Метилирование генов TLR2 и импринтинг-контролирующей области IGF2/H19 в плазме крови при задержке роста плода
Цель. Изучить уровень метилирования генов TLR2 и импринтинг-контролирующей области IGF2/H19 в плазме периферической крови при задержке роста плода (ЗРП).Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Хачатрян З.В., Садекова А.А., Красный А.М.
Материалы и методы. В исследование были включены 118 беременных, которые были разделены на 2 группы: группу 1 составили 58 пациенток c подтвержденным диагнозом ЗРП (24 – с ранней и 34 – с поздней формой), группу 2 – 60 женщин без ЗРП. Был определен уровень метилирования 22 генов. Исследование проводилось с помощью метилчувствительного анализа кривых плавления с высоким разрешением Methylation-Sensitive High Resolution Melting (MS-HRM).
Результаты. При ранней форме ЗРП уровень метилирования гена TLR2 в плазме крови статистически значимо снижается и составляет 0,01 (0,0;0,45). При пороговом значении относительного уровня метилирования TLR2 0,012 чувствительность составила 88,1%, а специфичность – 60,2% (AUC=0,72; 95% ДИ 0,56–0,88). При поздней форме ЗРП не выявлено статистически значимых различий по сравнению с физиологической беременностью. Уровень метилирования импринтинг-контролирующей области IGF2/H19 в плазме крови снижен при ранней форме ЗРП, достигая 0,22 (0,18; 0,32), а в группе сравнения составил 0,49 (0,44; 0,65), p=0,03. При пороговом значении относительного уровня метилирования импринтинг-контролирующей области IGF2/H19, равном 0,2, согласно ROC-анализу, чувствительность составила 80,4%, специфичность – 80,1%. Относительный уровень метилирования IGF2/H19 при поздней форме ЗРП не имел статистически значимых различий по сравнению с физиологически протекающей беременностью.
Заключение. Полученные данные подтверждают роль метилирования генов TLR2 и импринтинг- контролирующей области IGF2/H19 в развитии ЗРП, которые могут быть использованы в качестве неинвазивных предикторов и позволяют предположить, что сформированные еще на антенатальном этапе эпигенетические изменения продолжаются в неонатальном периоде и имеют большое значение в реализации фетального программирования.
Ключевые слова
задержка роста плода
метилирование ДНК
импринтинг-контролирующая область IGF2/H19
TLR2
плазма крови
эпигенетика
Список литературы
- Игнатко И.В., Денисова Ю.В., Филиппова Ю.А., Дубинин А.О. Дифференциальная диагностика ранней и поздней форм синдрома задержки развития плода. Уральский медицинский журнал. 2020; 12: 91-7.
- Ярыгина Т.А., Батаева Р.С. Задержка (замедление) роста плода: современные принципы диагностики, классификации и динамического наблюдения. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2019; 2: 33-44.
- Barker D.J. Adult consequences of fetal growth restriction. Clin. Obstet. Gynecol. 2006; 49 (2): 270-83. https://dx.doi.org/10.1097/00003081-200606000-00009.
- Figueras F., Gratacos E. Update on the diagnosis and classification of fetal growth restriction and proposal of a stage-based management protocol. Fetal Diagn. Ther. 2014; 36(2): 86-98. https://dx.doi.org/10.1159/000357592.
- Olmos-Ortiz A., Flores-Espinosa P., Mancilla-Herrera I., Vega-Sánchez R., Díaz L., Zaga-Clavellina V. Innate immune cells and Toll-like receptor-dependent responses at the maternal-fetal interface. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(15): 3654. https://dx.doi.org/10.3390/ijms20153654.
- Борис Д.А., Красный А.М., Куревлев С.В., Садекова А.А., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л. Метилирование гена TLR2 и ICR IGF2/H19 в плаценте и плазме крови при преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2020; 7: 93-8.
- Carter E.B., Conner S.N., Cahill A.G., Rampersad R., Macones G.A., Tuuli M.G. Impact of fetal growth on pregnancy outcomes in women with severe preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2017; 8: 21-5. https://dx.doi.org/10.1016/j.preghy.2017.02.002.
- Koukoura O., Sifakis S., Soufla G., Zaravinos A., Apostolidou S., Jones A. et al. Loss of imprinting and aberrant methylation of IGF2 in placentas from pregnancies complicated with fetal growth restriction. Int. J. Mol. Med. 2011; 28(4): 481-7. https://dx.doi.org/10.3892/ijmm.2011.754.
