Проблема лечения гемолитической болезни плода (ГБП) и новорожденного (ГБН), обусловленной резус-сенсибилизацией, не теряет своей актуальности до настоящего времени, так как остается одной из причин перинатальной заболеваемости и смертности [1–5]. Общепризнанно, что самым эффективным методом лечения тяжелых форм ГБП является внутриматочное внутрисосудистое переливание крови (ВПК) плоду, которое сегодня считается наиболее успешной технологией в истории перинатальной медицины [6–9].
Однако основному методу лечения тяжелых форм ГБП – многократным ВПК – посвящено небольшое количество работ отечественных авторов [10–12]. Также до настоящего времени не сопоставлены результаты внутриутробного лечения многократными гемотрансфузиями с особенностями терапии ГБН после родов (частотой и временем начала заменного переливания крови (ЗПК)).
В связи с чем целью исследования была оценка целесообразности и эффективности многократных ВПК плоду с тяжелой формой ГБП при резус-иммунизации.
Материалы и методы
Настоящая работа выполнена на базе перинатального центра 3-го уровня – ГУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» (ЦПСиР) Департамента здравоохранения г. Москвы. Согласно поставленной цели было проанализировано течение беременностей и родов у 99 пациенток с резус-сенсибилизацией и тяжелой формой ГБП.
Критерием включения в исследование стало выполнение многократных внутриутробных гемотрансфузий (3 и более) у пациенток с резус-сенсибилизацией в текущей беременности. Критериями исключения были: отсутствие ГБП у беременных с резус-сенсибилизацией; легкое течение ГБП, не требующее проведения ВПК; проведение 1 или 2 ВПК у беременных с резус-сенсибилизацией; позднее обращение пациентки с ГБП в ЦПСиР (после 30-й недели гестации).
Акушерский анамнез был отягощен у 56/99 (56,6%) обследованных. У 30/55 (54,5%) пациенток ранее отмечена антенатальная гибель плода (1–5 раз) в сроки 26–36 недель гестации от тяжелых форм ГБП. У 26/55 (47,3%) наблюдаемых родились дети с ГБП различной степени тяжести.
Всем беременным с резус-сенсибилизацией при поступлении, а также в динамике произведено ультразвуковое исследование (УЗИ). Ультразвуковыми признаками ГБП считали утолщение плаценты более чем на 0,2 см для соответствующего срока гестации, увеличение печени и размеров живота на 2 недели и более, а также появление признаков отечной формы ГБП: асцита, гидроторакса, гидроперикарда, двойных контуров мягких тканей. При УЗИ дополнительно определяли количество околоплодных вод.
Для оценки состояния плода у всех беременных при допплерометрии оценивали максимальную систолическую скорость кровотока в средней мозговой артерии (МСК СМА) с последующей зональной оценкой ее параметров по методике G. Mari [13]. При выявлении величины скорости выше 1,5 МоМ для данного срока беременности, свидетельствующей о тяжелой степени анемии у плода, проводили кордоцентез для определения уровня гематокрита.
В нашем исследовании степень тяжести ГБП у пациенток с резус-конфликтом мы определяли как проспективно, так и ретроспективно, учитывая данные оценки титра антител, УЗИ и значений МСК СМА плода перед началом внутриутробного лечения. Нами условно были выделены 3 степени тяжести ГБП, которые легли в основу распределения больных по группам. В I группу вошли 4 (4%) пациентки с тяжелым течением ГБП; во II группу включены 74 (74,7%) беременных с очень тяжелым течением заболевания; III группу составила 21 (21,2%) пациентка с отечной формой ГБП.
Показанием к 1-му и 2-му ВПК было снижение содержания гематокрита в пуповинной крови плода ниже гестационной нормы на 15%. Показания к проведению 3-го и последующих ВПК в нашем исследовании основывались на расчете предполагаемой скорости снижения гематокрита в зависимости от срока гестации: в 20–24 недель – 1,6–2,5% в сутки, в 25–27 недель – 1,2–1,5% в сутки, в 28–30 недель – 0,8–1,1% в сутки, в 31–32 недель – 0,6–1,0% в сутки. 3 ВПК получили 40 беременных, 4 ВПК – 28, 5 ВПК – 20, 6 ВПК – 10, 7 ВПК – 1. Всего произведено 399 операций ВПК.
