Неиммунная водянка плода (НИВП) является редкой патологией (от 1:1700 до 1:3000 случаев) во время беременности и определяется как избыточное патологическое накопление жидкости в 2 и более полостях тела плода и тканях (асцит, плевральный выпот, гидроперикард и генерализованный отек кожи) при отсутствии аллоиммунизации [1]. НИВП чаще всего является случайной находкой при рутинном пренатальном обследовании. Срок манифестации, количество жидкости, а также объем поражения напрямую связаны с прогнозом для плода, а основная причина оказывает непосредственное влияние на развитие симптомов. Описаны разнообразные причины НИВП. На ранних сроках беременности наиболее часто встречаются хромосомные анеуплоидии, что проявляется увеличением толщины воротникового пространства в сочетании с грубыми пороками развития и диагностируется при проведении пренатального скрининга I триместра. Во II и III триместрах беременности среди основных причин выделяют: аномалии сердечно-сосудистой системы, инфекционный фактор, патологии желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы, гематологические заболевания, тяжелую анемию у плода, лимфатические дисплазии, а также моногенные заболевания [2, 3]. Несмотря на широкий спектр причин, по данным разных авторов, в большинстве случаев этиология НИВП остается неизвестной (41–80%) [2, 4].
В настоящий момент с внедрением новых методов генетической диагностики открываются возможности детального обследования таких пациентов и поиска причин НИВП.
Среди этиологических факторов НИВП встречаются наследственные болезни обмена. Это большая группа из более чем 800 моногенных заболеваний, которые в подавляющем большинстве случаев наследуются по аутосомно-рецессивному типу и обусловлены недостаточностью конкретного метаболического пути. Среди наследственных болезней обмена выделяют большую группу лизосомных болезней накопления (ЛБН), связанных с дисфункцией лизосом. Каждое отдельное заболевание встречается крайне редко, однако суммарная частота в популяции составляет 1:5000–1:8000 новорожденных. ЛБН характеризуются генетическим дефицитом активности лизосомных гидролаз или системы транспорта белков и субстратов в лизосомы. Это, в свою очередь, приводит к неспособности расщепить макромолекулы или транспортировать их, к избыточному накоплению продуктов обмена в лизосомах, что в конечном итоге проявляется нарушением функции клеток органов и тканей. Чаще всего симптомы ЛБН развиваются на первом году жизни. В единичных наблюдениях в литературе клинические проявления описаны на антенатальном этапе в виде гепатоспленомегалии, изолированного асцита, признаков множественного дизостоза, кардиомиопатии, изменений в структурах головного мозга, многоводия и НИВП [5–12].
Одной из наследственных ЛБН являются мукополисахаридозы (МПС). МПС характеризуются врожденным дефицитом ферментов, ответственных за деградацию гликозаминогликанов, что приводит к их накоплению в различных тканях организма, к неправильному формированию костной, хрящевой и соединительной тканей [13], вызывая нарушение функций скелетной, нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, глаз и слухового аппарата [5]. Для всех форм МПС характерно развитие стойкого болевого синдрома вследствие неврологических, ортопедических нарушений [14]. На сегодняшний день выявлено 7 типов синдромов МПС с 14 подгруппами [15]. Все типы МПС имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, за исключением типа II (синдрома Хантера), который имеет Х-сцепленное наследование. Общая заболеваемость МПС составляет примерно 1 случай на 25 000 живорождений [16]. Показатели заболеваемости варьируют в зависимости от типа синдрома МПС. При всех типах МПС возраст начала проявления симптомов зависит от генотипа. Различные системные проявления включают ограничение роста, когнитивные нарушения, костно-суставные аномалии, дисфункцию сердечных клапанов, ишемическую болезнь сердца, желудочно-кишечные проявления, гепатоспленомегалию и пупочные грыжи, нейросенсорную тугоухость, обструкцию верхних дыхательных путей и нарушение зрения [16]. Клинически вышеперечисленные симптомы варьируют от легких форм с нормальной продолжительностью жизни до тяжелого фенотипа, приводящего к летальному исходу в первые несколько месяцев жизни или внутриутробно [5, 13].
