Гемолитическая болезнь плода (ГБП)/новорожденного (ГБН) занимает ведущее место среди иммунологически обусловленных осложнений беременности и развивается при наличии в крови у матери антител к антигенам эритроцитов плода, способных проходить через плацентарный барьер в кровоток ребенка и взаимодействовать с его эритроцитами, вызывая их гемолиз. Эритроциты плода подвергаются внутрисосудистому гемолизу или попадают в селезенку и разрушаются там под действием фагоцитов [1].
Несмотря на существенные достижения в области перинатологии, актуальность этой проблемы сохраняется во всем мире и по сегодняшний день.
В последние годы гемолитическая болезнь новорожденных в Российской Федерации сохраняется на одном уровне и составляет 0,6–0,8% родившихся, имея удельный вес 2,17% в структуре заболеваемости новорожденных. При этом общая летальность от этого заболевания составляет 0,65%, среди недоношенных – 3,95%. В структуре причин перинатальной смертности гемолитическая болезнь новорожденных занимает пятое место – 2,5% [2–4].
Причины резус-конфликта
Из всех клинических форм наиболее часто и тяжело заболевание протекает при резус-конфликте [2–4]. Этот факт обусловлен недостаточно широким применением в нашей стране профилактики с использованием анти-D-иммуноглобулина [3].
В настоящее время известно более 250 антигенов эритроцитов, которые принято распределять в 29 генетически независимых систем [1, 5].
Причиной развития изоиммунизации при беременности на 1-м месте являются антигены системы Резус и АВО, которые встречаются наиболее чаще, в остальных случаях антигены систем Даффи (Duffy), Кидд (Kidd), Келл (Kell), MNS и др. [1, 5].
Процесс образования иммунных антител к антигенам эритроцитов плода зависит от наличия антигена, отсутствующего у матери, его иммуногенности, а также количества эритроцитов плода, попадающих в кровоток беременной [1].
Реализация ГБП по резус-фактору происходит обычно при повторных беременностях, а развитие ГБН в результате конфликта по групповым факторам возможно уже при первой беременности [1, 5].
При наличии иммунологических предпосылок для реализации обоих вариантов ГБН чаще развивается по системе АВО. При этом возникновение гемолиза вследствие попадания в кровь ребенка A (II) группы материнских анти-А-антител встречается чаще, чем при попадании в кровь ребенка B (III) группы анти-В-антител, однако в последнем случае проникновение анти-В-антител приводит к более тяжелому гемолизу, нередко требующему заменного переливания крови. Тяжесть состояния ребенка и риск развития ядерной желтухи при ГБН по системе АВО менее выражены по сравнению с ГБП по резус-фактору. Это объясняется тем, что групповые антигены А и В экспрессируются многими клетками организма, а не только эритроцитами, что приводит к связыванию значительного количества антител в не кроветворных тканях и препятствуют их гемолитическому воздействию [5].
Метод лечения гемолитической болезни
Наиболее перспективным методом лечения ГБП во всем мире считается внутриутробное внутрисосудистое переливание плоду донорских эритроцитов с целью коррекции анемии [2, 3, 6–12].
Группой ученых опубликованы данные, свидетельствующие о положительных, в краткосрочной перспективе, неонатальных исходах при гемолитической болезни у плодов, которым было проведено внутриутробное внутрисосудистое переливание крови, согласно новому, принятому в Великобритании в 2004 г. протоколу. В данный протокол вошли: седация плода с применением панкурония или векурония, использование внутрипеченочной вены в качестве целевого сосуда, применение новейшего ультразвукового оборудования [13, 14]. Н. Matsuda и соавт. (Япония, 2011) опубликовали данные о положительных результатах внутриутробного лечения гемолитической болезни путем введения иммуноглобулина в брюшную полость плода в дозе 2 г/кг предполагаемой массы [15].
Первым внутриутробное лечение плода описал в 1961 году Liley Albert William (1929–1983). Он успешно лечил анемию введением донорской крови через иглу в брюшную полость плода под контролем рентгеновского исследования. Автор использовал амниографию для определения локализации плода. Затем в амниотическую полость, минуя плаценту, вводил рентген-контрастное вещество, которое заглатывал плод, и через 8 и более часов под контролем рентгеноскопии в брюшную полость плода вводили 75-185 мл
донорской О(I) резус-отрицательной группы эритроцитарной массы, откуда в течение недели эта кровь диффундировала в кровеносное русло. Другие исследователи разрабатывали методики внутриутробных внутрисосудистых переливаний с применением различных способов доступа: посредством гистеротомии, под контролем фетоскопической визуализации, описаны случаи внутрипеченочного и внутрисердечного введения эритроконцентрата.
С 1982 года стандартом внутриутробной коррекции анемии плода стала внутриутробная внутрисосудистая (в вену пуповины) гемотрансфузия под контролем УЗИ [16].
