Дифференциальная экспрессия генов в тканях миоматозных узлов
Кузнецова М.В., Нерсесян Е.А., Бурменская О.В., Тоноян Н.М., Михайловская Г.В., Свирепова К.А., Адамян Л.В., Трофимов Д.Ю.
Цель: Изучение дифференциальной экспрессии генов в миоматозных узлах и миометрии с целью выявления генов – потенциальных мишеней для разработки персонализированных подходов к диагностике, прогнозированию течения, профилактике и лечению миомы матки.
Материалы и методы: Исследовано 133 образца тканей, из них 48 образцов миометрия и 85 образцов миоматозных узлов; весь материал взят во время хирургических операций. Все образцы миоматозных узлов были проанализированы на наличие соматических мутаций в экзоне 2 гена MED12+. В образцах РНК, выделенных из тканей миометрия и миоматозных узлов методом ОТ-ПЦР, была исследована экспрессия генов HMGA2, PAPPA1, GRPR, TYMS, PLAG1, VCAN, AVPR1A, ESR1, PLA2R1, RANKL, KLF11, KRT19, MMP11, ADAM12, MMP16, PCP4, STAB2, WIF1.
Результаты: Соматические мутации в гене MED12 обнаружены в 42 образцах (узлы MED12+),
в 43 образцах мутации отсутствовали (узлы MED12-). Множественная миома была выявлена
у 19 пациенток из исследованной выборки; при этом у 9 пациенток были обнаружены миоматозные узлы как MED12+, так и MED12-. Наши результаты показали статистически значимые различия по уровню экспрессии между миометрием и миоматозными узлами по 13 из 18 изученных генов.
При этом ряд генов продемонстрировал противоположные изменения уровня транскрипции по сравнению с миометрием в зависимости от наличия в геноме соматической мутации в гене MED12.
Показано, что при наличии соматической мутации в гене MED12 в тканях узлов наблюдается статистически значимое по сравнению с миометрием повышение экспрессии семи генов – GRPR, TYMS, RANKL, MMP11, AVPR1A, PCP4 и ESR1, а также значимое понижение экспрессии двух генов – KRT19, KLF11. Только по двум генам (GRPR и TYMS) наблюдается значимое повышение экспрессии во всех миоматозных узлах, тогда как для генов PAPPA1, VCAN, ESR1, RANKL, KRT19, MMP11, PCP4 и AVPR1A выявлено повышение экспрессии в MED12+ фенотипе узлов по сравнению с узлами MED12-.
Заключение: Полученные данные позволяют выделить в исследованной выборке два молекулярных фенотипа миомы матки – ассоциированный и не ассоциированный с соматической мутацией во втором экзоне гена MED12. При разных молекулярных фенотипах миомы матки экспрессия некоторых генов в миоматозных узлах меняется разнонаправленно, и статистически значимые отличия выявляются не только между каждым типом миомы и миометрием, но и между миомами разных молекулярных фенотипов. Полученные результаты позволяют рассматривать часть исследованных генов в качестве потенциальных мишеней для разработки персонализированных подходов к диагностике, прогнозированию течения, профилактике и лечению миомы матки.
Вклад авторов: Нерсесян Е.А., Кузнецова М.В., Адамян Л.В. – концепция и дизайн исследования; Нерсесян Е.А., Кузнецова М.В., Бурменская О.В., Тоноян Н.М., Михайловская Г.В., Свирепова К.А. – сбор и обработка материала; Нерсесян Е.А. – статистическая обработка данных; Кузнецова М.В., Нерсесян Е.А. – написание текста;
Трофимов Д.Ю., Адамян Л.В. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Проект РНФ 23-15-00069 «Разработка профилактической вакцины для предотвращения развития лейомиомы матки у пациенток, планирующих беременность».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Кузнецова М.В., Нерсесян Е.А., Бурменская О.В., Тоноян Н.М., Михайловская Г.В., Свирепова К.А., Адамян Л.В., Трофимов Д.Ю.
Дифференциальная экспрессия генов в тканях миоматозных узлов.
Акушерство и гинекология. 2024; 8: 87-95
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.72
Ключевые слова
миома матки
экспрессия генов в миоматозных узлах
соматическая мутация MED12
Список литературы
- Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Артымук Н.В., Белоцерковцева Л.Д., Беженарь В.Ф., Геворкян М.А., Глухов Е.Ю., Гус А.И., Доброхотова Ю.Э., Жорданиа К.И., Зайратьянц О.В., Козаченко А.В., Киселев С.И., Коган Е.А., Кузнецова И.В., Курашвили Ю.Б., Леваков С.А., Малышкина А.И., Мальцева Л.И., Марченко Л.А., Мурватов К.Д., Пестрикова Т.Ю., Попов А.А., Протопопова Н.В., Самойлова А.В., Сонова М.М., Тихомиров А.Л., Ткаченко Л.В., Урумова Л.Т., Филиппов О.С., Хашукоева А.З., Чернуха Г.Е., Ярмолинская М.И., Яроцкая Е.Л. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2015.
- Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Радзинский В.Е., Манухин И.Б., ред. Гинекология. Национальное руководство. 2-е изд. М.; ГЭОТАР-Медиа; 2020. 1044 с.
- Stewart E.A., Cookson C.L., Gandolfo R.A., Schulze-Rath R. Epidemiology of uterine fibroids: a systematic review. BJOG. 2017; 124(10): 1501-12. https://dx.doi.org/10.1111/1471-0528.14640.
- Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Миома матки. М.: ООО Медицинское информационное агентство; 2006. 176 с.
- Беженарь В.Ф., Комличенко Э.В., Ярмолинская М.И., Дедуль А.Г., Шевелева Т.С., Малушко А.В., Калинина Е.А., Зубарева Т.М., Гамзатова З.Х., Кондратьев А.А. Инновационные подходы к восстановлению репродуктивной функции у больных с миомой матки. Акушерство и гинекология. 2016; 1: 80-7.
- Серов В.Н., Сухих Г.Т., ред. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд. М: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 1024 с.
- Vidal-Mazo C., Forero-Diaz C., Lopez-Gonzalez E., Yera-Gilabert M., Machancoses F.H. Clinical recurrence of submucosal myoma after a mechanical hysteroscopic myomectomy: Review after 5 years follow up. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019; 243: 41-5. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2019.10.014.
- Marugo M., Centonze M., Bernasconi D., Fazzuoli L., Berta S., Giordano G. Estrogen and progesterone receptors in uterine leiomyomas. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1989; 68(8): 731-5. https://dx.doi.org/10.3109/00016348909006147.
- Wise L.A., Laughlin-Tommaso S.K. Epidemiology of uterine fibroids – from menarche to menopause. Clin. Obstet. Gynecol. 2016; 59(1): 2-24. https://dx.doi.org/10.1097/GRF.0000000000000164.
- Sparic R., Mirkovic L., Malvasi A., Tinelli A. Epidemiology of uterine myomas: a review. Int. J. Fertil. Steril. 2016; 9(4): 424-5. https://dx.doi.org/10.22074/ijfs.2015.4599.
- Manta L., Suciu N., Toader O., Purcărea R.M., Constantin A., Popa F. The etiopathogenesis of uterine fibromatosis. J. Med. Life. 2016; 9(1): 39-45.
- McWilliams M.M., Chennathukuzhi V.M. Recent advances in uterine fibroid etiology. Semin. Reprod. Med. 2017; 35(2): 181-9. https://dx.doi.org/10.1055/s-0037-1599090.
- Markowski D.N., Bartnitzke S., Löning T., Drieschner N., Helmke B.M., Bullerdiek J. MED12 mutations in uterine fibroids--their relationship to cytogenetic subgroups. Int. J. Cancer. 2012; 131(7): 1528-36. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.27424.
- Narayanan D.L., Phadke S.R. A novel variant in MED12 gene: further delineation of phenotype. Am. J. Med. Genet. A. 2017; 173(8): 2257-60. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.38295.
- Mittal P., Shin Y.H., Yatsenko S.A., Castro C.A., Surti U., Rajkovic A. Med12 gain-of-function mutation causes leiomyomas and genomic instability. J. Clin. Invest. 2015; 125(8): 3280-4. https://dx.doi.org/10.1172/JCI81534.
- Navarro A., Yin P., Monsivais D., Lin S.M., Du P., Wei J.-J., Bulun S.E. Genome-wide DNA methylation indicates silencing of tumor suppressor genes in uterine leiomyoma. PLoS One. 2012; 7(3): e33284. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0033284.
- Maekawa R., Sato S., Yamagata Y., Asada H., Tamura I., Lee L. et al. Genome-wide DNA methylation analysis reveals a potential mechanism for the pathogenesis and development of uterine leiomyomas. PLoS One. 2013; 8(6): e66632. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0066632.
- Maekawa R., Sato S., Tamehisa T., Sakai T., Kajimura T., Sueoka K. et al. Different DNA methylome, transcriptome and histological features in uterine fibroids with and without MED12 mutations. Sci. Rep. 2022; 12(1): 8912. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-022-12899-7.