С целью устранения асцита 5 плодам с отечной формой ГБП, кроме повторных гемотрансфузий, выполнен парацентез.
Сразу после родов у 65/95 (68,4%) детей проведено частичное ЗПК с заменой 45–90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем донорской эритроцитной массы 0(I) группы, резус-отрицательной. У 65/95 (68,4%) новорожденных на 1-е сутки жизни с целью выведения из кровотока билирубина и заблокированных антителами эритроцитов, а также повышения уровня гемоглобина проводили ранние ЗПК. У 17/95 (17,9%) детей на 3–5-е сутки жизни с антианемической целью проводилась простая гемотрансфузия.
Статистический анализ
Для статистической обработки данных использовали пакет программ IBM SPSS Statistics 23. Для определения нормальности распределения использовали обобщенный тест Д᾽Агостино–Пирсона. Данные с нормальным распределением представляли как среднее значение (стандартное отклонение), для их сравнения использовали t-test. Данные с распределением, отличным от нормального, представляли как медиану (интерквартильный размах), для их сравнения использовали критерий Манна–Уитни. Качественные данные представляли как абсолютное значение (n) и %, для их сравнения использовали точный тест Фишера. Так как в исследовании сравнивались зависимые группы, для определения статистической значимости полученных результатов использовались статистические методы для зависимых переменных. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Перед первым ВПК уровень гематокрита в пуповинной крови плода, полученной путем кордоцентеза, варьировал в пределах от 3 до 34,4% (16,9 [7,4]%) и определенным образом сочетался с тяжестью ГБП: этот показатель был выше (р<0,05) при тяжелом (15,4–34,4%; 24,6 [7,7]%] и очень тяжелом (5,8–32,9%; 17,5 [7,3]%) течении заболевания, чем при отечной форме ГБП (3–31,2%; 13,1 [6,2]%).
С целью прогнозирования неблагоприятных исходов беременности при резус-конфликте нами разработана перцентильная шкала показателей гематокрита в зависимости от сроков гестации перед первым ВПК. При уровне гематокрита <25-го перцентиля отмечена антенатальная гибель 3/4 (75%) плодов в сроки 25–27 недель гестации, высокая частота наступления экстремально ранних и ранних преждевременных родов (76,8%). Следовательно, 25-й перцентиль можно рассматривать как пороговый при прогнозировании неблагоприятных исходов у беременных с резус-конфликтом и тяжелыми формами ГБП, перенесших многократные ВПК (рис. 1).
Первая внутриутробная гемотрансфузия проводилась в сроки от 19 до 29 недель (24,8 [2,6] недели). Первое ВПК выполнялось позже (р<0,05) плодам с тяжелым (27,4 [0,3] недели) и очень тяжелым (25,0 [2,4] недели) течением заболевания по сравнению с плодами с отечной формой ГБП (23,4 [2,8] недели).
Эффективность многократных внутриутробных гемотрансфузий оценена нами по динамике уровня гематокрита до и после ВПК (рис. 2).
Было установлено, что содержание гематокрита в пуповинной крови у плодов сразу после 1-го ВПК повышалось в 2,5 раза, после 2-го – в 1,9, после 3-го и 4-го – в 1,7, после 5-го и 6-го – в 1,6, после 7-го – в 1,5 раза (р<0,001). После 2-й и последующих гемотрансфузий уровень гематокрита был выше, чем после первого ВПК (42,5 [6,6]%; р<0,05). Однако из-за продолжающегося гемолиза эритроцитов перед каждой последующей гемотрансфузией содержание гематокрита в крови у плода вновь снижалось, но не до исходных цифр. При этом перед 3-й и последующими гемотрансфузиями уровень гематокрита был статистически значимо выше, чем перед первым ВПК (16,9 [7,4]%; р<0,05), что отражало эффективность внутриутробных переливаний.
Общая выживаемость плодов с тяжелыми формами ГБП после многократных ВПК составила 96%, что было больше, чем в ЦПСиР в более ранние годы (с 1995 по 2006 гг.) – 79,2% [14].