Другим примером ЛБН является галактосиалидоз, который характеризуется вторичной недостаточностью нейраминидазы-1 и бета-галактозидазы, что приводит к внутриклеточному накоплению ганглиозидов, сиалосодержащих гликолипидов и гликопротеинов и проявляется патологическим формированием эластических волокон, изменениями структуры и миелинизации различной степени, признаками множественного дизостоза. Выделяют 3 типа данного заболевания по времени дебюта: ранний младенческий, поздний младенческий и подростковый/взрослый. При всех типах болезни наблюдаются огрубение черт лица, нарушение интеллекта, атаксия, нейросенсорная тугоухость. В случае антенатального проявления галактосиалидоза обращают на себя внимание такие симптомы, как гепатоспленомегалия, кардиомиопатия, множественные дизостозы, часто – НИВП. Точная распространенность галактосиалидоза неизвестна. Согласно литературным данным, описано около 150 случаев; по Российской Федерации эпидемиологические данные не опубликованы [17].
Представляем описание двух клинических наблюдений диагностики ЛБН на антенатальном этапе: МПС VII типа (синдром Слая) у плода с НИВП, выявленной в 21–22 недели беременности, и галактосиалидоза, диагностированного к моменту родоразрешения.
Материалы и методы
Пациентки обратились на пренатальный консилиум в связи с НИВП в 21 и 25 недель беременности. Согласно разработанному алгоритму, в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (далее – Центр) были проведены экспертное ультразвуковое исследование (УЗИ), допплерометрия с измерением средней скорости кровотока в среднемозговой артерии у плода, эхокардиография плода (Эхо-КГ), консультация генетика [18–20].
Пациенткам был проведен трансабдоминальный амниоцентез, исследование амниотической жидкости у плодов с неиммунной водянкой с целью инфекционного скрининга и выделения ДНК для последующего молекулярного кариотипирования и секвенирования экзома плода и родительских пар. Генетическая часть исследования проводилась на базе Института репродуктивной генетики Центра. Инфекционный скрининг включал исследование амниотической жидкости методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, простой герпес типов 1 и 2, парвовирус В19 и бактериологический посев околоплодных вод. Были собраны образцы периферической крови у родительской пары и получены письменные информированные согласия для проведения полноэкзомного секвенирования «трио». ДНК из амниотической жидкости выделяли с помощью набора IGENatal kit (Испания), из клеток крови – с помощью набора реагентов для выделения ДНК ПРОБА-МЧ МАКС (Россия). Секвенирование ДНК пациентов проводили на платформе NovaSeq 6000 (WES, секвенирование полного экзома). Для обогащения целевыми фрагментами использован набор для обогащения IDT xGen Exome Hyb Panel v2. Обработка данных секвенирования проведена с использованием алгоритма, включающего выравнивание прочтений на референсную последовательность генома hg38, коллинг и фильтрацию вариантов по качеству. Для всех вариантов, прошедших фильтрацию по качеству, проведена аннотация с использованием Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) и применением ряда алгоритмов предсказания значимости вариантов (SIFT, PolyPhen-2, SpliceAI). Оценка клинической значимости (патогенности) выявленных вариантов проводилась на основе рекомендаций ACMG [21] и российских рекомендаций по интерпретации данных [22], полученных методами высокопроизводительного секвенирования [23–25].
На проведение исследования было получено разрешение комиссии по этике биомедицинских исследований ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Результаты
Первое клиническое наблюдение – это беременная З.О., 29 лет, 2-я беременность. Обратилась в Центр в сроке 20 недель в связи с НИВП. Первая беременность закончилась прерыванием в связи с НИВП в сроке 21 неделя. Данная беременность у пациентки вторая, наступила самопроизвольно. В сроке 13 недель, согласно заключению пренатального скрининга I триместра, были выявлены низкие риски хромосомных аномалий (риск по трисомии 21 – 1 из 7802, трисомии 18 – <1 из 20 000, трисомии 13 – <1 из 20 000), врожденных пороков развития не выявлено. Повторное УЗИ выполнено в 18 недель 4 дня. Отмечался подкожный отек плода: по передней стенке до 1,8 мм, по задней стенке 7,5 мм, асцит 8,5 мм, выраженная гепатомегалия и спленомегалия. В плевральной полости определяется выпот толщиной 7,1 мм, в перикарде – выпот 7,1 мм. Количество околоплодных вод – в пределах нормы; плацента утолщена до 32 мм, структура не изменена. При выполнении экспертного УЗИ в Центре в 20 недель 2 дня была диагностирована анасарка: в проекции туловища – толщина 7,4 мм, также отек в проекции нижних конечностей; двусторонний гидроторакс; асцит – количество асцитической жидкости 16 мм; отек подкожной клетчатки шеи. Выполнена Эхо-КГ плода: жидкость в перикарде – 1 мм, данных за грубый врожденный порок сердца у плода не выявлено. Проведено медико-генетическое консультирование; учитывая повторный случай НИВП у данной семейной пары, настойчивое желание родителей пролонгировать беременность, было принято решение о проведении инвазивной пренатальной диагностики. В сроке 20 недель 4 дня выполнен трансабдоминальный амниоцентез, амниотическая жидкость направлена на инфекционное и молекулярно-генетическое исследования. По данным инфекционного скрининга в амниотической жидкости был диагностирован цитомегаловирус методом ПЦР, обнаружены антитела IgG к коронавирусу SARS-CoV-2 1269 BAU/мл (положительные), антитела IgG к вирусу Эпштейна–Барр. Согласно данным пренатального молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах (CytoScan), анализируемый образец содержал ДНК с мужским генотипом, анеуплоидии не выявлены. В связи с отсутствием данных за хромосомную патологию у живого плода родительский и плодовый материал направили на проведение высокопроизводительного секвенирования (секвенирование полного экзома «трио»). Учитывая предполагаемый инфекционный генез НИВП, в условиях стационара проводилась терапия иммуноглобулином 5000 мг внутривенно.
