О.Н., Мозговой С.И., Лобода О.А., Пилипенко М.А., Бурова О.М. Хронический эндометрит: от совершенствования диагностического подхода к оптимизации лечения. Лечащий врач. 2008; 10: 6-10. Available at: http://www.lvrach.ru/2008/10/5824330/
  11. Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Свитич О.А., Романовская В.В., Кузнецов П.А., Магомедова A.M., Дворецкая Е.В. Прогностическое значение экспрессии генов молекул врожденного иммунитета (TLR2,TLR4 и HBD1) при невынашивании беременности. Лечащий врач. 2012; 9: 84-9.
  12. Бахарева И.В. Роль механизмов врожденного иммунитета в реализации внутриутробной инфекции при беременности высокого инфекционного риска: автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М.; 2009. 48с.
  13. Адамян Л.В., Гашенко В.О., Данилов А.Ю., Коган Е.А. Результаты восстановления репродуктивной функции у больных с внутриматочной перегородкой после хирургического лечения и новые пути решения проблемы. Проблемы репродукции. 2011; 17(1): 35-40.
  14. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Акушерство. Курс лекций. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009: 30-5.
  15. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР- Медиа; 2014. 1200с.
  16. Сидорова И.С., Унанян А.Л. Невынашивание беременности: нарушение антиоксидантной защиты и ее коррекция. Российский вестник акушера- гинеколога. 2009; 9(1): 14-6.
  17. Тирская Ю.И., Рудакова Е.Б., Шакина И.А. Синдром потери плода. Медицина неотложных состояний. 2010; 3: 22-6.
  18. Yu H.L., Deng X.H., Chao L., Chen C., Han Y.L. Study on positive rate of blocking antibody in women with recurrent spontaneous abortion administered by route and frequency of paternal lymphocyte immunotherapy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2013; 48(12): 903-6.
  19. Khonina N.A., Broitman E.V., Shevela E.Y., Pasman N.M., Chernykh E.R. Mixed lymphocyte reaction blocking factors (MLR-Bf) as potential biomarker for indication and efficacy of paternal lymphocyte immunization in recurrent spontaneous abortion. Arch. Gynecol. Obstet. 2013; 288(4): 933-7.
  20. Yang K.M., Ntrivalas E., Cho H.J., Kim N.Y., Beaman K., Gilman-Sachs A. et al. Women with multiple implantation failures and recurrent pregnancy losses have increased peripheral blood T cell activation. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63(5): 370-8.
  21. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 144с.
  22. Michels A.W., Eisenbarth G.S. Immunologic endocrine disorders. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125(2): 226-37.
  23. Djurisic S., Teiblum S., Tolstrup C.K., Christiansen O.B., Hviid T.V. Allelic imbalance modulates surface expression of the tolerance-inducing HLA-G molecule on primary trophoblast cells. Mol. Hum. Reprod. 2015; 21(3): 281-95.
  24. Селхаджиева М.С. Роль циркулирующих антифосфолипидных антител в развитии синдрома потери плода. Акушерство, гинекология, репродукция. 2014; 1: 31-3.
  25. Gonсalves R.O., Santos W.V., Sarno M., Cerqueira B.A., Gonсalves M.S, Costa O.L. Chromosomal abnormalities in couples with recurrent first trimester abortions. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2014; 36(3):113-7.
  26. Fragouli E., Alfarawati S., Spath K., Wells D. Morphological and cytogenetic assessment of cleavage and blastocyst stage embryos. Mol. Hum. Reprod. 2014; 20(2): 117-26.
  27. Kwinecka-Dmitriew B., Zakrzewska M., Latos-Bieleńska A., Skrzypczak J. Frequency of chromosomal aberrations in material from abortions. Ginekol. Pol. 2010; 81(12): 896-901.
  28. Chung M.K., Jeong H.J., Lee J.H., Park S.J., Chung H.D., Kang H.Y. Comprehensive chromosome analysis of blastocysts before implantation using array CGH. Mol. Cytogenet. 2013; 6(1): 22.
  29. Бочков Н.П., Пузырев В.П., Смирнихина С.А. Клиническая генетика. Учебник. 4-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011. 592с.
