Миома матки и аденомиоз: молекулярная характеристика по экспрессии генов стероидных рецепторов

Шрамко С.В., Гуляева Л.Ф., Баженова Л.Г., Левченко В.Г.

1 Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России; 2 Институт молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, Новосибирск
Цель исследования. Изучить особенности реагирования эндометрия и миометрия на стероидную стимуляцию путем определения уровня экспрессии генов стероидных рецепторов в узлах миомы, аденомиоза и окружающем миометрии при миоме матки, аденомиозе в сочетанных и изолированных вариантах.
Материал и методы. Проведен сравнительный анализ экспрессии генов стероидных рецепторов у 48 пациенток: с клеточной миомой – 11; простой миомой – 15; аденомиозом–12; сочетанием миомы и аденомиоза –10. Мы использовали образцы тканей матки, удаленных в ходе хирургического вмешательства: узлов миомы, аденомиоза и окружающего их миометрия. Уровень экспрессии исследуемых генов определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Использовали специфические праймеры к последовательностям генов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.
Результаты. Уровень экспрессии генов стероидных рецепторов в узлах в 2–9 раз превышал их показатели в миометрии. Максимально высокий уровень экспрессии генов эстрогеновых рецепторов в узлах установлен у больных аденомиозом, наименьший – у больных простой миомой. Уровень экспрессии генов прогестероновых рецепторов в узлах и миометрии определялся наибольшим у больных клеточной миомой, а наименьший – у больных аденомиозом.
Заключение. Очаги аденомиоза характеризовались высоким уровнем экспрессии генов эстрогеновых рецепторов при недостаточной экспрессии генов прогестероновых рецепторов. Значимо высокий уровень экспрессии генов эстрогеновых рецепторов в миометрии больных клеточной миомой может иметь важное патогенетическое значение, определяя темп роста и склонность к рецидивированию заболевания. Сочетанная патология характеризовалась равнозначной и не высокой экспрессией генов стероидных рецепторов, что может объяснять отсутствие лечебных эффектов. Полученные данные помогут персонифицировать лечебные подходы в выборе тактики лечения больных с доброкачественными пролиферативными заболеваниями матки, как в сочетанных, так и в изолированных вариантах.

Ключевые слова

аденомиоз
миома матки
клеточная миома матки
сочетанная патология
гены эстрогеновых рецепторов
гены прогестероновых рецепторов
экспрессия генов стероидных рецепторов

Несмотря на многочисленные работы, посвященные поиску молекулярных звеньев патогенеза пролиферативных заболеваний матки, механизмы, лежащие в основе развития миомы и аденомиоза, недостаточно изучены [1–3]. В настоящее время принято считать, что в основе патогенеза миомы матки лежат нарушения в синтезе и рецепции прогестерона [1, 4].

В свою очередь, аденомиоз считается эстроген-зависимой патологией, характеризующейся инвазией железистого и стромального компонента базального слоя эндометрия в миометрий [5, 6]. Кроме того, эндометрий больных аденомиозом отличается сниженной чувствительностью к прогестерону, что способствует выживанию и распространению эндометриоидных гетеротопий. Исследования А.Л. Унаняна показали наличие патогенетической общности очагов аденомиоза и аутологичного гиперплазированного эндометрия. Согласно данной концепции, источником аденомиоза служат клетки гиперплазированного эндометрия [7].

Половые стероиды регулируют рост миомы и инвазию эндометрия в миометрий посредством воздействия на стероидные рецепторы и включения ауто- и паракринных факторов (факторов роста, цитокинов), определяя интенсивность клеточной пролиферации, апоптоза и ангиогенеза [8].