При контрольном осмотре через 10 дней была диагностирована отрицательная динамика: количество асцитической жидкости 25 мм, выраженный отек подкожно-жировой клетчатки, двусторонний гидроторакс (слева – 10 мл, справа – 11 мл). По данным максимальной скорости кровотока в среднемозговой артерии у плода имеется вероятность развития анемии тяжелой степени (1,8 МоМ). Отмечены маловодие, утолщение плаценты. Анемия тяжелой степени у плода была расценена как проявление инфекционного процесса, в связи с чем были выполнены трансабдоминальный амниоцентез, эвакуация асцитической жидкости у плода, интраперитонеальное переливание отмытых эритроцитов по индивидуальному подбору в объеме 20,0 мл, интраперитонеальное введение иммуноглобулина в объеме 2 мг. При контрольном осмотре через 1 день по данным максимальной скорости кровотока в среднемозговой артерии у плода отмечалась положительная динамика. Несмотря на проводимую терапию, в сроке беременности 22 недели 6 дней диагностирована антенатальная гибель плода, пациентка родоразрешена через естественные родовые пути.
Патологоанатомическое исследование плода подтвердило выявленные пренатально аномалии. Плод мужского пола имел характерные признаки водянки, морфологически проявившейся анасаркой, асцитом, двусторонним гидротораксом, выраженным отеком мозга, а также мацерацией кожных покровов (более 50%), тотальным ателектазом легких. По данным антропометрии плод соответствовал 23 неделям. При исследовании плаценты – большая для гестационного срока плацента, преобладание ангиогенеза с ветвлением сосудов, гипоизвитость пуповины (0,09).
Согласно полученным данным секвенирования полного экзома «трио», у плода были обнаружены вероятно патогенные варианты, имеющие отношение к фенотипу (согласно списку генов ACMG). Выявлен ранее не описанный гетерозиготный вариант нуклеотидной последовательности в гене GUSB (7-65961051-ACT-A), приводящий к сдвигу рамки считывания и нарушению синтеза полноразмерного белка (p.Arg600fs, NM_000181), унаследованного от матери. В том же гене GUSB выявлен ранее не описанный гетерозиготный вариант нуклеотидной последовательности (7-65974700-C-A), приводящий к замене аминокислоты в 357 позиции белка (p.Arg357Leu, NM_000181), унаследованный от отца.
Второе клиническое наблюдение – диагностика галактосиалидоза у плода к моменту родоразрешения и история катамнеза новорожденного.