  30. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В., Казакова Л.А. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012; 9: 24-31.
  31. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Очан Т.Б., Файзуллин Л.З., Джобава Э.М. Роль гемастазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности. Проблемы репродукции. 2004; 10(2): 52-7.
  32. Зайнулина М.С., Бикмуллина Д.Р., Корнюшина Е.А. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? Журнал акушерства и женских болезней. 2010; 59(1): 18-30.
  33. Подзолкова Н.М., Колода Ю.А. Повторные неудачные программы ЭКО: роль тромбофилий с позиции доказательной медицины. Проблемы репродукции. 2012; 18(4): 45-50.
  34. Макацария А.Д. Новый взгляд на причины и структуру материнской смертности. Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2008; 1: 3-10.
  35. Александрова А.А., Гутникова Л.В., Деревянчук Е.Г. Геномные и постгеномные маркеры развития плаценты и плода. Учебно-методическое пособие. Ростов на Дону; 2011. 75с.
  36. Агаркова Т.А., Трифонова Е.А., Габитова Н.А., Габидулина Т.В., Агаркова Л.А., Степанов В.А. Анализ генетических маркеров наследственной тромбофилии и эндотелиальной дисфункции при осложнённом течении беременности. В кн.: Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М.; 2010: 6-7.
  37. Haller-Kikkatalo K., Altmäe S., Tagoma A., Uibo R., Salumets A. Autoimmune activation toward embryo implantation is rare in immune-privileged human endometrium. Semin. Reprod. Med. 2014; 32(5): 376-84.
  38. Sokalska A., Duleba A.J., Pawelczyk L.A. Correlation of the expression of integrin αVβ3 in endometrium and peripheral blood lymphocytes in infertile patients. Reprod. Sci. 2010; 17(5): 487-93.
  39. Бурлев В.А., Кузьмичев Л.Н., Онищенко А.С., Ильясова Н.А., Щетинина Н.С. Функциональная активность эндометрия влияет на результаты ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности. Проблемы репродукции. 2010; 16(2): 41-52.
  40. Ivanov P.D., Komsa-Penkova R.S., Konova E.I., Tsvyatkovska T.M., Kovacheva K.S., Simeonova M.N., Tanchev S.Y. Polymorphism A1/A2 in the cell surface integrin subunit beta3 and disturbance of implantation and placentation in women with recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril. 2010; 94(7): 2843-5.
  41. Шестопалов А.В., Микашинович З.И., Буштырева И.О., Ставиский И.М., Арутюнян А.В. Роль апоптоза в развитии плаценты. Журнал акушерства и женских болезней. 2009; 58(2): 72-80.
  42. Xu-Monette Z. Y., Medeiros L. J., Li Y., Orlowski R. Z., Andreeff M., Bueso-Ramos C. E. et al. Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. Blood. 2012; 119: 3668-3683.
  43. Ходжаева Д.А. Значение полиморфизма генов в генезе неразвивающейся беременности: автореф. дисс. … канд. мед. наук. М.; 2011. 21с.
  44. Agarwal A., Aponte-Mellado A., Premkumar B.J., Shaman A., Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012; 29(10): 49.
  45. Nagiah S., Phulukdaree A., Naidoo D., Ramcharan K., Naidoo R., Moodley D., Chuturgoon A. et al. Oxidative stress and air pollution exposure during pregnancy: A molecular assessment. Hum. Exp. Toxicol. 2015; 34(8): 838-47. doi: 10.1177/0960327114559992.
  46. Сальникова Л.Е., Зелинская Н.И., Белопольская О.Б., Асланян М.М., Рубанович А.В. Ассоциативное исследование генов детоксикации ксенобиотиков и репарации у детей со злокачественными новообразованиями мозга. Acta Naturae. 2010; 2(4): 65-73.
  47. Sharma T., Jain S., Verma A., Sharma N., Gupta S., Arora V.K. et al. Gene environment interaction in urinary bladder cancer with special reference to organochlorine pesticide: a case control study. Cancer Biomark. 2013; 13(4): 243-51.