Известно, что матка состоит из двух различных морфофункциональных слоев: внутреннего – архиметры и наружного – неометры [9, 10]. Их отличают происхождение, функция, активность в течение менструального цикла, клеточный и биохимический состав. Архиметра (эндометриально-субэндометриальная часть) филогенетически и онтогенетически является более древней и имеет парамезонефральное Мюллеровское происхождение [11]. Она состоит из эндометриального эпителия, цитогенной стромы и подлежащего субваскулярного слоя миометрия. Ее функции заключаются в процессах пролиферации, дифференцировки эндометриальных структур, обеспечении маточной перистальтики к шейке матки во время менструации и ко дну во время овуляции. Неометра – наружная часть миометрия имеет не Мюллеровское происхождение, ее основная функция сводится к изгнанию плода во время родов [10, 12].

На наш взгляд, проведение сравнительного анализа экспрессии генов стероидных рецепторов эстроген- и прогестерон-зависимых заболеваний в изолированных и сочетанных вариантах в рамках одного клинического исследования могло бы детализировать особенности реагирования эндометрия и миометрия на одни и те же патологические стимулы. Если эндометрий и миометрий рассматривать с позиций тканеспецифических различий, то реакции на стероидную стимуляцию, безусловно, должны отличаться [9]. В современной литературе отсутствуют сообщения, касающиеся сравнительных характеристик экспрессии генов стероидных рецепторов при миоме матки, аденомиозе, а также их сочетании, что и послужило поводом к проведению настоящего исследования.

Цель исследования: изучить особенности реагирования эндометрия и миометрия на стероидную стимуляцию путем определения уровня экспрессии генов стероидных рецепторов в узлах миомы, аденомиоза и окружающем миометрии при миоме матки, аденомиозе в сочетанных и изолированных вариантах.

Материал и методы исследования

Нами обследовано: 26 женщин с миомой матки, из них 11 были с клеточной миомой и 15 – с простой миомой; 12 больных аденомиозом; 10 – с сочетанием миомы и аденомиоза.

Для определения экспрессии генов стероидных рецепторов были использованы образцы тканей матки, удаленных в ходе хирургического вмешательства: миоматозных и аденомиозных узлов, а также миометрия, непосредственно окружающего узлы. Взятие образцов миометрия проводилось с согласия больных по стандартному протоколу этического комитета Российской Федерации. Сразу после удаления препарата свежий образец ткани помещали в сосуд Дьюара с жидким азотом до процедуры выделения РНК. Выделение суммарной РНК из образцов и ДНКазную обработку проводили с использованием наборов Qiagen (Rneasy Lipid Tissue Mini Kit и RNase-Free DNase Set соответственно, США) согласно рекомендациям производителя. Количество РНК в пробе определяли спектрофотометрическим методом. Качественный анализ выделенной РНК выполняли путем электрофоретического разделения в 1,5% агарозном геле. Уровень экспрессии исследуемых генов определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ОТ-ПЦР) с использованием Maxima SYBR Green qPCR Master Mix («Fermentas») на амплификаторе IQ5 («Bio-Rad Laboratories», США). В качестве гена сравнения использовали «ген домашнего хозяйства» GAPDH. В ПЦР использовали специфические праймеры к последовательностям генов: эстрогеновых рецепторов (ЕRα и ЕRβ); генов прогестероновых рецепторов (PGR). Каждую ПЦР, содержащую 1 мкл кДНК, проводили в объёме 25 мкл при следующих условиях: 95°С – 3 мин, 95°С – 15 сек (40 циклов), 58°С – 20 сек, 72°С – 20 сек. Для контроля специфичности ПЦР использовали кривые плавления. В каждом эксперименте на 1 планшет помещали образцы исследуемых кДНК с олигонуклеотидными праймерами на целевые гены и ген сравнения (по 3 повтора). Параметры ПЦР рассчитывали по дозо-зависимым кривым: эффективность реакции – не менее 90%, коэффициент корреляции – не менее 0,98, наклон кривой (slope) – 3,4±0,4.