Беременная К.В., 33 лет, обратилась на пренатальный консилиум в сроке 25 недель. Первая беременность закончилась прерыванием на сроке 5 недель по месту жительства по желанию пациентки. Данная беременность вторая, наступила самопроизвольно. В сроке 11 недель пациентка перенесла ОРВИ с повышением температуры до субфебрильных цифр, герпетическими высыпаниями на лице; проводилась симптоматическая терапия. В 13 недель, согласно заключению пренатального скрининга I триместра, были выявлены низкие риски хромосомных аномалий, врожденных пороков развития не выявлено. Повторное УЗИ выполнено в 19 недель – у плода выявлены вентрикуломегалия, агенезия мозолистого тела. После проведения пренатального консилиума в г. Кирове, учитывая настойчивое желание родителей, было принято решение о пролонгировании данной беременности. В дальнейшем при выполнении УЗИ в 24 недели была впервые диагностирована НИВП: отмечались незначительно выраженный асцит, гепатомегалия, вентрикуломегалия. Обследование в Центре подтвердило данную патологию у плода. По данным Эхо-КГ плода данных за грубый врожденный порок сердца у плода не выявлено. Выполнен трансабдоминальный амниоцентез. Амниотическая жидкость была направлена на проведение инфекционного скрининга и генетическое обследование. Согласно инфекционному скринингу методом ПЦР и при проведении бактериологического посева, данных за инфекционный фактор не было обнаружено. В связи с отсутствием данных за хромосомную патологию у живого плода родительский и плодовый материал был направлен на проведение высокопроизводительного секвенирования (секвенирование полного экзома «трио»).
При повторном прохождении пренатального консилиума в сроке беременности 28 недель отмечалась отрицательная динамика. По данным УЗИ были диагностированы: асцит (25 мм), гидроперикард, гепатомегалия, незначительная вентрикуломегалия (10–12 мм), двустороннее гидроцеле, отек мягких тканей; согласно допплерометрии – анемия легкой степени у плода (1,3 МоМ). По данным Эхо-КГ: умеренная кардиомегалия, гипертрофия правого желудочка, атрио-вентрикулярная регургитация, систоло-диастолическая дисфункция. Было рекомендовано дальнейшее наблюдение по месту жительства, повторное прохождение консилиума при сроках 30–32, 34–36 недель беременности. Согласно заключению пренатального консилиума, было запланировано родоразрешение в Центре; однако в сроке 36 недель беременности в связи с началом регулярной родовой деятельности произошли преждевременные самопроизвольные роды в г. Кирове. Родился живой недоношенный мальчик массой 3620 г, длиной 53 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов с выраженными явлениями водянки. К моменту родов были получены данные секвенирования полного экзома «трио», у плода были обнаружены ранее не описанный гетерозиготный вариант нуклеотидной последовательности в гене CTSA (20-45891990-С-Т), приводящий к замене аминокислоты в 90 позиции белка (p.Ser90Leu, NM_000308, rs137854542), унаследованный от отца. В том же гене CTSA выявлен ранее не описанный гетерозиготный вариант нуклеотидной последовательности (20-45894902-G-A), приводящий к нарушению канонического сайта сплайсинга (с.948+1G>A, NM_000308), унаследованный от матери. Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные варианты в данном гене ассоциированы с моногенным аутосомно-рецессивным заболеванием из группы ЛБН – галактосиалидозом. Ребенок после рождения наблюдался в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных, в связи с дыхательной недостаточностью находился на искусственной вентиляции легких. Были проведены пункция мошонки и эвакуировано 170 мл серозной жидкости, пункция передней брюшной стенки и эвакуация асцитической жидкости. Ребенку проводилась симптоматическая терапия (кардиотоническая, диуретическая, антибактериальная, антимикотическая). За время стационарного лечения ребенок был обследован специалистами различного профиля (хирургом, пульмонологом, офтальмологом, детским кардиологом, неврологом, гастроэнтерологом, генетиком), была диагностирована нейросенсорная тугоухость. В течение 1,5 месяцев за период наблюдения и лечения состояние ребенка с положительной динамикой: купировались отеки мягких тканей, асцит, отек легких, уменьшилось гидроцеле. Ребенок был выписан домой и направлен для консультативной помощи по лечению галактосиалидоза в НМКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева. В возрасте 8 месяцев у ребенка была диагностирована новая коронавирусная инфекция, которая проявилась гипертермией (38,5°С), вялостью, кишечными расстройствами. В течение 1 месяца состояние ребенка ухудшилось. При обследовании были выявлены двусторонняя пневмония, вирус-ассоциированная тромбоцитопения, анемия тяжелой степени, реактивный гепатит, асцит. Были проведены симптоматическая и этиотропная терапия, трансфузия отмытых эритроцитов. В связи с тяжестью состояния, прогрессированием основного заболевания ребенку был присвоен паллиативный статус, он был переведен в профильное учреждение для оказания паллиативной помощи в стационарных условиях. В возрасте 10 месяцев ребенок умер.