- Rizzo G., Mappa I., Rizzo G., D'Antonio F. International gestational age-specific centiles for umbilical artery Doppler indices: a longitudinal prospective cohort study of the INTERGROWTH-21st Project. Am. J. Obstet. Gynecol. 2021; 224(2): 248-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2020.08.110.
- Железова М.Е., Зефирова Т.А., Канюков С.С. Задержка роста плода: совре-менные подходы к диагностике и ведению беременности. Практическая медицина. 2019; 17(4): 8-14.
- St-Pierre J., Hivert M.F., Perron P., Poirier P., Guay S.P., Brisson D., Bouchard L. IGF2 DNA methylation is a modulator of newborn’s fetal growth and development. Epigenetics. 2012; 7(10): 1125-32. https://dx.doi.org/10.4161/epi.21855.
- Хачатрян З.В., Кан Н.Е., Красный А.М., Садекова А.А., Куревлев С.В., Тютюнник В.Л. Метилирование генов в плаценте при задержке роста плода. Акушерство и гинекология. 2019; 12: 54-8.
- Arroba A.I., Campos-Caro A., Aguilar-Diosdado M., Valverde Á.M. IGF-1, inflammation and retinal degeneration: A close network. Front. Aging Neurosci. 2018; 10: 203. https://dx.doi.org/10.3389/fnagi.2018.00203.
- Zhu Z., Cao F., Li X. Epigenetic programming and fetal metabolic programming. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 764. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00764.
- Harris L.K., Crocker I.P., Baker P.N., Aplin J.D., Westwood M. IGF2 actions on trophoblast in human placenta are regulated by the insulin-like growth factor 2 receptor, which can function as both a signaling. Biol. Reprod. 2011; 84(3): 440-6. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.110.088195.
- Llères D., Moindrot B., Pathak R., Piras V., Matelot M., Pignard B. et al. CTCF modulates allele-specific sub-TAD organization and imprinted gene activity at the mouse Dlk1-Dio3 and IGF2-H19 domains. Genome Biol. 2019; 20(1): 272. https://dx.doi.org/10.1186/s13059-019-1896-8.
- Tabano S., Colapietro P., Cetin I., Grati F.R., Zanutto S., Mandò C. et al. Epi-genetic modulation of the IGF2/H19 imprinted domain in human embryonic and extra-embryonic compartments and its possible role in fetal growth restriction. Epigenetics. 2010; 5(4): 313-24. https://dx.doi.org/10.4161/epi.5.4.11637.
- Martín-Estal I., de la Garza R.G., Castilla-Cortázar I. Intrauterine growth re-tardation (IUGR) as a novel condition of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) deficiency. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2016; 170: 1-35. https://dx.doi.org/10.1007/112_2015_5001.
- Aouache R., Biquard L., Vaiman D., Miralles F. Oxidative stress in preeclampsia and placental diseases. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(5): 1496. https://dx.doi.org/10.3390/ijms19051496.
Поступила 04.02.2021
Принята в печать 09.04.2021
Об авторах / Для корреспонденции
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(926)220-86-55. E-mail: kan-med@mail.ru. Researcher ID: B-2370-2015,SPIN-код: 5378-8437, Authors ID: 624900, Scopus Author ID: 57008835600, ORCID ID: 0000-0001-5087-5946. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., профессор, в.н.с. Центра научных и клинических исследований Департамента организации научной деятельности, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России; главный врач Перинатального Центра Европейского Медицинского Центра. Тел.: +7(903)969-50-41. E-mail: tioutiounnik@mail.ru. Researcher ID: B-2364-2015,
SPIN-код: 1963-1359, Authors ID: 213217, Scopus Author ID: 56190621500, ORCID ID: 0000-0002-5830-5099.
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; 125040, Россия, Москва, ул. Правды, д.15, стр. 1.
Хачатрян Зарине Варужановна, аспирант, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(909)656-24-56. E-mail: z.v.khachatryan@gmail.com. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Садекова Алсу Амировна, к.б.н., с.н.с. лаборатории цитологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-22-72. E-mail: a_sadekova@oparina4.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Красный Алексей Михайлович, к.б.н., заведующий лабораторией цитологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-22-72. E-mail: alexred@list.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Для цитирования: Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Хачатрян З.В., Садекова А.А., Красный А.М. Метилирование генов TLR2 и импринтинг-контролирующей области IGF2/H19 в плазме крови при задержке роста плода.
Акушерство и гинекология. 2021; 5: 79-84
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.5.79-84
Также по теме