Гистологически лейомиомы были представлены как одиночными, так и первично-множественными узлами бело-розового цвета, тяжистого вида, от 1,5 до 14 см в диаметре. Простая лейомиома чаще определялась в виде единичных узлов из плотной, беловатой, волокнисто-узловатой ткани с четкими границами. При микроскопическом исследовании, простая лейомиома состояла из коротких переплетающихся пучков гладкомышечных клеток с умеренно выраженными прослойками зрелой соединительной ткани, содержащей большое количество коллагеновых волокон. От окружающего миометрия узел четко отделялся псевдокапсулой. В состав псевдокапсулы входили артерии, артериолы, капилляры, венулы, вены и прослойки разрыхленной соединительной ткани. Лейомиоциты имели вытянутую веретенообразную форму и более крупные размеры, по сравнению с прилежащим к узлу миометрием (гипертрофия). Ядра лейомиоцитов были удлиненными, с тупыми концами, фигуры митоза и клеточная атипия отсутствовали. Строма выражена и представлена компонентами, состоящими из коллагеновых волокон, окрашиваемых по Ван Гизону в красный цвет, фибробластов, а также небольшого количества сосудов синусоидного типа. В ткани лейомиомы отмечались вторичные изменения в виде отека, очагов некроза, гиалиновой дистрофии.

Клеточные лейомиомы макроскопически были представлены, как правило, множественными узлами из плотной, беловатой, волокнисто-узловатой ткани со слабым желтоватым оттенком, с четкими границами. При микроскопическом исследовании узлы состояли из плотно расположенных пучков гипертрофированных лейомиоцитов с повышенным содержанием клеток гладкомышечной ткани на единицу объема. Лейомиоциты, по сравнению с клетками миометрия, были большего размера, округлой формы с крупными, гиперхромными, вытянутыми ядрами. От окружающего миометрия, клеточные лейомиомы отграничены хорошо выраженной псевдокапсулой. Клеточная лейомиома построена из круглых гипертрофированных лейомиоцитов, плотно и тесно прилегающих друг к другу, признаки атипизма клеток и фигуры митозов отсутствовали. Часто в клеточных участках определялись сосуды с периваскулярными мышечными муфтами. Строма клеточных лейомиом определялась скудной, была представлена тонкими фиброзными прослойками, сосудами капиллярного и синусоидного типа. Коллагеновые волокна при окраске на соединительную ткань (Ван Гизон) распределялись неравномерно, тонкими пучками. Вторичные изменения встречались в виде небольших очагов некроза, гиалиноза и дистрофии.

Аденомиоз был представлен эктопическими очагами эндометрия в миометрии, включающими в себя железы и клеточные элементы эндометриальной стромы, лимфоидные элементы и гемосидерофаги. Соотношение железистых структур и эндометриальных элементов стромы различалось на отдельных участках. Миометрий, окружающий очаги аденомиоза был в различной степени гипертрофирован. Патогномоничным морфологическим критерием гетеротопического эндометрия при аденомиозе являлась «неравномерность и нечеткость» базального слоя эндометрия, который местами проникал в различные отделы миометрия. В очагах диффузного аденомиоза соотношение стромы и желез было вариабельно: в 25% преобладала строма, в 30% – железистый компонент; в 45% – равное количество стромы и желез. Узловая форма аденомиоза в зависимости от количества взятого материала встретилась приблизительно в 25% случаев, диффузная – в 50%, диффузно – узловая – в 25%.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы MedCals; статистически значимым считали р<0,05. Значимость различий между 2 параметрами рассчитывали по критерию Манна–Уитни.

Результаты исследования и обсуждение

Данные экспрессии генов стероидных рецепторов в группах сравнения представлены в таблице.