В нашем исследовании антенатально погибли 4 плода (4%). Причиной смерти были: хориоамнионит – у 1 (25 недель гестации; проведено 3 ВПК), острая гипоксия – у 1 (33 недели; 3 ВПК), тяжелое состояние из-за отечной формы ГБП – у 2 (в сроки 26 и 28 недель; 4 ВПК). У 2/4 погибших диагностирована отечная форма ГБП, у 2 – очень тяжелое течение заболевания. Титр антител составил 1:28, 1:4096, 1:4096 и 1:2048. У 4 погибших антенатально плодов уровень гематокрита составил 5,8, 6,4, 9,7 и 28,2%; сроки выполнения первого ВПК: 20, 22, 21 и 27 недель соответственно.
Все 99 пациенток были родоразрешены в сроки от 24 до 36 недель гестации. Всем произведено кесарево сечение. Экстремально ранними (в сроки 22–27 недель) были роды у 3 пациенток (2 плода погибли антенатально, 1 ребенок выжил); ранними (в 28–31 недель) – у 24 (все дети выжили); преждевременными (в 32–36 недель) – у 72 (1 плод погиб антенатально).
Благодаря проведенному внутриутробному лечению нам удалось пролонгировать беременность до сроков 32–36 недель гестации у 72/99 (72,7%) пациенток: у 75% (3/4) – с тяжелым течением ГБП, у 83,8% (62/74) – с очень тяжелым течением и у 33,3% (7/21) – с отечной формой ГБП.
Оценка состояния 95 новорожденных с ГБН по шкале Апгар на 1-й минуте составила 5,2 балла (2; 7), на 5-й минуте – 6,3 (3; 8). Различия в оценке по шкале Апгар между группами и при различных формах ГБН были статистически незначимы (р>0,05). В удовлетворительном состоянии (8–10 баллов) родились лишь 15/95 детей (15,8%), в состоянии умеренной асфиксии (4–7 баллов) – 70 (73,7%), в состоянии тяжелой асфиксии (1–3 балла) – 10 детей с отечной формой ГБН (10,5%).
У 4/95 (4,2%) новорожденных диагностировано среднетяжелое течение желтушной формы ГБН, у 72/95 (75,8%) – тяжелое течение желтушной формы ГБН, у 19/95 (20%) – отечная форма ГБП во внутриутробном периоде (у 2 асцит сохранялся). Следовательно, в большинстве наблюдений нами отмечен эффект многократных ВПК. Эффективность внутриутробного лечения при отечной форме ГБП составила 80,9% (17/21).
Было установлено, что при очень тяжелом течении заболевания частичные ЗПК проводились в 69,4% наблюдений, ЗПК – в 69,4%, простые гемотрансфузии – в 16,7%, при отечной форме – в 78,9, 78,9 и 26,3% соответственно. ЗПК и гемотрансфузии не проводились при тяжелом течении заболевания.
В последние годы в нашей клинике, благодаря успехам внутриутробного лечения ГБП, частота выполнения частичных ЗПК у новорожденных снизилась до 72,6%, ЗПК – до 68,4%, простых гемотрансфузий – до 17,9% по сравнению с показателями в более ранний период (1995–2006 гг.): 89,8, 98 и 19% соответственно [14]. Кроме того, если в период 1995–2006 гг. у 44% новорожденных частичные ЗПК проводились через 30 и более минут после рождения [14], то сегодня практически у всех частичные ЗПК выполняются в течение 20–30 минут после родов, что предотвращает отрицательное влияние гипоксии на мозг ребенка.
В более ранние годы большинству новорожденных производилось от 2 до 4 ЗПК, а в настоящее время – только 1 переливание. Поздние ЗПК, выполняемые в 1995–2006 гг. у 41,6% новорожденных с тяжелыми формами ГБН, в последние годы, благодаря успехам внутриутробного лечения ГБП, не выполняются.
Считаем важным отметить, что у 11 новорожденных с отечной формой ГБН, матерям которых своевременно начато внутриутробное лечение (в сроки 19–23 недель) и выполнено от 4 до 6 ВПК, по сравнению с 8 детьми с отечной формой ГБН, матерей которых начали лечить позже (в сроки 24–27 недель) и выполнили лишь 3 ВПК, реже проводились частичные ЗПК (72,7 и 87,5%) и ЗПК (72,7 и 87,5%), а также простые гемотрансфузии (18,2 и 37,5%).
