В мире наиболее популярным методом предупреждения нежелательной беременности являются комбинированные гормональные контрацептивы. За более чем полувековую историю своего существования они претерпели различные химические изменения состава с целью совершенствования и повышения безопасности. Столь длительный период применения комбинированных эстроген-гестагенных оральных контрацептивов (КОК) позволил накопить обширные знания о класс-эффекте и рисках этой группы. Так, известно о риске тромбоэмболии на фоне приема КОК, однако в целом в популяции он невысок и значительно ниже тромбоэмболических осложнений во время беременности [1]. Изучены дополнительные неконтрацептивные лечебные и профилактические эффекты. К примеру, известно о снижении риска рака яичников и рака эндометрия при длительном использовании КОК [2–7].
Разработка и внедрение в клиническую практику разнообразных гестагенных компонентов в составе контрацептивов сделало возможным применение индивидуального и дифференцированного подхода к ведению пациенток с различными гинекологическими заболеваниями, нуждающихся в контрацепции. На основании изучения свойств гестагенных производных формировались новые показания к применению, помимо контрацепции. Очевидно, что наиболее близким к идеалу компонентом КОК будет гестаген с характеристиками, максимально соответствующими свойствам природного прогестерона или имеющий дополнительные лечебные преимущества [5].
Однако, несмотря на накопленную доказательную базу, как пациенток, так и врачей-гинекологов нередко беспокоят сомнения о возможности применения КОК при сопутствующих заболеваниях, в том числе при доброкачественных заболеваниях молочных желез, в первую очередь из-за боязни риска рака молочной железы. В связи с этим, в данной статье мы рассмотрим эпидемиологию заболеваний молочных желез, влияние половых стероидов на физиологические и патофизиологические процессы, протекающие в молочной железе, а также роль КОК в риске рака молочной железы и влияние на течение доброкачественных заболеваний.
Терминология и эпидемиология
Рак молочной железы (РМЖ) является первым по распространенности в России и в мире злокачественным новообразованием среди женщин (25,2% среди всех опухолей) и основной причиной смерти от злокачественных опухолей в возрасте 40 лет и старше (14,3–15,4%) [8, 9].
В отечественной литературе практически все доброкачественные заболевания молочных желез объединены термином «мастопатия» и относятся к предраковым, при этом указывается, что у женщин с мастопатией риск рака молочной железы выше в 3–5 раз, а на фоне пролиферативных заболеваний – в 25–30 раз [10–13]. Расценивание мастопатии как предракового состояния определило во второй половине прошлого века реализацию программы диспансеризации в Советском Союзе, в рамках которой проводилась работа по выявлению, лечению и наблюдению больных с этой патологией. Обратной же стороной медали стало формирование серьезной канцерофобии у российских женщин и боязни назначения любого гормонального препарата, как КОК, так и менопаузальной гормональной терапии.
На самом деле, женщины с доброкачественными заболеваниями молочных желез в структуре больных раком молочной железы составляют лишь около 5%. По данным Исследования здоровья медсестер (Nurses’ Health Study), доля выявления атипических изменений при проведении биопсии по поводу доброкачественных изменений молочных желез составляет 4–10% [14].
Включение здоровых женщин с ежемесячными предменструальными болями в молочных железах в группу так называемой мастопатии и определение у них высокого канцерогенного риска достигло такой частоты, что Love и соавт. еще в 1982 году написали статью «Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез: это не болезнь» [15]. Кроме того, столь высокая частота мастопатии в российской популяции – по данным различных авторов [10–13], до 30–40%, а при наличии их заболеваний – до 50–70%, также ставит под сомнение это понятие, так как, согласно этому выводу, заболевание имеет место практически у половины женщин. В зарубежной литературе такие цифры не фигурируют.
Если обратиться к зарубежным источникам, то термин мастопатия встречается разве что в публикациях 10–20-летней давности или в современных публикациях из развивающихся стран. В целом же доброкачественные заболевания молочных желез иностранными специалистами рассматриваются как объемные образования, требующие как минимум биопсии (фиброаденомы, солидные образования) с целью уточнения наличия в них пролиферативных изменений или атипических клеток для определения дальнейшей тактики ведения. Все остальные диффузные процессы требуют уточнения принадлежности к норме [16, 17].