  48. Khadzhieva M.B., Lutcenko N.N., Volodin I.V., Morozova K.V., Salnikova L.E. Association of oxidative stress-related genes with idiopathic recurrent miscarriage. Free Radic. Res. 2014;48(5): 534-41.
  49. Zivković M., Stanković A., Djurić T., Končar I., Kolaković A., Djurdjević V. et al. Effects of glutathione S-transferase T1 and M1 deletions on advanced carotid atherosclerosis, oxidative, lipid and inflammatory parameters. Mol. Biol. Rep. 2014; 41(2): 1157-64.
  50. Polimanti R., Piacentini S., Lazzarin N., Vaquero E., Re M.A., Manfellotto D. et al. Glutathione S-transferase genes and the risk of recurrent miscarriage in Italian women. Fertil. Steril. 2012; 98(2):396-400.
  51. Di Domenico E.G., Romano E., Del Porto P., Ascenzioni F. Multifunctional role of ATM/Tel1 kinase in genome stability: from the DNA damage response to telomere maintenance. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 787404.
  52. Zha S., Jiang W., Fujiwara Y., Patel H., Goff P.H., Brush J.W. et al. Ataxia telangiectasia-mutated protein and DNA-dependent protein kinase have complementary V(D)J recombination functions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(5): 2028-33.
  53. Brown A.D., Sager B.W., Gorthi A., Tonapi S.S., Brown E.J., Bishop A.J. ATR suppresses endogenous DNA damage and allows completion of homologous recombination repair. PLoS One. 2014; 9(3): e91222.
  54. Adank M.A., Verhoef S., Oldenburg R.A., Schmidt M.K., Hooning M.J., Martens J.W. et al. Excess breast cancer risk in first degree relatives of CHEK2 1100delC positive familial breast cancer cases. Eur. J. Cancer. 2013; 49(8): 1993-9.
  55. Abud J., Prolla J.C. CHEK2 1100delC germline mutation: a frequency study in hereditary breast and colon cancer Brazilian families. Study Group on Hereditary Breast and Colorectal Cancer. Arq. Gastroenterol. 2012; 49(4): 273-8.
  56. Куцын К.А., Коваленко К.А., Машкина Е.В., Шкурат Т.П. Молекулярно-генетический анализ полиморфизмов генов системы репарации и контроля клеточного цикла у женщин с невынашиванием беременности. Современные проблемы науки и образования. 2013; 1: 344-5.
  57. Мутовин Г.Р. Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии. Учебное пособие. 3-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 832с.
  58. Tamura D., Khan S.G., Merideth M., DiGiovanna J.J., Tucker M.A., Goldstein A.M. et al. Effect of mutations in XPD(ERCC2) on pregnancy and prenatal development in mothers of patients with trichothiodystrophy or xeroderma pigmentosum. Eur. J. Hum. Genet. 2012; 20(12): 1308-10.
  59. Ракитин С.С., Дмитриева А.И., Новицкий В.В., Кузнецова И.А., Авхименко В.А. Полиморфизм генов репарации ДНК XRCC1 280, XRCC1 194, XRCC1 339 и XPD 751 при раке желудка. Бюллетень сибирской медицины. 2011; 10(6): 35-9.
  60. Bajpai D., Banerjee A., Pathak S., Jain S.K., Singh N. Decreased expression of DNA repair genes (XRCC1, ERCC1, ERCC2, and ERCC4) in squamous intraepithelial lesion and invasive squamous cell carcinoma of the cervix. Mol. Cell. Biochem. 2013; 377(1-2): 45-53.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
Доброхотова Юлия Эдуардовна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Адрес: 117049, Россия, Москва, Ленинский пр-т, д. 8. Телефон: 8 (495) 237-40-33. E-mail: pr.dobrohotova@mail.ru
Луценко Николай Николаевич, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Адрес: 129301, Россия, Москва, ул. Касаткина, д. 7. Телефон: 8 (499) 550-24-66. E-mail: LNN55@rambler.ru, lucenko@rsmu.ru
Зимина Ольга Александровна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Адрес: 129301, Россия, Москва, ул. Касаткина, д. 7. Телефон: 8 (499) 550-24-66. E-mail: zimina_oa@rsmu.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.