Митохондриальные белки микровезикул плазмы периферической крови как триггеры асептических воспалительных реакций у женщин с угрожающим и привычным выкидышем и физиологическим течением беременности
Цель исследования. Определение уровней провоспалительных факторов митохондриального происхождения (миМАСП) в периферической крови пациенток с угрожающим и привычным выкидышем, беременность которых была пролонгирована при помощи лекарственной терапии в сравнении с аналогичными показателями женщин с физиологическим течением беременности и неразвивающейся беременностью в сроках 6–12 недель.Булатова Ю.С., Тетруашвили Н.К., Вишнякова П.А., Высоких М.Ю., Марей М.В., Бобров М.Ю., Пятаева С.В.
Материал и методы. В исследование были включены 37 беременных женщин, из них 15 – с привычным выкидышем, 10 – с угрожающим выкидышем и 12 – с физиологическим течением беременности. Для определения уровней миМАСП у пациенток исследуемых групп проводили фракционирование венозной крови, выделение микровезикул из полученной плазмы и методом Вестерн-блот анализировали содержание митохондриальных белков. Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи программы SPSS по методу ANOVA.
Результаты исследования. Сравнительный анализ показал, что у женщин с угрожающим и привычным выкидышем, чья беременность была успешно пролонгирована под действием терапии, наблюдается синхронное падение уровня белка внешней мембраны митохондрий VDAC1, присутствующего в периферической крови в составе микровезикул при увеличении срока гестации. В случаях неразвивающейся беременности, наблюдалось резкое нарастание содержания белка VDAC1 к сроку гестации 9–12 недель, достоверно отличающееся от случаев выношенной беременности. В группе угрожающего выкидыша наблюдалось аномально высокое значение содержания этого белка в первые 6 недель и нормализация его содержания к 9–12 неделям на фоне проводимой терапии до низких значений, свойственных физиологической беременности. Анализ распределения содержания белка TFAM показал, что между группами пациенток с выношенной беременностью нет достоверных различий для одинаковых сроков гестации, тогда как в случае неразвивающейся беременности происходит достоверное падение содержание TFAM, примерно в 2 раза, несмотря на проводимую терапию.
Заключение. Определение содержания миМАСП позволит на ранних сроках прогнозировать неблагоприятный исход беременности у женщин с привычным выкидышем и проводить оценку эффективности терапевтического воздействия при лечении данной патологии.
Ключевые слова
привычный выкидыш
угрожающий выкидыш
неразвивающаяся беременность
привычное невынашивание беременности
митохондриальные белки
провоспалительные факторы
микровезикулы плазмы
воспаление
Список литературы
1. Nadeau-Vallée M., Obari D., Palacios J., Brien M.È., Duval C., Chemtob S., Girard S. Sterile inflammation and pregnancy complications: a review. Reproduction. 2016; 152(6): R277-92. doi: 10.1530/REP-16-0453.
2. Gupta S., Goldberg J.M., Aziz N., Goldberg E., Krajcir N., Agarwal A. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility. Fertil. Steril. 2008; 90(2): 247-57. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.02.093.
3. Gomez-Lopez N., Romero R., Plazyo O., Panaitescu B., Furcron A.E., Miller D. et al. Intra-amniotic administration of HMGB1 induces spontaneous preterm labor and birth. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 75(1): 3-7. doi: 10.1111/aji.12443.
4. Blencowe H., Cousens S., Chou D., Oestergaard M., Say L., Moller A.B. et al. Born too soon: the global epidemiology of 15 million preterm births. Reprod. Health. 2013; 10(Suppl. 1): S2. doi: 10.1186/1742-4755-10-S1-S2.
5. Romero R., Espinoza J., Goncalves L.F., Kusanovic J.P., Friel L.A., Nien J.K. Inflammation in preterm and term labour and delivery. Semin. Fetal Neonatal Med. 2006; 11(5): 317-26. doi: 10.1016/j.siny.2006.05.001.
6. Christiaens I., Zaragoza D.B., Guilbert L., Robertson S.A., Mitchell B.F., Olson D.M. Inflammatory processes in preterm and term parturition. J. Reprod. Immunol. 2008; 79: 50-7. doi: 10.1016/j. jri.2008.04.00.
7. Boivin J., Bunting L., Collins J.A., Nygren K.G. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum. Reprod. 2007; 22(6): 1506-12. doi: 10.1093/humrep/dem046.