Постнатально погибли 2 детей (2,1%) на 5-е и 17-е сутки жизни, перенесшие по поводу отечной формы ГБН 3 ВПК (вместо 4). Выжившие новорожденные с ГБН (n=93) на 4–23-и сутки жизни после стабилизации состояния переведены на второй этап выхаживания в детские больницы.
Обсуждение
Мнения исследователей относительно сроков беременности, при которых возможно проведение первого ВПК, разноречивы, так как работы чаще выполнялись на относительно небольших выборках. В исследованиях ряда авторов отмечена возможность смещения первого ВПК на более ранние сроки – 16–19 недель [15, 16].
Нами не только доказана важность раннего начала внутриутробного лечения тяжелых форм ГБП (с 19-й недели гестации), но и показана целесообразность проведения как минимум 4 ВПК при отечной форме ГБП. Установлено, что при своевременно начатом внутриутробном лечении отечной формы ГБП (в сроки 19–23 недель) и выполнении от 4 до 6 ВПК, по сравнению с более поздним началом лечения (в 24–27 недель) и выполнением лишь 3 ВПК, у новорожденных реже проводились частичные ЗПК (72,7 и 87,5%), ЗПК (72,7 и 87,5%) и простые гемотрансфузии (18,2 и 37,5%).
Оценке эффективности ВПК посвящено большое количество работ, в основном зарубежных авторов [7–9, 17–20]. Нами на большом количестве проведенных ВПК (n=399) оценена их эффективность по уровню гематокрита сразу после гемотрансфузии. При этом максимальный эффект отмечен при проведении первого ВПК, так как содержание гематокрита в крови у плода в результате первой процедуры увеличилось в 2,5 раза. Дальнейшие внутриутробные гемотрансфузии были также эффективными (повышение уровня гематокрита в 1,5–1,9 раза), но без статистически значимых различий между вторым и последующими ВПК.
Как показали данные литературы и наше собственное исследование, многократные ВПК повышают выживаемость плодов с тяжелыми формами заболевания. И если в начале 1990-х гг. выживаемость плодов с ГБП, по данным мировой статистики, составляла 70–75% [21, 22], то к настоящему времени, благодаря усовершенствованию технологий и использованию высокорезонансного ультрасонографического мониторинга плода, этот показатель улучшился и в некоторых исследованиях доходит до 77,5–96% [16, 19, 23–25]. Нами подтверждена мировая тенденция к повышению выживаемости плодов с 79,2% (в 1995–2006 гг.) [14] до 96% (в 2014–2018 гг.).
В нашем исследовании антенатально погибли 4 (4%) плода, что соответствовало данным литературы – 0,8–38,8% [16, 18, 26]. У большинства погибших (75%) перед первой гемотрансфузией был низкий уровень гематокрита, что отмечали и другие клиницисты [27, 28].
Одними из факторов, ухудшающих перинатальные исходы при ГБП, являются вынужденное преждевременное прерывание беременности и индуцирование ранних преждевременных родов [9, 29, 30]. Учитывая актуальность проблемы профилактики преждевременных родов, хотелось бы подчеркнуть, что благодаря проведенному внутриутробному лечению нам удалось пролонгировать беременность до сроков 32–36 недель гестации у 72,7% пациенток с тяжелыми формами ГБП.
Нами доказана целесообразность проведения как минимум 4 внутриутробных гемотрансфузий при отечной форме ГБП, так как это позволяет в 80,9% наблюдений вылечить отечную форму ГБП, а также снизить частоту частичных ЗПК, ЗПК и простых гемотрансфузий.
Заключение
Многократное использование ВПК при тяжелом, очень тяжелом течении заболевания и отечной форме ГБП способствует пролонгированию беременности, улучшению перинатальных исходов, увеличению выживаемости плодов, снижению числа ЗПК в раннем неонатальном периоде. Многократные ВПК не следует считать прорывом в решении проблемы резус-иммунизации. Основой должна оставаться повсеместная профилактика резус-иммунизации за счет введения анти-резус иммуноглобулина.