Обсуждение
При проведении молекулярного кариотипирования по ДНК амниотической жидкости в обоих наблюдениях анеуплоидий, а также значимых микроделеций/микродупликаций выявлено не было. Таким образом, хромосомная патология в качестве причины НИВП была исключена.
В первом клиническом примере, согласно данным полноэкзомного секвенирования «трио», обнаружены 2 варианта в гене GUSB в компаунд-гетерозиготном состоянии, проведена валидация найденных вариантов методом секвенирования по Сэнгеру.
Таким образом, диагностированное у плода в первом клиническом наблюдении заболевание относится к одному из ЛБН – мукополисахаридозу VII типа.
Согласно данным литературы, МПС VII типа (синдром Слая) представляет собой гетерогенное прогрессирующее нарушение обмена веществ, вызванное патогенными и вероятно патогенными вариантами в гене GUSB (хромосома 7q11), что приводит к дефициту лизосомального фермента β-глюкуронидазы и последующему накоплению гликозаминогликанов: хондроитинсульфата (CS), дерматансульфата (DS) и гепарансульфата (HS) в лизосомах, вызывая полиорганную дисфункцию [9, 26, 27].
МПС VII типа является крайне редким заболеванием, приблизительная распространенность составляет менее 1:1 000 000, однако точная оценка затруднена из-за отсутствия точных эпидемиологических данных, что связано с трудностями диагностики данного заболевания. Чрезвычайно низкая частота встречаемости и диагностики МПС VII типа означает, что данные литературы представлены в ограниченном количестве. Впервые МПС VII типа был описан в 1973 г. доктором Уильямом Слаем, затем было выявлено много других случаев у пациентов из стран всех континентов [28].
Фенотип МПС VII типа гетерогенен и варьирует от тяжелых форм – антенатальной гибели плода, проявляясь в основном НИВП, до более легких форм с поздним началом проявления и высокой выживаемостью до зрелого возраста с нормальным или почти нормальным интеллектом. Согласно данным мировой литературы, данный тип МПС может манифестировать на антенатальном этапе и иметь тяжелое проявление, такое как НИВП [7, 9, 29–31]. В данном клиническом наблюдении встречались ультразвуковые признаки МПС у плода: многоводие, генерализованный подкожный отек, асцит, двусторонний гидроторакс, гидроперикард, кардиомиопатия, что соответствует данным литературы по описанию антенатальных случаев данного заболевания [5–9]. МПС VII типа при ранней манифестации, на антенатальном этапе, как правило, имеет крайне неблагоприятный прогноз и часто заканчивается гибелью плода. Дебют в младенчестве или детском возрасте ассоциирован с низкой продолжительностью жизни, хотя при более мягком фенотипе продолжительность жизни может быть увеличена [32, 33]. В основном пациенты с МПС VII типа имеют низкий рост, прогрессирующие деформации скелета, приводящие к искривлению позвоночника, деформацию длинных трубчатых костей, макроцефалию, дисплазию тазобедренных суставов, деформацию грудной клетки и дисморфизм лица, гепатоспленомегалию. Основными проявлениями поражения нервной системы для данного синдрома являются умственная отсталость, частыми признаками также являются нейросенсорная тугоухость и поражение глаз [9, 27].
Основными методами лечения МПС являются специфическая ферментозаместительная терапия (для МПС VII типа – это фермент вестронидаза-α, который представляет собой состав рекомбинантной человеческой β-глюкуронидазы, одобренный в 2017 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)) и трансплантация костного мозга, что увеличивает продолжительность, а также качество жизни пациентов [5, 34]. В 2021 г. в рамках I фазы клинических испытаний на экспериментальных животных начаты исследования внутриутробно-фетальной заместительной ферментной терапии [7].
Во втором клиническом наблюдении, согласно данным полноэкзомного секвенирования «трио», обнаружены 2 варианта в гене CTSA в компаунд-гетерозиготном состоянии; на основании полученных данных у плода была диагностирована одна из ЛБН – галактосиалидоз, родители пациента являются носителями вышеописанных вероятно патогенных вариантов в гетерозиготном состоянии. Проведена валидация найденных вариантов методом секвенирования по Сэнгеру.