Согласно литературным данным, необходимость проведения данной манипуляции определяется сроком беременности, уровнем пострансфузионного гематокрита и в среднем осуществляется через 2–3 недели после каждого внутриутробного переливания крови. Пострансфузионный гематокрит можно рассчитать, поскольку при гемолитической болезни плода скорость снижения гематокрита составляет в среднем 1% в сутки. Внутриутробные гемотрансфузии можно проводить неоднократно до 34 недель беременности, после этого срока, если развивается гемолитическая болезнь или отягощается ее течение, решается вопрос о досрочном родоразрешении [17].
Для внутриутробной гемотрансфузии, согласно приказу Минздрава Российской Федерации №183н от 25.11.12 г., используются свежие клетки 0(Ι) Rh-отрицательной эритроцитарной массы, обедненной лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ) [6, 11, 12].
A.G. Hadley и P. Soothill указали на необходимость тщательного обследования донорской крови, учитывая возможность вирусной трансмиссии. British Committee for Standarts in Haematology Blood Transfusion Task Force в 1996 г. выдвинул требование подвергать донорскую кровь, предназначенную для внутриутробного внутрисосудистого переливания, γ-облучению с целью предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» (graft-versus-host reaction) [22].
В зарубежной литературе встречаются сообщения о возможности переливания плоду материнской крови. Авторы полагали, что материнское донорство позволит избежать передачи инфекционных агентов, а также уменьшить потенциал для формирования антител матери к новым эритроцитарным антигенам, существующим в гомологичной донорской крови [3].
Процедуре внутриутробного внутрисосудистого переливания предшествует инвазивное определение уровня гемоглобина у плода (кордоцентез) и расчет необходимого объема гемотрансфузии. По данным некоторых авторов, показаниями для гемотрансфузии является гемоглобин менее 90 г/л и гематокрит менее 30% в пуповинной крови плода [3, 7–11, 16].
Оценке эффективности внутриутробного переливания крови посвящено большое количество работ. По данным различных авторов, внутриутробное переливание крови достоверно (р<0,05) увеличивало количество эритроцитов, уровень гемоглобина и гематокрита у плода. Лечебный эффект, по мнению некоторых авторов, заключается в подавлении собственного эритропоэза у плода [3, 11, 18].
Пуповинная кровь является уникальной средой, отражающей колебания параметров в системе «мать-плод».
Исследования последних лет показали, что плацента, пуповина и циркулирующая кровь плода содержат большое количество клеток-предшественников, ростовых факторов и цитокинов, определяющих развитие плода в пренатальный и ранний постнатальный период. Физиологические и патологические состояния течения беременности оказывают влияние на клеточный состав пуповинной крови доношенных новорожденных [19–21].
О влиянии внутриутробных гемотрансфузий на газовый состав крови плода и ее кислотно-основное состояние сообщали многие исследователи. Как утверждают авторы, замена гемоглобина плода на гемоглобин взрослого повышает выделение кислорода в ткани [21–23].
К настоящему времени в области репродуктивной иммунологии достигнуты значительные успехи, свидетельствующие о том, что нормальное осуществление репродуктивной функции возможно благодаря наличию уникальных врожденных и приобретенных иммунологических механизмов.
Первоначальная защита организма от патогенных микроорганизмов зависит от врожденной иммунной системы, которая распознает патоген-ассоциированные молекулярные модели (PAMPs). Вначале включаются механизмы врожденного иммунитета.
Для каждого патогенного микроорганизма существует своя индивидуальная патоген-ассоциированная молекулярная модель (PAMPs) После распознавания чужеродных антигенов они вызывают ряд защитных механизмов в организме, в том числе фагоцитоз, продукцию цитокинов и активацию системы комплемента. Далее при необходимости в качестве цепной реакции включается адаптивный иммунитет, который обладает огромным набором средств специфической защиты с участием чрезвычайно тонких механизмов [24].
Если рассматривать внутриутробное переливание крови с точки зрения пересадки плоду чужеродной ткани, то запускается тот же патогенетический механизм – выработка специфических антител, которые способны реагировать с отдельными чужеродными антигенами, присутствовавшими в трансплантированных клетках. В то же время иммунная система плода еще не полностью сформирована, и данных о ее реакции на внутриутробное переливание крови на сегодняшний день в литературе нет.
Заключение
Несмотря на существенные достижения в области диагностики, профилактики и лечения ГБП, остается еще много неопределенного:
- неясно, чем обусловлен гемолиз чужеродных эритроцитов после внутриутробного переливания крови плоду;
- непонятно, чем обусловлена различная скорость деградации гемоглобина после внутриутробного внутрисосудистого переливания крови плоду.
Для того чтобы ответить на эти вопросы целесообразно продолжить научные исследования в этой области.
