Частота преждевременных родов (ПР) в развитых странах составляет 5–7%, неонатальная смертность – 28% [1]. Ежегодно в мире рождается 15 млн недоношенных детей [2]. ПР являются комплексной медико-социальной проблемой, связанной с улучшением качества последующей жизни детей, родившихся недоношенными, и сопряженными материально-экономическими затратами. Тяжесть осложнений, связанных с недоношенностью, пропорциональна сроку беременности. В настоящее время перед акушерами стоят две основные задачи: детекция угрожающих ПР во избежание ненадлежащих вмешательств и подготовка плода к преждевременному рождению с помощью адекватных и одновременно безопасных медикаментозных средств.
Как известно, ПР относятся к большим акушерским синдромам с вовлечением в патогенез, помимо известных гормональных, тромбофилических, инфекционно-воспалительных, механических, стрессовых факторов, также генетических материнских, отцовских и плодовых, а также эпигенетических компонентов [3, 4]. Именно эта соподчиненная взаимодействующая система обусловливает сложность решения проблемы ПР, особенно в зависимости от двух фенотипов: спонтанные ПР с интактным плодным пузырем (45–50%) и преждевременный разрыв плодных оболочек (30%).
Целью настоящего обзора является проведение анализа современных методов определения и лечения (вторичной медикаментозной профилактики) угрожающих/активных ПР.
Диагностика ПР связана с определенными трудностями, так как отсутствует специфическая симптоматика. Диагноз начала ПР может быть уточнен с помощью трансвагинального ультразвукового исследования с измерением длины шейки матки или определения фибронектина плода в шеечно-влагалищном секрете [5]. В связи с отсутствием теста на определение фетального фибронектина в России используют доступные в нашей стране экспресс-тест-системы для определения фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста в цервикальном секрете [6, 7]. Указанные методы повышают диагностическую точность и снижают риск ятрогенных осложнений, так как препятствуют гипердиагностике ПР.
Усилия, направленные на повышение жизнеспособности плода при преждевременных родах, заключаются в антенатальной профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) кортикостероидными препаратами. Антенатальная кортикостероидная терапия для ускорения созревания легких плода используется с 1972 г. и высокоэффективна в снижении риска развития РДС, внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) и неонатальной смерти недоношенных новорожденных при сроке беременности 24–34 полные недели (34 недели 0 дней) [8, 9]. Курсовая доза бетаметазона или дексаметазона составляет 24 мг. Повторные курсы глюкокортикоидов по сравнению с однократным курсом не приводят к снижению заболеваемости новорожденных и не рекомендуются к применению [10–12]. В последних систематических обзорах подчеркивается необходимость информирования беременных о пользе и риске подобной терапии и ограниченных сведениях об отдаленных ее последствиях на здоровье ребенка [12, 13]. После 34 недель беременности профилактика РДС показана при имеющихся признаках незрелости легких плода (в частности у беременных с наличием сахарного диабета 1-го или 2-го типа) [14, 15].
Токолиз при угрожающих ПР направлен на подготовку плода к преждевременному рождению, что заключается в проведении профилактики РДС плода и переводе беременной в перинатальный центр. Общими противопоказаниями к проведению токолиза являются: манифестный хориоамнионит; отслойка нормально или низко расположенной плаценты; тяжелое состояние беременной; пороки развития или антенатальная гибель плода. В настоящее время наиболее популярными токолитиками являются селективные β2-адреномиметики, блокаторы рецепторов окситоцина и блокаторы кальциевых каналов.
Селективные β2-адреномиметики являются наиболее изученным в плане материнских и перинатальных эффектов [16]. Их представителями в нашей стране являются гексопреналина сульфат и фенотерол. β2-адреномиметики проникают через плацентарный барьер и могут вызвать у плода тахикардию и гипогликемию, а в некоторых случаях гиперинсулинемию после рождения. Посравнению с другими токолитическими препаратами, такими как сульфат магния и нифедипин, β2-адреномиметики не улучшали перинатальные исходы, не снижали частоту РДС, обладали болеевыраженными побочными эффектами на мать и на плод [17]. В связи с выраженным кардиотоксическим эффектом препараты не показаны для длительного применения. Поддерживающая терапия (продолжение приема препарата перорально) для профилактики ПР неэффективна [18, 19] и дает ряд побочных эффектов. Так, согласно результатам Кохрановского обзора, включившего 13 рандомизированных исследований [19], достоверного снижения частоты перинатальной смертности и благоприятных исходов заболеваемости у новорожденных при назначении оральных β2-адреномиметиков выявлено не было.
