Изжога относится к числу самых распространенных симптомов во время беременности, она встречается примерно у 45–85% женщин, наиболее часто во II и III триместрах [1, 2]. Ряд авторов выделяют изжогу беременных как отдельный симптом, появляющийся на фоне беременности и обусловленный ею [3].
Частота возникновения симптомов гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) одинакова в разных триместрах – в среднем по 25% [4], однако его распространенность вследствие кумулятивного эффекта растет по мере прогрессирования беременности и составляет в І триместре 26,1%, во II – 36,1–43,1% и в III триместре – 51,2–56,3%, в то же время у сопоставимых по возрасту не беременных женщин симптомы ГЭР встречалась с частотой 7,3–9,2% [5–7]. Примерно в 80% случаев они исчезают после родов, однако длительное персистирование изжоги во время беременности предрасполагает к рецидиву заболевания в последующем [4].
Традиционно ГЭР рассматривается как «безобидное» заболевание во время беременности, что обусловлено широкой распространенностью в этот период, низким риском развития осложнений и саморазрешением в послеродовом периоде. Однако исследования последних лет свидетельствуют, что это заболевание может способствовать утяжелению явлений раннего токсикоза и оказывать существенное негативное влияние на качество жизни беременных женщин, особенно в III триместре, в связи с чем требует более пристального внимания, чем предполагали ранее [6, 8, 9].
При легких симптомах ГЭР лечение следует начинать с немедикаментозных методов, направленных на изменение образа жизни и питания [10, 11].
Необходимо прекратить курение, исключить переедание, прием пищи на ночь и «перекусывание» в ночное время. Спать следует с приподнятым на 10–15 см головным концом кровати. Надо избегать запоров, так как натуживание приводит к повышению внутрибрюшного давления и забросу кислого желудочного содержимого в пищевод. В случае неэффективности немедикаментозных методов следует рассмотреть вопрос о назначении фармакотерапии.
Несмотря на широкую распространенность ГЭР среди беременных, сравнительные клинические исследования ЛС хорошего качества практически отсутствуют. В Кохрановский обзор 2008 года удалось включить всего 3 исследования случай-контроль из обнаруженных 15 публикаций. Авторами был сделан вывод, что в настоящее время недостаточно информации о безопасности и эффективности ЛС для лечения изжоги у беременных, сформулировать какие-либо рекомендации на основе доказательных данных не представляется возможным [1].
В настоящее время зарубежными экспертами к первой линии терапии изжоги у беременных, наряду с мероприятиями по изменению образа жизни и диеты, относят прием антацидов «по требованию» [12–15]. Европейскими экспертами предпочтение отдается антацидам, содержащим кальций и магний, в связи с положительным влиянием этих макроэлементов на течение беременности и теоретически возможным негативным влиянием алюминия на развивающийся плод [12].
Антациды многие годы широко применяются у беременных и рассматриваются как достаточно безопасные препараты при применении в рекомендованной дозировке. В экспериментальных исследованиях на животных тератогенные свойства не выявлены. В одном ретроспективном исследовании, проведенном в 1960 гг., была обнаружена ассоциация со значительным увеличением частоты пороков развития, однако, анализ отдельных препаратов не показал связи с увеличением частоты врожденных аномалий [10].
Необходимо учитывать, что при пероральном приеме резорбцируется 10–30% принятой дозы невсасывающихся антацидов, что может иметь значение в случае необходимости длительного применения ЛС, превышения рекомендованной суточной дозы и у пациенток с почечной недостаточностью [14]. При избыточном поступлении кальция, вследствие длительного употребления кальцийсодержащих антацидов в большой дозировке описаны случаи, в том числе у беременных, молочно-щелочного синдрома, проявляющегося почечной недостаточностью, гиперкальциемией и метаболическим алкалозом [16, 17]. В одном случае симптомы почечной недостаточности потребовали проведения гемодиализа [18], в двух опубликованных случаях синдром Бернетта был осложнен панкреатитом [19, 20], а еще в одном приступами эклампсии [21]. Длительный прием кальцийсодержащих антацидов сопряжен и с повышением уровня кальция у плода, что может проявляться у новорожденного как транзиторной гиперкальциемией [19], так и гипокальциемией, которая может явиться причиной судорожного синдрома [22, 23]. Допустимая верхняя граница употребления элементарного кальция 1,2–1,5 г/сут, что соответствует 3,0–3,75 г кальция карбоната [14, 17].
Некоторые зарубежные эксперты считают, что имеющихся данных недостаточно для того чтобы сделать окончательные выводы о безопасности алюминийсодержащих антацидов при беременности [12]. В экспериментах на животных показано, что соли алюминия могут проникать в плод и теоретически могут вызывать функциональные нарушения центральной нервной системы [14]. Резорбция алюминия из антацидов при длительном применении у взрослых была ассоциирована с нейротоксичностью, анемией и остедистрофией [12].