- Mehine M., Kaasinen E., Heinonen H.R., Makinen N., Kampjarvi K., SarvilinnaN. et al. Integrated data analysis reveals uterine leiomyoma subtypes with distinct driver pathways and biomarkers. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2016; 113(5): 1315-20. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1518752113.
- Yin P., Ono M., Moravek M.B., Coon J.S., Navarro A., Monsivais D. et al. Human uterine leiomyoma stem/progenitor cells expressing CD34 and CD49b initiate tumors in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(4): E601-6. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2014-2134.
- Бурменская О.В., Трофимов Д.Ю., Кометова В.В., Сергеев И.В., Маерле А.В., Родионов В.В., Сухих Г.Т. Разработка и опыт использования транскрипционной сигнатуры генов в диагностике молекулярных подтипов рака молочной железы. Акушерство и гинекология. 2020; 2: 132-40.
- Schmittgen T.D., Zakrajsek B.A., Mills A.G., Gorn V., Singer M.J., Reed M.W. Quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction to study mRNA decay: comparison of endpoint and real-time methods. Anal. Biochem. 2000; 285(2): 194-204. https://dx.doi.org/10.1006/abio.2000.4753.
- Zhang H., Qi L., Cai Y., Gao X. Gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) as a novel biomarker and therapeutic target in prostate cancer. Ann. Med. 2024; 56(1): 2320301. https://dx.doi.org/10.1080/07853890.2024.2320301.
- Yunchu Y., Miyanaga A., Matsuda K., Kamio K., Seike M. Exploring effective biomarkers and potential immune related gene in small cell lung cancer. Sci. Rep. 2024; 14(1): 7604. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-024-58454-4.
- Schaper-Gerhardt K., Gutzmer R., Angela Y., Zimmer L., Livingstone E., Schadendorf D. et al. The RANKL inhibitor denosumab in combination with dual checkpoint inhibition is associated with increased CXCL-13 serum concentrations. Eur. J. Cancer. 2024; 202: 113984. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2024.113984.
- Кузнецова М.В., Тоноян Н.М., Свирепова К.А., Адамян Л.В., Трофимов Д.Ю. Роль метилирования генов в развитии миомы матки. Проблемы репродукции. 2023; 29(1): 33-8.
- Pan L., Zhang L., Fu J., Shen K., Zhang G. Integrated transcriptome sequencing and weighted gene co-expression network analysis reveals key genes of papillary thyroid carcinomas. Heliyon. 2024; 10(7): e27928. https://dx.doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e27928.
- Sarangi J., Das P., Ahmad A., Sulaiman M., Ghosh S., Gupta B. et al. Methylation study of tumor suppressor genes in human aberrant crypt foci, colorectal carcinomas, and normal colon. J. Cancer Res. Ther. 2024; 20(1): 268-74. https://dx.doi.org/10.4103/jcrt.jcrt_1573_22.
- Klemke M., Meyer A., Nezhad M.H., Bartnitzke S., Drieschner N., Frantzen C. et al. Overexpression of HMGA2 in uterine leiomyomas points to its general role for the pathogenesis of the disease. Genes Chromosomes Cancer. 2009; 48(2): 171-8. https://dx.doi.org/10.1002/gcc.20627.
Поступила 26.03.2024
Принята в печать 12.07.2024
Об авторах / Для корреспонденции
Кузнецова Мария Владимировна, к.б.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетически методов Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академикаВ.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)438-13-41, mkarja@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3790-0427
Нерсесян Екатерина Аркадьевна, аспирант кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО, МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России,
+7(916)182-22-40, knea_doc@icloud.com, https://orcid.org/0009-0004-6444-5962
Бурменская Ольга Владимировна, д.б.н., заведующая лабораторией онкологической генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д.4, +7(495)438-22-92, o_bourmenskaya@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-2842-3980
Тоноян Нарине Марзпетуновна, к.м.н., врач, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д.4,
SPIN РИНЦ: 8547-9399, Scopus AuthorID: 57213609878, https://orcid.org/0000-0002-1631-1829
Михайловская Галина Валентиновна, биолог лаборатории молекулярно-генетических методов института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова, Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д.4, +7(495)438-13-41, galina.mikhaylovskaya@gmail.com
Свирепова Ксения Александровна, врач клинической лабораторной диагностики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)438-13-41.
Адамян Лейла Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе, руководитель гинекологического отделения,
НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, l_adamyan@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-3253-4512
Трофимов Дмитрий Юрьевич, чл.-корр. РАН, профессор, д.б.н., директор Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)438-49-51, d_trofimov@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-1569-8486
Автор, ответственный за переписку: Мария Владимировна Кузнецова, mkarja@mail.ru
Также по теме