Неоднозначные сведения о токолитическом эффекте селективных β2-адреномиметиков связаны с выявленным в последние годы полиморфизмом гена β2-рецепторов (ADRB2) [20]. Согласно данным исследователей в зависимости от аллельных вариантов данного гена у беременной чувствительность β2-адренорецепторов миометрия к токолитической терапии различна, а следовательно, различна и эффективность токолитической терапии при угрожающих ПР. β2-адренорецепторы имеют большую генетическую вариабельность: 16 Arg/16Gly снижает чувствительность к β2-адреномиметикам, а при 27Gln/27Glu практически отсутствует чувствительность к данному виду токолитической терапии. В то же время генотип 16Arg/16Arg ассоциирован с повышенной чувствительностью β2-адренорецепторов и пониженным риском спонтанных ПР.
Таким образом, для назначения β2-адреномиметиков в качестве токолитической терапии желательно выявить индивидуальные генетические особенности чувствительности β2-адренорецепторов заблаговременно, чтобы отказаться от неэффективных и дорогостоящих мер и выбрать адекватную альтернативную тактику. Однако подобные персонализированные исследования в настоящее время пока недоступны.
Поиски снижения дозировки и длительности применения препаратов β-миметического ряда явились предпосылкой для проведения рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования c интравагинальным применением прогестерона (утрожестана) [21]. Этот препарат за счет естественных метаболитов (5β-прегнанолона, 5β-прегнандиола и 5β-прегнандиона) подавляет связывание эндогенного окситоцина с рецепторами в матке, за счет конкурентного взаимодействия снижает экспрессию рецепторов, ответственных за активацию маточных сокращений. Результаты исследования показали положительный эффект применения утрожестана при угрожающих ПР вследствие конкурентного увеличения прогестероновых рецепторов в миометрии.
Из числа блокаторов кальциевых каналов наибольшей популярностью пользуется нифедипин, поскольку доказаны его преимущества по сравнению с другими токолитическими препаратами [16, 22], а именно: меньшая частота побочных эффектов, увеличение пролонгирования беременности. По данным систематического обзора [23], на фоне приема блокаторов кальциевых каналов были достоверно ниже такие неонатальные осложнения со стороны плода, как РДС недоношенных (RR 0.63; 95% CI 0.46 к 0.88), некротизирующий энтероколит (RR 0.21; 95% CI 0.05 к 0.96), ВЖК (RR 0.59; 95% CI 0.36 к 0.98) и желтуха недоношенных (RR 0.73; 95% CI 0.57 к 0.93). Согласно результатам мета-анализа 26 рандомизированных исследований, посвященных сравнению эффективности нифедипина и других токолитиков [24], была выявлена статистически более значимая эффективность нифедипина в пролонгировании беременности на 7 сут (37,1 и 45%, RR, 0,82; 95%). При приеме нифедипина также снижался риск родов до 34 недель (48,4 и 62,2%; RR, 0,77; 95%). Нежелательные эффекты со стороны матери отмечались в 19,5 и 56,1% случаев соответственно, при этом отказ от лечения в связи с их появлением имел место в 0,6 и 8,8% случаев. В группе женщин, принимавших нифедипин, отмечались достоверно лучшие перинатальные исходы по сравнению с беременными, принимавшими селективные β2-адреномиметики: больший гестационный срок при родах (на 0,7 недели), ниже частота РДС плода (10,9 и 16,8%), некротизирующего энтероколита (0,4 и 3,4%), ВЖК (8,5 и 16,5%), желтухи недоношенных (43,2 против 60,6%). При сравнении эффективности нифедипина и сульфата магния по таким показателям, как срок гестации при родах, пролонгирование беременности на 48 ч и на 7 дней, до 34 и 37 недель, количество времени от начала терапии до родов не было выявлено статистически значимых отличий. Однако при приеме нифедипина реже наблюдались побочные эффекты со стороны матери (23,5 против 35,6%). При сравнении показателей неонатальных исходов статистических отличий в частоте основных патологических осложнений недоношенности выявлено не было, но при этом частота госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных была выше в группе сульфата магния (51,9 и 37,3% соответственно), а длительность пребывания в отделении реанимации новорожденных была ниже в группе женщин, принимавших нифедипин (на 2,2 дня меньше).