При описании клинической картины мастопатии чаще всего мы видим лишь определение циклической масталгии, которую отмечают около 70% женщин в течение жизни и которая в подавляющем большинстве случаев является проявлением предменструального синдрома. В исследовании Scurr и соавт. с участием 1659 женщин (средний возраст 34,1±13,2 года) масталгия отмечалась в 51,5% случаев, у 41% отмечено негативное влияние на качество жизни, у 35% – на качество сна [18].
Термин «доброкачественные заболевания молочных желез» объединяет широкий и гетерогенный спектр болезней, различающихся по гистологическим критериям и патофизиологии течения. При этом основным универсальным симптомом отмечают именно масталгию. Однако лишь в 10–30% случаев циклическая масталгия является признаком заболевания молочной железы [16, 17]. До 70% женщин, которым проводится биопсия по поводу всех доброкачественных заболеваний молочных желез, имеют непролиферативные изменения без повышения риска РМЖ, у 26% выявляется простая гиперплазия, на фоне которой риск РМЖ повышен вдвое, и лишь у 4% имеется атипическая гиперплазия, при которой риск рака повышен в 5 раз [19].
В связи с этим в последнее время все чаще встречаются рекомендации использовать термин не «фиброзно-кистозная болезнь», а «фиброзные» или «кистозные» изменения, поскольку сам факт наличия мелких кист не означает наличия заболевания как такового. Особенно это касается врачей ультразвуковой диагностики, поскольку можно по пальцам пересчитать заключения, где написано «Норма»: как правило, врач пишет «фиброзная или кистозная мастопатия» [20].
Влияние половых гормонов на клеточный гомеостаз в молочной железе
Молочная железа представляет собой физиологически динамичную структуру, в которой циклические смены процессов пролиферации и инволюции наблюдаются на протяжении всей жизни женщины. Сами по себе эти изменения могут быть настолько выраженными, что выходят за пределы понятия «норма». Многие зарубежные авторы относят дисгормональные заболевания молочных желез к группе отклонений в нормальном развитии и инволюции – ANDI (aberration of normal development and involution) [21, 22]. Это не означает отсутствия самих заболеваний, просто к болезни относят наиболее выраженные формы таких отклонений [20].
Исследования по изучению пролиферативной активности молочной железы у небеременной нелактирующей женщины проводились на образцах ткани, полученных во время оперативных вмешательств по поводу доброкачественных заболеваний. Образцы забирались при сохранении менструального цикла, определялась активность процессов пролиферации и апоптоза, которые были выше во второй фазе цикла, при этом высокая пролиферативная активность нормальных эпителиальных клеток молочной железы во время лютеиновой фазы цикла коррелировала с уровнями циркулирующего прогестерона [23]. Пик апоптоза регистрировался через 2 дня после пика митозов как следствие снижения концентрации эстрадиола с прогестероном в конце цикла [24]. Однако от типа применяемого прогестина, дозы и длительности применения может зависеть и эффект его воздействия на клетки молочной железы – пролиферативный или антипролиферативный [25].
Для подтверждения этих гипотез изучались образцы ткани молочной железы, забираемые во время операций по поводу доброкачественных заболеваний, которые имплантировались интактным взрослым тимэктомированным мышам и подвергались гормональному воздействию (поддержание уровней сывороточных гормонов аналогичных таковым в фолликулярную или лютеиновую фазы менструального цикла) [24]. Пролиферативная активность тканей у мышей, не получавших эстрадиол или прогестерон, была очень низкой. Терапия только прогестероном не вызывала увеличение пролиферативной активности. Аналогично низкие дозы эстрадиола (эквивалентные уровню первой половине цикла) не оказывали выраженного эффекта на пролиферативную активность. Высокие дозы эстрадиола (аналогичные пиковым уровням эстрадиола) приводили к значительной стимуляции пролиферативной активности, добавление прогестерона к эстрадиолу не оказывало влияния на пролиферацию.
По данным Anderson, пролиферативная активность в молочной железе максимальная при высоких цифрах прогестерона, что выдвигает гипотезу о том, что прогестерон сам по себе или вместе с эстрадиолом является основным стероидным митогеном в ткани молочной железы, а эстрогены необходимы потому, что синтез прогестероновых рецепторов происходит при наличии критического уровня эстрогенов [23, 26–29].