8. Seong H.S., Lee S.E., Kang J.H., Romero R., Yoon B.H. The frequency of microbial invasion of the amniotic cavity and histologic chorioamnionitis in women at term with intact membranes in the presence or absence of labor. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(4): 375. e1-5.
9. Park H.S., Romero R., Lee S.M., Park C.W., Jun J.K., Yoon B.H. Histologic chorioamnionitis is more common after spontaneous labor than afterinduced labor at term. Placenta. 2010; 31(9): 792-5.
10. Щербаков В.И., Поздняков И.М., Ширинская А.В., Волков М.В. Уровень интерлейкина-6, растворимых рецепторов интерлейкина-6, сосудисто-эндотелиального фактора роста при срочных родах, угрозе преждевременных родов и преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2017; 3: 50-4. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.3.50-4
11. Кан Н.Е., Сироткина Е.А., Тютюнник В.Л., Высоких М.Ю., Курчакова Т.А., Володина М.А., Тарасова Н.В., Пятаева С.В. Особенности антиоксидантной защиты беременных в системе «мать-плацента-плод» при внутриутробной инфекции. Акушерство и гинекология. 2016; 1: 40-6. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.1.40-46
12. Грачева М.И., Кан Н.Е., Красный А.М. Роль внеклеточной фетальной ДНК в ранней диагностике осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2016; 10: 5-10. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.10.5-10
13. Girard S., Heazell A.E.P., Derricott H., Allan S.M., Sibley C.P., Abrahams V.M., Jones R.L. Circulating cytokines and alarmins associated with placental inflammation in high-risk pregnancies. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(4): 422-34.
14. Phillippe M. Cell-free fetal DNA, telomeres, and the spontaneous onset of parturition. Reprod. Sci. 2015; 22(10): 1186-201. doi: 10.1177/1933719115592714.
15. Wang X.W., Karki A., Zhao X.J., Xiang X.Y., Lu Z.Q. High plasma levels of high mobility group box 1 is associated with the risk of sepsis in severe blunt chest trauma patients: a prospective cohort study. J. Cardiothorac. Surg. 2014; 9: 133. doi: 10.1186/s13019-014-0133-5.
16. Zhang Y.Y., Chen H., Sun C., Wang H.Z., Liu M.L., Li Y.Y. et al. Expression and functional characterization of NOD2 in decidual stromal cells isolated during the first trimester of pregnancy. PLoS One. 2014; 9(6): e99612. doi: 10.1371/journal.pone.0099612.
17. Raoof M., Zhang Q., Itagaki K., Hauser C.J. Mitochondrial peptides are potent immune activators that activate human neutrophils via FPR-1. J. Trauma. 2010; 68(6): 1328-32; discussion 1332-4. doi: 10.1097/ TA.0b013e3181dcd28d.
18. Raj Rai. Debate: Should immunotherapy be used? No. In: Howard J. A. Carp, ed. Reccurent pregnancy loss. Causes, controversies, and treatment. 2nd ed. CRС Press; 2015: 265-9.
19. Zhang Q., Raoof M., Chen Y., Sumi Y., Sursal T., Junger W. et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010; 464(7285): 104-7.
20. Rzepka R., Dołęgowska B., Rajewska A., Kwiatkowski S. On the significance of new biochemical markers for the diagnosis of premature labour. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 251451. doi: 10.1155/2014/251451.
21. Wenceslau C.F., McCarthy C.G., Szasz T., Spitler K., Goulopoulou S., Webb R.C.; Working Group on DAMPs in Cardiovascular Disease. Mitochondrial damage-associated molecular patterns and vascular function. Eur. Heart J. 2014; 35(18): 1172-7.
22. Bianchi M.E. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J. Leukoc. Biol. 2007; 81(1): 1-5.
23. Chen G.Y., Nuñez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10(12): 826-37. doi: 10.1038/nri2873.
24. Burnstock G. Blood cells: an historical account of the roles of purinergic signaling. Purinergic Signal. 2015; 11(4): 411-34. doi: 10.1007/s11302-015-9462-7.
25. Spaans F., de Vos P., Bakker W.W., van Goor H., Faas M.M. Danger signals from ATP and adenosine in pregnancy and preeclampsia. Hypertension. 2014; 63(6): 1154-60. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03240.
26. Charnock-Jones D.S., Kaufmann P., Mayhew T.M. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. I. Molecular regulation. Placenta. 2004; 25(2-3): 103-13.
27. Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Свитич О.А., Малушенко С.В., Магомедова А.М. Роль иммунных механизмов в патогенезе невынашивания беременности. Акушерство и гинекология. 2016; 7: 5-10.
28. Kohli S., Ranjan S., Hoffmann J., Kashif M. Maternal extracellular vesicles and platelets promote preeclampsia via inflammasome activation in trophoblasts. Blood. 2016; 128(17): 2153-64.
29. Булатова Ю.С., Тетруашвили Н.К., Вишнякова П.А., Высоких М.Ю., Марей М.В., Пятаева С.В., Сухих Г.Т. Митохондриальные белки микровезикул плазмы периферической крови как биомаркеры ранних потерь беременности. М.: ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Минздрава РФ; 2016.
30. Vyssokikh M.Y., Goncharova N.Y., Zhuravlyova A.V., Zorova L.D., Kirichenko V.V., Krasnikov B.F., Kuzminova A.E., Melikov K.C., Melik-Nubarov N.S., Samsonov A.V., Belousov V.V., Prischepova A.E., Zorov D.B. Proteinaceous complexes from mitochondrial contact sites. Biochemistry (Moscow). 2011; 64(4): 390-8.
31. Vyssokikh M.Y., Zorova L., Zorov D., Heimlich G., Jürgensmeier J.J., Brdiczka D. Bax releases cytochrome c preferentially from a complex between porin and adenine nucleotide translocator. Hexokinase activity suppresses this effect. Mol. Biol. Rep. 2002; 29(1-2): 93-6.
32. Little J.P., Simtchouk S., Schindler S.M., Villanueva E.B., Gill N.E., Walker D.G. et al. Mitochondrial transcription factor A (Tfam) is a pro-inflammatory extracellular signaling molecule recognized by brain microglia. Mol. Cell. Neurosci. 2014; 60: 88-96.
33. Kang D., Kim S.H., Hamasaki N. Mitochondrial transcription factor A (TFAM): roles in maintenance of mtDNA and cellular functions. Mitochondrion. 2007; 7(1-2): 39-44.
34. Redman C.W., Sargent I.L. Microparticles and immunomodulation in pregnancy and pre-eclampsia. J. Reprod. Immunol. 2007;76(1-2): 61-7.
35. Salomon C., Ryan J., Sobrevia L., Kobayashi M., Ashman K., Mitchell M., Rice G.E. Exosomal signaling during hypoxia mediates microvascular endothelial cell migration and vasculogenesis. PLoS One. 2013; 8(7):e68451.
36. Shomer E., Katzenell S., Zipori Y., Rebibo-Sabbah A., Brenner B., Aharon A. Microvesicles of pregnant women receiving low molecular weight heparin improve trophoblast function. Thromb. Res. 2016; 137: 141-7.
Поступила 09.06.2017
Принята в печать 23.06.2017
Об авторах / Для корреспонденции
Булатова Юлия Сергеевна, аспирант, 2-е отделение акушерское патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: yu.bulatova@mail.ru
Тетруашвили Нана Картлосовна, д.м.н., зав. 2-м отделением акушерским патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: tetrauly@mail.ru
Вишнякова Полина Александровна, научный сотрудник лаборатории митохондриальной медицины, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: p_vishnyakova@oparina4.ru
Высоких Михаил Юрьевич, к.б.н., зав. лабораторией митохондриальной медицины ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-76-33, доб. 1472. E-mail: m_vysokikh@oparina4.ru
Марей Мария Владимировна, к.б.н., научный сотрудник лаборатории митохондриальной медицины ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: m_marey@oparina4.ru
Бобров Михаил Юрьевич, к.б.н., зав. лаборатории молекулярной патофизиологии клеток ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: m_bobrov@oparina4.ru
Пятаева Софья Владимировна, к.б.н., научный сотрудник лаборатории митохондриальной медицины ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: biosonya@gmail.com
Для цитирования: Булатова Ю.С., Тетруашвили Н.К., Вишнякова П.А., Высоких М.Ю., Марей М.В., Бобров М.Ю., Пятаева С.В. Митохондриальные белки микровезикул плазмы периферической крови как триггеры асептических воспалительных реакций у женщин с угрожающим и привычным выкидышем и физиологическим течением беременности. Акушерство и гинекология. 2018; 4: 42-8.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.4.42-48
Также по теме