Опубликован единственный случай тяжелых нарушений умственного развития у ребенка, мать которого принимала алюминийсодержащие антациды в высокой дозе во время беременности, не позволяющий сделать какие-либо выводы [24]. В 1991 году опубликовано исследование в котором сравнивали течение и исходы беременности у пациенток, проживавших в зоне загрязнения водопроводной воды сульфатом алюминия (n=88). Была отмечена большая частота деформаций стоп (4 ребенка в исследуемой группе и 1 в группе контроля), однако, не было выявлено повышения риска серьезных пороков развития, перинатальной смертности или недоношенности [25]. Сукральфат (не растворимая в воде алюминиевая соль сульфата сахарозы) обладает низкой биодоступностью. В Мичеганском регистре имеются данные о 183 пациентках, принимавших препарат в I триместре [26], также он изучался в небольшом исследовании (n=42), связи с нежелательными явлениями отмечено не было. Большинство экспертов считают, что при соблюдении рекомендаций по применению, использование алюминийсодержащих антацидов на протяжении всей беременности сопряжено с низким риском неблагоприятных исходов [14, 15, 27].
Бикарбонат-содержащие антациды потенциально опасны с точки зрения развития метаболического алкалоза у матери и плода и гиперволемии, применение их при беременности не допустимо [28].
Натрия гидрокарбонат, часто используемый пациентами для самолечения, нейтрализует соляную кислоту с образованием углекислого газа, что вызывает вторичную волну желудочной секреции после первоначального нейтрализующего эффекта. При длительном применении он может способствовать повышению артериального давления и появлению отеков вследствие увеличения уровня натрия в сыворотке крови, что сопряжено с повышенным риском неблагоприятных исходов во время беременности.
Альгинат натрия не всасывается в кровь и не изменяют уровень рН в желудке. В присутствии соляной кислоты образуется вязкий гель, который формирует защитную оболочку на поверхности содержимого желудка и, действуя как механический барьер, ослабляет ГЭР. Гевискон форте (натрия альгинат + калия гидрокарбонат + кальция карбонат) изучался в нескольких проспективных исследованиях (суммарно более 400 беременных), в том числе с длительностью применения 4 недели и более. Положительный эффект был отмечен у 90–98% пациенток, негативного влияния на перинатальные исходы отмечено не было [29].
Аналогичные результаты получены и в отечественном исследовании (n=31) [30].
При недостаточном эффекте от применения антацидов в обычной дозе, при тяжелых, рефрактерных или осложненных случаях ГЭР у беременных необходимо рассмотреть назначение препаратов других групп. В качестве препаратов второй линии рекомендованы блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, в первую очередь, наиболее хорошо изученный ранитидин, а также ингибиторы протонной помпы. Эффективность ранитидина у пациенток с предшествующей неуспешной терапией антацидами была показана в двух небольших исследованиях [31, 32]. Безопасность этих групп препаратов, в том числе в I триместре, показана в нескольких крупных когортных исследованиях и подтверждена результатами мета-анализа. У пациенток с атипичными симптомами ГЭР с целью нормализации тонуса желудочно-кишечного тракта и для ликвидации сопутствующих дискинезий возможно назначение метоклопрамида [33].
С целью оценки рациональности терапии изжоги у беременных в реальной медицинской практике нами было проведено анкетирование 1082 врачей (556 акушеров-гинекологов, 380 терапевтов и 146 врачей других специальностей) из 31 города РФ [34]. Вопрос был задан в открытой форме без уточнения триместра беременности.
Результаты анкетирования показали, что около четверти врачей (23,4%) воздерживаются от медикаментозной терапии симптома изжоги во время беременности. Терапию в целом (р<0,0001) чаще назначают акушеры-гинекологи и терапевты (80,9 и 75,3% соответственно), и реже врачи других специальностей (63,7%). Подавляющее большинство врачей предпочитают антациды, лишь в единичных анкетах были указаны Н2-гистаминоблокаторы (18 врачей, 1,7%), ингибиторы протонной помпы (12 врачей, 1,1%) и прокинетики (13 врачей, 1,2%).
Среди антацидов лидирующую позицию в нашем исследовании занимал ренни (кальция карбонат + магния карбонат), его назначали 33,2% врачей, в большей степени акушеры-гинекологи. На втором месте оказались препараты, в состав которых входят алгелдрат + магния гидроксид (врачами были указаны торговые наименования маалокс, алмагель, гастрацид) – 30,6%, эти препараты чаще назначали терапевты, применение препарата гевискон значимо не отличалось у врачей разных специальностей (рисунок).