Галактосиалидоз представляет собой одну из ЛБН, связанную с патогенными и вероятно патогенными вариантами в гене CTSA. Ген CTSA кодирует гликопротеин, который ассоциируется с лизосомальными ферментами β-галактозидазой и нейраминидазой. Потеря функции белка приводит к вторичному дефициту вышеперечисленных ферментов, что и является основным биохимическим маркером данного заболевания. Пациенты с галактосиалидозом имеют широкий спектр клинических проявлений. Наиболее тяжелым типом галактосиалидоза является ранний младенческий, клиническими проявлениями которого на антенатальном этапе являются НИВП, гепатоспленомегалия, вентрикуломегалия, различные степени дисплазий, что может привести к антенатальной гибели плода или рождению ребенка с тяжелыми поражениями и характерным фенотипом для данного заболевания. При более легком варианте у пациентов наблюдаются задержка психомоторного развития, формирование грубых черт лица, множественные дизостозы, неврологические нарушения, миоклонус, атаксия, нарушение функции легких, что проявляется эмфиземой, связанной с дефектом формирования эластических волокон [17, 35, 36]. Среди причин НИВП ЛБН составляют 5,3–29%, по данным различной литературы, из них галактосиалидоз – 6–28,2% [37, 38].
В данном клиническом наблюдении встречались ультразвуковые признаки НИВП, сопровождающиеся изменениями во внутренних органах (асцит, гепатоспленомегалия, вентрикуломегалия (10–12 мм), отек мягких тканей). Данные изменения являются неспецифическими, что требует расширенного обследования на пренатальном этапе. Инфекционный фактор при обследовании не подтвердился, что продиктовало необходимость дальнейшего диагностического поиска. При рождении у ребенка явления водянки были подтверждены инструментальными методами обследования. К 2023 г. специфического лечения галактосиалидоза не разработано. Всем пациентам требуется длительное наблюдение невролога, офтальмолога, кардиолога, отоларинголога и травматолога-ортопеда. Терапия носит симптоматический характер.
Развитие современных методов УЗИ плода, а также других технологий пренатальной диагностики – пренатального молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах, высокопроизводительного секвенирования (секвенирования полного экзома «трио»), секвенирования по Сэнгеру в сочетании с детальным патологоанатомическим исследованием – представляет новые возможности для выявления причин НИВП. Так, в представленном наблюдении скрининговое УЗИ позволило выявить НИВП в 20 недель беременности, а молекулярно-генетическое обследование – установить непосредственную причину летальной патологии плода.
Генетическое консультирование в данных семьях базируется на информировании о высоком риске повторения данных заболеваний в последующие беременности, о возможности дородовой (преимплантационной и/или пренатальной) диагностики. В случае наступления следующей беременности спонтанно в данной семье существует высокий риск повторения неблагоприятного исхода – в 25% случаев. Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования данных заболеваний и гетерозиготность вариантов у матери и отца, в 25% случаев плоды не унаследует данные патогенные варианты, в 50% случаев – будут носителями одного из патогенных вариантов и не будут иметь клинических проявлений одного из ЛБН. В случае спонтанной беременности существует возможность получить достоверную информацию о наличии или отсутствии у плодов данных вероятно патогенных вариантов уже в I триместре беременности. На этапе планирования беременности возможно проведение программ ЭКО с преимплантационным генетическим тестированием вышеупомянутых моногенных заболеваний эмбрионов с последующим выбором эмбриона.
Проведение полноэкзомного секвенирования позволяет расширить понимание этиологии и патогенеза НИВП. Важной особенностью проведения полноэкзомного секвенирования «трио» является быстрая интерпретация результата, что предоставляет возможность изменить тактику ведения беременности, а также открывает возможности для проведения специфического лечения плода или новорожденного. В мировой практике пренатальная диагностика ЛБН обычно проводится для семей повышенного риска, а также в тех ситуациях, когда заболевание протекает особенно тяжело и не поддается общепринятым методам терапии [39]. Диагностика данного заболевания у плода в связи со случайной находкой при плановом УЗИ II триместра представляет собой особый интерес, подчеркивающий важность установления причины в каждом случае НИВП.
Заключение
Из изложенного материала можно сделать вывод о гетерогенности и уникальности пациентов с НИВП, что диктует необходимость исследования вклада генетической патологии в каждом наблюдении. Учитывая высокую летальность при НИВП, совершенствование методов генетической диагностики вносит вклад в понимание этиологии каждого наблюдения, что помогает оптимизировать тактику ведения беременности.
Результаты обследования родительской пары позволяют прогнозировать риск выявленной патологии при последующей беременности и расширить возможности генетического консультирования таких супружеских пар с неблагоприятным исходом беременности в связи с НИВП, определить риски для будущего потомства, предоставляя семье возможность репродуктивного выбора.