В результате проведенного исследования установлено, что уровень экспрессии генов эстрогеновых рецепторов был выше (от 2 до 9 раз) в узловых образованиях (миоматозные и аденомиозные узлы) по сравнению с их уровнем в окружающем миометрии. Наибольшие уровни экспрессии генов ЕRα и ЕRβ выявлены у больных с узловым аденомиозом, почти в 2 раза выше, в сравнении с таковыми в других группах исследованных, а наименьший уровень – у больных простой миомой. Уровень экспрессии генов PGR в узлах также был выше, чем в окружающем миометрии, при этом наибольшие значения установлены у больных с клеточной миомой. В окружающем миометрии максимальный уровень экспрессии генов как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов определялся у больных с клеточной миомой. Уровни экспрессии генов ЕRαm и ЕRβm при клеточной миоме были в 1,8–4,8 раза выше, чем у больных в других группах сравнения. Уровень экспрессии генов PGRm, при этом был сопоставим с таковыми у больных простой миомой и пациенток с сочетанной патологией, и значимо выше (почти в 3 раза) в сравнении показателями женщин с аденомиозом. В окружающем миометрии наименьший уровень экспрессии как ЕRαm, ЕRβm, так и PGRm определялся у больных с аденомиозом.

Результаты проведенного нами исследования, подтверждают общепризнанную точку зрения, позиционирующую миому матки как гормоночувствительный пролиферат, где ведущая роль в патогенезе принадлежит прогестерону [4, 13]. При этом, значимо высокая экспрессия гена ЕRαm, установленная у больных клеточной миомой, на наш взгляд, заслуживает обсуждения и, скорее всего, имеет важное патогенетическое значение, определяя темп роста миомы и склонность к рецидивированию. Известно, что эстрадиол опосредованно индуцирует экспрессию PGR, увеличивает их биологическую доступность, повышает чувствительность тканей к прогестерону [14, 15]. Повышенная экспрессия гена ЕRαm у больных клеточной миомой, обусловленная местной гиперэстрогенемией [16], реализуется и чрезмерной стимуляцией PGR с выраженной гиперплазией и гипертрофией миометрия, а также экспрессией факторов роста. С учетом этого факта, при выборе противорецидивной терапии у больных клеточной миомой матки целесообразно предотвращать локальную гиперэстрогению путем назначения антиэстрогеных препаратов, ингибируя тем самым экспрессию PGR и нивелируя прогестероновое воздействие на миоциты.

Инвазия эктопического эндометрия в миометрий при аденомиозе обусловлена присущей строме гистологической агрессивностью, что связано с преобладанием ядерной субстанции над волокнистой [5]. Не подлежит сомнению тот факт, что значимо высокая экспрессия генов ER у больных аденомиозом, обусловленная местной гиперэстрогенемией, инициирует повышенный пролиферативный потенциал клеток эутопического эндометрия, способствуя тем самым центрифугальному росту базального эндометрия в миометрий [9]. В свою очередь, низкий уровень экспрессии генов PGR, установленный нами и, соответственно, отсутствие протективного воздействия прогестерона в узлах аденомиоза, поддерживает инвазию базального эндометрия в мышечный слой матки, что позволяет относиться к аденомиозу, как к гиперпластическому процессу эндометрия.

Сочетание же миомы и аденомиоза является чрезвычайно сложной проблемой. В литературе указывается на высокую частоту (85%) сочетанной патологии и отсутствие должного эффекта противорецидивного лечения у таких больных [17]. Так, если при изолированной миоме, в ситуации повышенной экспрессии PGR, патогенетически обоснованы и эффективны блокаторы прогестероновых рецепторов [18], а при аденомиозе, в условиях повышенной экспрессии ER – антиэстрогены и прогестагены [19], то при наличии сочетанной патологии эффект противорецидивного лечения различными группами препаратов далек от ожидаемого.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что при сочетании миомы матки и аденомиоза (эстроген-зависимой патологии и прогестерон-чувствительного заболевания) гены PGR и ER в патологических участках матки экспрессируются в равной степени и не значимо. Этот факт, в некоторой степени, может объяснить отсутствие эффекта противорецидивного лечения и скорее всего, свидетельствовать о роли эпигенетических механизмов в патогенезе сочетанных форм заболевания.