Половые гормоны при доброкачественных заболеваниях молочных желез: норма или дисбаланс?
Проведено немало работ, целью которых было установить наличие гормональных нарушений у женщин с доброкачественными заболеваниями, в основном результаты их были отрицательными, то есть не было выявлено избытка или недостатка гормонов. К сожалению, многие из этих исследований стали отражением недостаточно четкого клинического описания доброкачественных изменений в молочной железе, когда были объединены данные пациентов с фиброаденомами, локальным или диффузным узлообразованием (фиброаденоз), большими кистами и циклической масталгией [16].
В нескольких исследованиях определялись уровни эстрогенов в плазме крови и моче у пациенток с локальным или диффузным узлообразованием (фиброзно-кистозная болезнь). У большинства из них обнаружены нормальные уровни эстрадиола, но у некоторых было отмечено повышение уровня эстрадиола в лютеиновую фазу. Ни в одном исследовании не было показано наличие низких уровней эстрогенов [16, 30]. Также было продемонстрировано как снижение синтеза прогестерона в лютеиновую фазу, так и наличие нормальных или повышенных уровней прогестерона у пациенток, которым проводилась биопсия узловых образований [16, 30]. В исследованиях, в которых изучался уровень пролактина у пациенток с таким диагнозом, также не было выявлено отклонений от нормы [16]. Действительно, жалобы со стороны молочных желез предъявляют как здоровые женщины с овуляторными циклами, так и страдающие различными гинекологическими заболеваниями, сопровождающиеся относительной гиперэстрогенией или клиническими проявлениями гиперандрогении.
Патофизиология циклической масталгии окончательно не изучена. У этих пациенток нет аномальных уровней яичниковых или надпочечниковых стероидов. Исходные уровни пролактина являются нормальными у женщин с тяжелой масталгией, однако после стимуляции домперидоном у них уровень пролактина значительно повышается, что может быть отражением хронического стресса, который испытывают эти пациенты [16, 31].
Нам представляется интересным взгляд на циклическую масталгию как на своеобразную отечную форму предменструального синдрома, а не только признак доброкачественных изменений молочных желез [20, 21]. Известно, что предменструальный синдром имеет место у овулирующих женщин, поэтому циклическая масталгия тоже является показателем полноценности овуляторного цикла. Скорее всего, теория относительной гиперэстрогении и недостатка прогестерона в генезе этого симптома небезосновательна. Известно, что эстрогены воздействуют на синтез белков в печени, приводя к повышению уровня многих биологически активных соединений, в том числе ангиотензиногена. Компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы также синтезируются в жировой ткани, которой богата молочная железа. Ангиотензиноген через цепочку активирующих реакций вызывает повышение уровня альдостерона. В нормальном менструальном цикле задержка жидкости, вызванная эстрогенами, компенсируется антиминералокортикоидным действием эндогенного прогестерона. При недостатке прогестерона происходит задержка жидкости и отек стромы, в результате чего и возникает боль. В большинстве случаев это состояние представляет собой преувеличение предменструального набухания молочной железы и исчезает спонтанно через 2–3 месяца.
Циклическая масталгия может быть как самостоятельным процессом, так и одним из компонентов предменструального синдрома, сутью которого является неадекватная реакция центральной нервной системы, и прежде всего гипоталамуса, на нормальные колебания уровня половых стероидных гормонов в течение менструального цикла, причем одной из сторон этой реакции может явиться нарушение метаболизма прогестерона и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [20, 32, 33].
Фармакотерапия: почему КОК? Приоритет выбора
Если принять за основу, что до 70% женщин с жалобами на циклическую масталгию либо являются здоровыми, либо имеют предменструальный синдром и относительную гиперэстрогению, о чем мы говорили выше, то становится логичным назначение КОК как патогенетической терапии. Купирование предменструальной масталгии является так называемым дополнительным неконтрацептивным положительным эффектом КОК.
