Известно, что одним из наиболее частых осложнений гестационного процесса у пациенток с трансплантированной почкой является анемия, частота которой в разные сроки беременности может достигать 80–90%. Анемия в свою очередь увеличивает риск недоношенности, задержки внутриутробного развития плода, инфекционно-воспалительных процессов, применения гемотрансфузий в послеоперационном и послеродовом периодах. Анемия оказывает нежелательное влияние на качество жизни пациенток и течение беременности, ухудшает физическую и когнитивную функции, сон, аппетит, толерантность к физической нагрузке. Анемия вызывает тканевую гипоксию, запускает каскад кардиальных изменений (увеличение сердечного выброса, частоты сердечных сокращений, ударного объема), сопровождается нейрогуморальными сдвигами (активацией симпато-адреналовой и ренинангиотензин-альдостероновой систем), усилением процессов мито- и фиброгенеза, воспаления, апоптоза. Указанные изменения, вызванные анемией, ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, развитием и прогрессированием нефропатий [1, 3, 4, 6].
Одной из важнейших патогенетических причин анемии у больных почечной патологией является дефицит эндогенного эритропоэтина (ЭПО), продуцируемого главным образом в почках (85–90%), который усиливается в условиях васкулотоксического эффекта применяемой иммуносупрессии [1, 12].
Известные способы лечения анемии у беременных с трансплантированной почкой заключаются в применении препаратов железа для перорального приема и парентерального введения. Пероральный прием препаратов железа беременными реципиентками почечного трансплантата не всегда эффективен, поскольку эти препараты плохо переносятся. Кроме того, помимо них больные вынуждены принимать много других лекарственных средств, снижающих внутрижелудочный рН (антигипертензивные , антацидные средства, витамины и др.).
Парентеральное введение препаратов железа (сахарата железа, или венофера) беременным пациенткам с трансплантированной почкой гораздо более эффективно для коррекции анемии.
Однако зачастую в условиях выраженной исходной анемии и сниженных физиологических
возможностей транспорта железа значительно возрастает длительность подобной терапии, что
сказывается на продолжительности пребывания пациентки в стационаре.
Целью данной работы явилось исследование возможностей использования человеческого рекомбинантного эритропоэтина (рЭПО) для лечения анемии у беременных пациенток с трансплантированной почкой.
Материал и методы исследования
Под наблюдением находились 68 беременных пациенток с трансплантированной почкой, у 19 (27,9%) из которых была выявлена анемия с уровнем гемоглобина (Hb) ≤90 г/л. Средний возраст женщин составил 25,9±3,8 года. Длительность жизни почечного трансплантата в среднем составила 5,4 года. Среди обследованных пациенток у 21% данная беременность была первой, остальные 79% беременных имели в анамнезе беременность, закончившуюся медицинским абортом или самопроизвольным выкидышем. Все женщины были первородящими.
Введение рЭПО начинали при уровне Hb ≤90 г/л подкожно в дозе 2000 ЕД 3 раза в нед на фоне парентерального введения препаратов железа (сахарата железа). После отмеченного роста уровня
Hb не менее чем на 5 г/л продолжалась поддерживающая терапия рЭПО в дозе 2000 ЕД подкожно
1 раз в нед на фоне перорального приема препаратов железа в стандартной лечебной дозировке.
Гестационный возраст на момент начала терапии составил 26,8±3,5 нед, средний уровень Hb –
86,14±4,9 г/л, число эритроцитов – 2,86±0,28 1012/л.
Средний объем эритроцитов (MCV) до начала лечения был равен 96,4±1,1, средняя концентрация
Hb (MCHC) – 32,9±2,37 г/дл. Продолжительность основного курса терапии рЭПО не превышала 2 нед, продолжительность поддерживающей терапии колебалась от 4 до 8 нед. Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Exсel» и пакета прикладных программ «Statistiсa for Windows» v. 6.0, StatSoft Inc. (США).