Антагонисты окситоциновых рецепторов являются принципиально новым классом токолитических препаратов, они блокируют окситоциновые рецепторы, способствуют снижению тонуса миометрия и уменьшению сократимости матки. В эту группу входит препарат атозибан (трактоцил). Кроме того, препараты этой группы угнетают действие вазопрессина путем связывания с его рецепторами, но при этом не влияют на сердечно-сосудистую систему. Атозибан имеет доказанную эффективность для краткосрочного токолиза [25, 26].
Нифедипин и атозибан имеют сопоставимую эффективность в пролонгировании беременности до 7 дней. По сравнению с селективнымиβ2-адреномиметиками при применении нифедипина отмечается улучшение неонатальных исходов, хотя отдаленные результаты пока не изучены [24].
Сравнительных рандомизированных исследований по применению атозибана и нифедипина не проводилось. По данным систематического обзора с использованием уточненных косвенных сравнений отмечается некоторая тенденция к большей, чем на 48 ч, задержке родов при применении нифедипина (А-1) [27].
В России атозибан зарегистрирован в качестве токолитика с 2012 г. и пока не приобрел широкую популярность, однако у него, благодаря парентеральной форме применения, есть шансы стать препаратом выбора в будущем.
Магния сульфат до настоящего времени остается одним из наиболее популярных токолитиков. Ионы магния, конкурируя с ионами внутриклеточного кальция, способствуют гиперполяризации мембраны клетки и подавляют активность легкоцепочечной миозин-киназы. Несмотря на это, сульфат магния не обладает явным токолитическим эффектом и использование его в качестве токолитика не рекомендуется [28].
По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, при назначении сульфата магния незадолго до родов отмечалось снижение неонатальной смертности и когнитивных нарушений у недоношенных новорожденных [29]. Результаты двух Кохрановских обзоров, посвященных оценке нейропротекторных возможностей магния сульфата, назначаемого при угрожающих или начавшихся ПР [29, 30], свидетельствуют о том, что применение магния сульфата привело к снижению частоты детского церебрального паралича и неонатальной смертности. В рекомендациях ведущих клиник США указано, что даже однократная инфузия сульфата магния во время ПР значительно улучшает неонатальные исходы. Комитет по акушерству американского колледжа акушеров-гинекологов (ACOG) на основании многоцентровых данных о нейропротекторном эффекте магния сульфата и снижении частоты церебрального паралича у недоношенных рекомендует при необходимости применения этого препарата, внесение в протоколы следующей схемы при угрожающих ПР до 30 нед: болюсно 4–6 г магния сульфата, затем инфузия 2–4 г/час в течение 12 ч [31]. Кроме того, имеются данные о противовоспалительном эффекте сульфата магния за счет подавления инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями [32].
Для подавления маточных сокращений при угрожающих ПР используется также индометацин, являющийся ингибитором циклооксигеназы, которая катализирует конверсию арахидоновой кислоты в простагландины. До настоящего времени отсутствуют убедительные доказательства того, что ингибиторы простагландинсинтетазы можно относить к числу препаратов первой линии для лечения угрожающих ПР. По результатам использования этого класса соединений в литературе встречаются сообщения о преждевременном закрытии боталлова протока, повышении риска бронхолегочной дисплазии и развития некротического энтероколита, почечной дисфункции, а также нарушении функции почек у матери. Вместе с тем, частота побочных эффектов значительно снижается при использовании индометацина не более 48 ч при сроке беременности менее 32 нед [33].