Различия в лечебной тактике в зависимости от стажа работы и типа ЛПУ были минимальные. Более молодые чаще назначали терапию в целом (врачи со стажем работы менее 10 лет около 85%, более 10 лет – около 75%; р=0,0058) и применяли гевискон (около 20 и около 10% соответственно; р=0,0016). Врачи, работающие в стационаре, чаще назначали терапию при изжоге (79,2%; р=0,0423), значимых различий в назначениях конкретных наименований ЛС в зависимости от места работы не отмечено. Различия между федеральными округами, были обусловлены выбором разных торговых наименований антацидов, в частности, ренни и гевискон чаще применяли врачи Уральского федерального округа (65,4 и 28,5% соответственно). Н2-гистаминоблокаторы чаще указывали врачи ПФО (ранитидин 5/9, 1,0% и фамотидин 5/9, 1,0%).
Выбор антацидов для лечения изжоги у беременных большинством врачей объясняется быстрым развитием эффекта у препаратов этой группы, приводящее к практически немедленному облегчению изжоги, тем не менее, при назначении фармакотерапии необходимо учитывать не только информацию об эффективности и безопасности препарата для плода, но и официальную рекомендацию производителя.
В разделе инструкции «Применение при беременности и лактации» препарата ренни (кальция карбонат + магния карбонат), зарегистрированного в том числе по показанию «диспепсия беременных», указано: «При применении в рекомендованных дозах не представляет опасности для плода». Однако согласно инструкции максимальная суточная доза для взрослых составляет 11 таблеток или 7,48 г карбоната кальция, что превышает его рекомендуемую максимальную дозу при беременности почти в 2 раза. При расчете дозы кальция необходимо учитывать, что дополнительными источниками его поступления в организм беременной могут быть молочные продукты, поливитаминные комплексы или препараты кальция.
Рекомендации по применению разных препаратов алгелдрата + магния гидроксида различаются в зависимости от производителя. Маалокс и маалокс мини производитель рекомендует применять у беременных с осторожностью, соотнеся пользу и риск применения, по возможности в низких дозах и кратковременно. Использование альмагеля при беременности ограничено длительностью не дольше 3 дней.
В то же время симптомы изжоги часто персистируют на протяжении всего периода беременности и в ряде случаев требуют ежедневного и длительного применения лекарственных средств. Преимуществом препарата гевискон форте, имеющего в перечне показаний применение при изжоге, в том числе в период беременности, по сравнению с обычными антацидными средствами является физический механизм действия и отсутствие системного эффекта. При приеме внутрь гевискон форте быстро реагирует с кислым содержимым желудка, при этом образуется гель альгината, препятствующий возникновению ГЭР. В случае регургитации гель попадает в пищевод, где он уменьшает раздражение слизистой оболочки [35]. В исследовании была подтверждена быстрота наступления эффекта – облегчение симптомов было отмечено в течение 3 минут от момента приема препарата [36], также важным аспектом является продолжительность действия, поскольку альгинатный «плот» может оставаться в желудке до 4 часов при условии приема препарата через 30 минут после еды. Наряду с эффективностью, была продемонстрирована и высокая безопасность препарата гевискон форте, позволяющая использовать его у наиболее уязвимых категорий пациентов, включая беременных и кормящих грудью женщин.
В клиническом исследовании с участием 150 беременных в III триместре эффективность терапии гевисконом форте на протяжении 4 недель была оценена «хорошо» и «очень хорошо» 90% женщин. В большинстве случаев эффект достигался в течение 10 минут и менее, препарат хорошо переносился беременными, побочных эффектов отмечено не было [37].
Высокая эффективность и безопасность гевискона форте также была показана в другом многоцентровом проспективном исследовании, включавшем 144 беременных. Препарат применялся в дозе 10–20 мл, максимально до 80 мл в сутки на протяжении четырех недель, как по оценке врачей, так и по оценке женщин, эффективность и переносимость препарата в сумме была более 90%. Большинство пациенток (67%) указали, что эффект наступал в течение 10 минут после приема и почти все (91%) – в течение 20 минут. Кроме того, при длительной терапии гевисконом было отмечено уменьшение частоты симптомов ГЭР, через 4 недели терапии распространенность выраженной изжоги в ночное время снизилась с 51 до 32%. Аналогичные результаты были показаны и для дневных симптомов, 32% женщин имели серьезные жалобы до лечения и только 22% после 4 недель терапии. Важным результатом исследования было обнаруженное отсутствие влияния на уровень натрия сыворотки крови при длительном применении гевискона [29].
Таким образом, можно отметить, что в большинстве случаев в предложенной клинической ситуации врачи выбирают эффективные и разрешенные при беременности препараты из группы антацидов. Гевискон форте является уникальным антирефлюксным препаратом на основе альгината, содержит незначительное количество натрия на дозу препарата, что позволяет рекомендовать этот препарат как быстрое, эффективное и безопасное средство для купирования симптомов диспепсии и ГЭР (изжога, кислая отрыжка, дисфагия) во время беременности, а также благоприятно влиять на самочувствие будущей мамы и течение гестационного процесса в целом.