Результаты исследования
У беременных реципиенток почечного трансплантата, получавших терапию рЭПО на фоне парентерального введения препаратов железа, уже через 2 нед после начала лечения отмечена
тенденция к увеличению уровней Hb, эритроцитов и гематокрита. Уровень Hb через 2 нед
основного курса применения рЭПО достиг 92,18±4,2 г/л (р≤0,05), число эритроцитов – 2,96±0,34 1012/л (р>0,05).
К моменту родоразрешения пациенток на фоне использования поддерживающей терапии ЭПО
средний уровень Hb составлял 104±3,14 г/л (р<0,05), число эритроцитов – 3,42±0,1 1012/л
(р≤0,05). Средний объем эритроцитов к сроку родоразрешения оказался равен 94,4±1,6, средняя
концентрация Hb (MCHC) – 335±3,25 г/дл. Срок беременности на момент родоразрешения в среднем составил 35,2±1,2 нед беременности, вес новорожденных 2543±244 г, длина 45,8±3,5 см. Все пациентки были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Средняя продолжительность послеоперационного койко-дня составила 11 суток. Анализ течения послеоперационного периода у всех женщин не выявил случаев инфекционно-воспалительных заболеваний.
Обсуждение
Анемия беременных является одним из наиболее частых осложнений гестационного процесса у пациенток с трансплантированной почкой. Частота развития анемии у реципиенток почечного трансплантата, по данным литературы, достигает 80–90%. Основным повреждающим фактором при развитии анемии, оказывающим выраженное негативное влияние на организм матери и плода, является тканевая гипоксия с развитием вторичных метаболических и нейрогуморальных расстройств, кардиальных изменений и прогрессированием нефропатий [1].
Фактором риска развития данного осложнения является предшествующая трансплантации хроническая почечная патология, приводящая к снижению функции почек. По мере ухудшения функции почек частота анемии экспоненциально увеличивается. При этом уровень Hb наиболее тесно ассоциируется со скоростью клубочковой фильтрации, даже среди пациенток с нормальным сывороточным содержанием креатинина [2, 9].
Одной из важнейших патогенетических причин анемии у больных с почечной патологией является дефицит эндогенного ЭПО – гликопротеина, регулирующего образование эритроцитов. Было выявлено, что почкам принадлежит главенствующая роль в продукции ЭПО (85–90%). Известно, что мРНК, транслирующая последовательность аминокислот в ЭПО-полипептиде, обнаружена в почечных интерстициальных кортикальных клетках, расположенных возле проксимальных канальцев. Таким образом, скорость продукции ЭПО определяется числом клеток, содержащих РНК.
Локализация в почках клеток, продуцирующих ЭПО, в непосредственной близости к проксимальным канальцам имеет большое значение. Способность клеток проксимальных канальцев, потребляющих большое количество энергии, быстро реагировать на гипоксию транслируется на клетки, продуцирующие ЭПО, через специфический белок гема, обратимо взаимодействующий с молекулярным кислородом. Главным сигналом для транскрипции гена, кодирующего ЭПО, служит гипоксия, и снижение обеспечения кислородом интерстициальных кортикальных клеток запускает его выработку. При беременности у пациенток с единственной трансплантированной почкой в условиях повышенной гемодинамической нагрузки создаются дополнительные условия для гипоксии и сниженной выработки ЭПО. Уменьшение продукции ЭПО возникает также при наличии воспаления
в почечной ткани, часто развивающегося у реципиенток почечного трансплантата.
К другим возможным причинам снижения секреции ЭПО у реципиенток почечного трансплантата следует отнести длительный прием до беременности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, вызывающих повышение в сыворотке крови уровня ингибитора эритропоэза As-SDKP [8].