Медикаментозная профилактика ПР заключается в применении препаратов прогестерона у таргетной группы женщин. Так, согласно последним многочисленным рандомизированным исследованиям [34–37], у женщин с одноплодной беременностью при отсутствии отягощенного ПР анамнеза, при наличии короткой шейки матки 10–20 мм в 19–24 нед назначение прогестерона интравагинально до 36 нед беременности снижает частоту ПР ранее 28 нед (5,1 против 10,3%, RR 0.50, 95% CI 0.25–0.97, p=0,04) и 35 нед (14,5 против 23,3% RR 0.62, 95% CI 0.42–0.92, p=0,02), РДС (3,0 против 7,6% RR 0.39, 95% CI 0.17–0.92, p=0,03), неонатальной заболеваемости и смертности (7,7 против 13,5% RR 0.57, 95% CI 0.33–0.99, p=0,04). Показано [37], что одна капсула вагинального прогестерона в дозе 200 мг имеет большую биодоступность по сравнению с микроадгезивным гелем (крайнон) в дозе 90 мг. Синтетический аналог прогестерона 17-α-гидроксипрогестерона капронат можно назначать начиная с 16–20 нед беременности женщинам с одноплодной беременностью и ПР в анамнезе и укорочением шейки матки до 25 мм в 24 нед беременности. При этом авторы отмечают, что применение данного препарата снижает частоту ПР, но не снижает частоту неонатальной заболеваемости [38]. Кроме того, имеются сведения о повышенном риске развития гестационного сахарного диабета (OR 2,9 95% Cl: 2,1–4,1) и антенатальной гибели плода во втором триместре беременности [39]. В США профилактика ПР путем назначения вагинального прогестерона женщинам с короткой шейкой матки, выявленной при ультразвуковой цервикометрии, оказалась эффективной и экономически оправданной [40, 41].
Многочисленные доказательства роли субклинической инфекции в этиологии идиопатических ПР индуцировали поиски адекватных решений относительно целесообразности использования антибиотикотерапии при угрозе ПР. При мета- анализе 13 исследований, проведенных у женщин с угрожающими ПР и преждевременным разрывом плодного пузыря было показано, что применение антибиотиков способствует задержке родов и снижению материнской и неонатальной инфекционной заболеваемости, что, однако, не отражается на частоте перинатальных потерь [42]. К аналогичным выводам пришел и ряд других исследователей. Более поздний мета-анализ данных 13 клинических исследований из Кохрановской базы по данным наблюдения 6000 женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек подтвердил, что назначение антибиотиков достоверно снижает инфекционную заболеваемость матерей и их новорожденных детей, количество высеваемых в биологических средах гемокультур, потребность новорожденных в оксигенации, а также число детей с патологическими изменениями головного мозга при отсутствии значимых побочных эффектов [43].
Согласно данным доказательной медицины, назначение антибиотиков при целом плодном пузыре (даже при положительном фибронектиновом тесте) неэффективно [44]. В рамках исследования ORACLE II при обследовании детей в возрасте 7 лет, получавших антибиотики в антенатальном периоде, была выявлена повышенная частота церебрального паралича, умеренная по степени тяжести, но статистически значимая [45, 46]. Эти результаты послужили основанием для предположения, что назначение антибиотиков при отсутствии манифестных признаков инфекции является ятрогенным фактором. Однако четкая причина этой взаимосвязи не выяснена. Исследователи допускают, что антибиотики вызывают повышенное высвобождение микробных токсинов, что вызывает интенсивную воспалительную реакцию и изменяет взаимодействие организма-хозяина и микроба у беременной и плода. Это предположение, а также отсутствие эффекта в предотвращении ПР и неонатальной заболеваемости стало основанием для отказа от рутинного применения антибиотиков при ПР и интактных плодных оболочках, что нашло отражение в Кохрановском обзоре [47]. Однако при выявлении β-гемолитического стрептококка в микробиологических посевах показано внутривенное введение пенициллина в дозе 1,5 г каж- дые 4 ч [48]. Имеются данные о благоприятном эффекте антибиотиков в случаях манифестирующей бактериальной инфекции [49, 50].
Заключение
ПР являются актуальной медико-социальной проблемой. Снижение заболеваемости недоношенных и инвалидности с детства зависит от успехов медико-биологических исследований, которые откроют новую эру в лечении каждого конкретного больного, эру персонализированной медицины. Современная медицина должна быть не только доступной, но и безопасной, особенно когда это касается беременной женщины. Задачей акушеров в настоящее время является обеспечение предгестационной подготовки супружеских пар с потерями беременности в анамнезе, тщательное мониторирование беременности в плане профилактики инфекционно-воспалительных осложнений, использование данных доказательной медицины при проведении медикаментозной вторичной профилактики угрожающих ПР, направленной на подготовку плода к преждевременному рождению и снижению неонатальной заболеваемости и смертности.