Заключение

Таким образом, установленное нами значимое преобладание экспрессии генов ER в очагах аденомиоза над показателями экспрессии генов PGR, демонстрирует существующую, генетически детерминированную реакцию цитогенной стромы и эндометриального эпителия на стероидную стимуляцию, которая реализуется гиперплазией эндометрия и его эктопией. Значимо низкая экспрессия генов стероидных рецепторов окружающего миометрия, в сравнении с таковой в очагах аденомиоза (ERm-y<0,0001; ЕRβm-y=0,01; PGRm-y=0,0004), служит подтверждением существующих различий реагирования стромы и миометрия на стероидную стимуляцию. Установленная нами значимо высокая экспрессия генов PGR, как в окружающем миометрии, так и в миоматозных узлах, реализуется гиперплазией и гипертрофией миоцитов. Функционально миометрий предназначен для изгнания плода во время родов, поэтому на стероидную стимуляцию миометрий реагирует гиперплазией и гипертрофией миоцитов, аналогично изменениям в миометрии во время беременности. Подтверждением этому служит исследование Г.А. Савицкого, показавшего, что рост узла миомы матки сопровождается обязательным увеличением массы миометрия, как и во время беременности; при этом миометрий матки при беременности не имеет принципиальных морфологических отличий от миометрия миоматозной матки [20].

Эндометрий и миометрий являются классической мишенью для половых стероидов, а схожие во многом преморбидный фон и клинические проявления доброкачественных пролиферативных заболеваний матки, позволяют думать и о единых патогенетических механизмах [17, 21]. Имеющиеся на сегодняшний день неудовлетворительные результаты противорецидивного лечения и высокая частота радикальных оперативных вмешательств при наличии доброкачественных заболеваний матки, требует детализации и поиска различий в механизмах патогенеза патологии эндометрия и миометрия. Это позволит персонифицировать лечебные подходы и исключить необоснованные оперативные вмешательства.

Выводы

  1. Высокая экспрессия генов эстрогеновых рецепторов в узлах аденомиоза наряду с недостаточной экспрессией генов прогестероновых рецепторов, обусловливают гиперплазию эндометрия и поддерживают его эктопию в толщу миометрия, что позволяет относиться к аденомиозу, как к гиперпластическому процессу эндометрия.
  2. Максимально высокий уровень экспрессии генов эстрогеновых рецепторов с одновременно значимо высоким уровнем экспрессии генов прогестероновых рецепторов в окружающем миометрии у больных клеточной миомой сочетались с повышенной экспрессией генов прогестероновых рецепторов в узлах миомы, что обусловливает выраженную гиперплазию и гипертрофию миоцитов, определяя темпы роста и склонность к рецидивированию.
  3. При сочетанной патологии уровни экспрессии генов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов были не высоки; гены экспрессировались в равной степени, что позволяет думать о наличии эпигенетических механизмов в патогенезе сочетанной патологии и может в некоторой степени объяснить недостаточный эффект противорецидивного лечения.

Список литературы

1. Kim J.J., Sefton E.C. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol. Cell. Endocrinol. 2012; 358(2): 223-31. doi: 10.1016/j.mce.2011.05.044.

2. Буянова С.Н., Юдина Н.В., Гукасян С.А., Мгелиашвили М.В. Современные аспекты роста миомы матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 12(4): 42-8.

3. Duhan N., Sirohiwal D. Uterine myomas revisited. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 152(2): 119-25. doi: 10.1016/j.ejogrb.2010.05.010.

4. Manta L., Suciu N., Toader O., Purcărea R.M., Constantin A., Popa F. The etiopathogenesis of uterine fibromatosis. J. Med. Life. 2016; 9(1): 39-45.

5. Дамиров М.М. Современная тактика ведения больных с аденомиозом. М.: Издательство БИНОМ; 2015. 111с.

6. Печеникова В.А., Акопян Р.А., Кветной И.М. К вопросу о патогенетических механизмах развития и прогрессии внутреннего генитального эндометриоза – аденомиоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2015; 64(6): 51-7.

7. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коган Е.А. Активный и неактивный аденомиоз: клинико-морфологические варианты развития, дифференцированный подход к терапии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; 6(2): 25-30.

8. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Агеев М.Б., Ведерникова Н.В., Жолобова Н.М. Современное состояние вопроса о патогенезе, клинике, диагностике и лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста. Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; 6(4): 22-8.

9. Печеникова В.А. К вопросу о нозологической значимости и правомочности использования термина «Эндометриоидная болезнь». Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 61(5): 122-31.

10. Leyendecker  G., Kunz G., Noe  M., Herberts M., Mall G. Endometriosis: a dysfunction and disease of the archimetra. Hum. Reprod. Update. 1998; 4(5):752-62.

11. Noe M., Kunz G., Herberts M., Mall G., Leyndecker G. The cyclic pattern of the imminocytochemical expression of estrogen and progesterone receptors inhuman myometrial and endometrial layers: characterisation of the endometrial-subendometrial  unit. Hum. Reprod. 1999; 14(1): 190-7.

12. Leyendecker G., Bilgicyildirim A., Inacker M., Stalf T., Huppert P., Mall G. et al. Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRI study. Arch. Gynecol. Obstet. 2015; 291(4): 917-32. doi: 10.1007/s00404-014-3437-8.

13. Тихомиров А.Л., Манухин И.Б., Сарсания С.И. Миома матки в сочетании с эндометриозом и гиперплазией эндометрия. Как лечить? Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14(3): 76-8.

14. Kaba M., Tokmak A., Timur H., Özdal B., Şirvan L., Güngör T. A rare case of leiomyosarcoma originating from the left round ligament of the uterus. J. Exp. Ther. Oncol. 2016; 11(3): 237-40.

15. Ishikawa H., Ishi K., Serna V.A., Kakazu R., Bulun S.E., Kurita T. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma. Endocrinology. 2010; 151(6): 2433-42. doi: 10.1210/en.2009-1225.

16. Савицкий Г.А. Роль локальной гиперэсрадиолемии в патогенезе возникновения и роста миомы. Журнал акушерства и женских болезней. 2009; 58(4): 79-92.

17. Гуриев Т.Д., Сидорова И.С., Унанян А.Л. Сочетание миомы матки и аденомиоза. М.: МИА; 2012. 251с.

18. Steven H., Eisinger S.H., Meldrum S., Fiscella K., le Roux H.D., Guzick D.S. Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet. Gynecol. 2003; 101(2): 243-50.

19. Takeuchi A., Koga K., Miyashita M., Makabe T., Sue F., Harada M. et al. Dienogest reduces proliferation, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016; 207: 157-61. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053.

20. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии). СПб.: ЭЛБИ; 2000. 235с.

21. Стрижаков А.Н., Давыдов А.В., Пашков В.М, Лебедев В.А. Доброкачественные заболевания матки. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 304с.

Поступила 17.07.2017

Принята в печать 22.09.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Шрамко Светлана Владимировна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
Адрес: 654005, Россия, Новокузнецк, ул. Строителей, д. 5. Телефон: 8 (3843) 32-47-50. E-mail:shramko_08@mail.ru
Гуляева Людмила Федоровна, д.б.н., профессор, Институт молекулярной биологии и биофизики СО РАМН.
Адрес: 630117, Россия, Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2/12. Телефон: 8 (383) 306-44-44. E-mail: gulyaeva@niimbb.ru
Баженова Людмила Григорьевна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
Адрес: 654005, Россия, Новокузнецк, ул. Строителей, д. 5. Телефон: 8 (3843) 32-47-68. E-mail: l_bagenova@mail.ru
Левченко Владимир Григорьевич, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
Адрес: 654005, Россия, Новокузнецк, ул. Строителей, д. 5. Телефон: 8 (3843) 32-47-50. E-mail: vglev@yandex.ru

Для цитирования: Шрамко С.В., Гуляева Л.Ф., Баженова Л.Г., Левченко В.Г. Миома матки и аденомиоз: молекулярная характеристика по экспрессии генов стероидных рецепторов. Акушерство и гинекология. 2018; 4: 58-63.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.4.58-63

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.