Известные способы лечения анемии у беременных с трансплантированной почкой заключаются
в назначении препаратов железа для перорального приема и парентерального введения. Прием
препаратов железа внутрь беременными реципиентками почечного трансплантата зачастую
бывает недостаточно эффективен при тяжелой анемии в силу ряда причин (развития побочных
эффектов, низкой комплаентности, ограниченного всасывания в желудочно-кишечном тракте
и низкой биодоступности в условиях увеличенной потребности в железе при беременности) [10].
Опыт использования рЭПО в акушерской практике указывает на сокращение периода нормализации концентрации Hb при условии достаточного снабжения организма железом. Наиболее эффективный способ для достижения этого – использование парентеральных препаратов железа. В данном исследовании мы применили указанную комбинацию препаратов для лечения тяжелой анемии у пациенток с трансплантированной почкой. Наши данные согласуются с результатами, полученными
другими авторами, изучавшими воздействие комбинации рЭПО и парентерального железа [5, 11,
13]. Согласно нашим данным, уже через 2 нед применения рЭПО в дозе 2000 ЕД 3 раза в нед на фоне
парентерального введения сахарата железа отмечен прирост уровня Hb в среднем на 6,04±4,5 г/л,
его значения достигли 92,18±4,2 г/л по сравнению с уровнем 86,14±4,9 г/л до начала терапии. Также
зафиксирована тенденция увеличения числа эритроцитов с 2,86±0,28 1012/л до 2,96±0,34 1012/л.
Принимая во внимание тот факт, что у значительной части пациенток с почечным трансплантатом еще до наступления беременности были невысокие показатели уровней Hb и эритроцитов, мы не стремились к быстрому приросту этих параметров во время беременности при использовании рЭПО. Помимо этого серьезным осложнением терапии рЭПО может явиться усугубление или развитие de novo артериальной гипертензии. Поскольку в нашем исследовании артериальная гипертензия имела место
у 12 (63,15%) из 19 пациенток, мы опасались ее усугубления при быстром подъеме уровня Hb. В развитии артериальной гипертензии при использовании рЭПО основное значение имеют устранение гипоксической вазодилатации, увеличение вязкости крови, повышение концентрации эндотелина-1, вазоконстрикторных простаноидов, активация локальной ренин-ангиотензиновой системы, ингибиция синтеза оксида азота эндотелием сосудистой стенки, повышение реактивности сосудов к норадреналину и ангиотензину II. Поэтому после отмеченного прироста уровня Hb мы переходили на его поддерживающие дозы по 2000 ЕД подкожно 1 раз в нед на фоне перорального приема препаратов железа в обычной лечебной дозировке.
Использование подобной тактики позволило обеспечить существенный прирост уровня Hb у беременных реципиенток почечного трансплантата с исходной тяжелой анемией. Так, к моменту оперативного родоразрешения этих женщин, которое по различным причинам происходило на 35,2±1,2 нед беременности, средний уровень Hb составил 104±3,14 г/л, а число эритроцитов достигло в среднем 3,42±0,1 1012/л (р<0,05).
Анализ течения послеродового периода у всех обследуемых женщин не выявил случаев возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний. Зафиксированная в исследовании большая продолжительность послеоперационного койко-дня была обусловлена необходимостью проведения полного курса антибактериальной терапии (не менее 7 дней) и последующего обследования данной категории больных.
Таким образом, наши результаты клинического применения рЭПО у беременных реципиенток почечного трансплантата позволяют констатировать его эффективность и безопасность при
лечении тяжелой анемии, часто возникающей у данной группы пациенток. Кроме того, анализ
имеющихся литературных данных свидетельствует о том, что положительный эффект препаратов рЭПО проявляется не только в уменьшении выраженности анемического синдрома, но и в снижении активности процессов пероксидации липидов в мембранах эритроцитов [2, 7]. Также установлен целый ряд плейотропных эффектов заместительной терапии рЭПО, включающий торможение апоптоза тубулярных эпителиальных клеток и эндотелиоцитов, а также стимуляцию неоангиогенеза и защиту сосудистой сети [1].