В нашей стране в настоящее время имеется большое количество разнообразных КОК с гестагенными компонентами 2-го и 3-го поколений, производными 19-нортестостерона и 17-гидроксипрогестерона. Однако особый интерес вызывает комбинация нового поколения – этинилэстрадиола с дроспиреноном. Это производное спиронолактона, обладающее выраженной антиминералокортикоидной активностью, способностью нейтрализации негативных эффектов альдостерона и накопления лишней жидкости. Учитывая, что дроспиренон близок по фармакологическому профилю к прогестерону, назначение КОК с этим прогестагеном нормализует гормональный профиль и положительно влияет на остальные симптомы предменструального синдрома [34]. Контрацептивы с дроспиреноном применяются более 10 лет.
Эффективность дроспиренон-содержащих КОК в отношении купирования предменструального синдрома была подтверждена во многих клинических исследованиях [3, 5, 31, 32, 35–37], а также в ходе мета-анализа Lopez и соавт., где оценивались данные 1920 женщин с предменструальным синдромом [34]. Положительная динамика симптомов становилась очевидной уже на 3-м месяце приема, но статистически значимые изменения, связанные с улучшением настроения и уменьшением задержки жидкости, регистрировались к концу 6-го цикла лечения, что определяет минимальную длительность курсовой терапии [32]. Наиболее значимые изменения были связаны с улучшением настроения, уменьшением задержки жидкости и снижением аппетита. На 6-м цикле лечения 15% женщин отмечали существенное облегчение вздутия живота, 73% – болезненности и нагрубания молочных желез, 53% – отеков конечностей [32].
В обзоре Lawrie проанализированы результаты 30 исследований с участием 13 923 женщин, в которых оценивалась эффективность КОК в зависимости от типа прогестагена в его составе. Пациентки, принимавшие препараты с гестагенами 3-го поколения, реже отменяли их прием в сравнении с группой женщин, принимавших препараты с гестагенами 2-го поколения (RR 0,77, 95% CI 0,60–0,98), а также реже отмечали межменструальные кровотечения (RR 0,71, 95% CI 0,55–0,91). В сравнении с дезогестрелом пациентки, принимавшие КОК с дроспиреноном, реже жаловались на нагрубание молочных желез (RR 1,39, 95% CI 1,04–1,86) [38].
В мультицентровом исследовании с участием 768 здоровых женщин была подтверждена более высокая эффективность КОК с дроспиреноном в отношении симптомов предменструального синдрома в сравнении с КОК с дезогестрелом (p<0,05) при одинаковом профиле межменструальных кровотечений и непосредственно контрацептивной эффективности. Отмечено снижение веса на 0,28 кг на фоне КОК с дроспиреноном, а в группе КОК с дезогестрелом отмечена прибавка веса +0,57 кг (p<0,01), также масталгия достоверно регистрировалась реже в группе с дроспиреноном [39].
В мультицентровом исследовании в 12 странах Европы, Канады и Среднего Востока с участием 3488 женщин отмечено снижение частоты жалоб на боли в молочных железах на фоне приема КОК с дроспиреноном (70 против 38%) через 6 циклов приема (p<0,0001) [40].
В России также имеется 5-летний опыт клинического наблюдения пациенток с масталгией, которые принимали дроспиренон-содержащие КОК (препарат мидиана). Так, по данным В.Н. Прилепской и соавт., мастодиния и масталгия через 6 месяцев использования выявлена лишь у 28,2% пациенток (11 женщин), тогда как до начала терапии ее отмечали практически все женщины, включенные в исследование (94,9%) [36].
В исследовании О.Г. Пекарева и соавт. [35] у 17 (89,4%) из 19 пациенток после приема КОК с дроспиреноном (мидиана) в 6 раз уменьшилась масталгия, и у 10 (83,3%) из 12, то есть более чем в 2,5 раза снизилась выраженность нагрубания молочных желез. В группе сравнения только у каждой пятой – 4 из 18 пациенток происходило улучшение качества жизни в виде исчезновения масталгии, и лишь у каждой шестой – 2 из 13 – купировалась мастодиния.
Таким образом, при выборе контрацептива для пациентки, которая отмечает дискомфорт и болезненность молочных желез во второй половине менструального цикла, достойным решением проблемы станет мидиана (30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), комбинация надежной контрацепции и терапии масталгии.
За период накопления российского опыта применения мидианы, в том числе и на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, практикующие врачи отметили, что дополнительным преимуществом этого контрацептива является отсутствие неконтролируемой прибавки веса. Лишний вес напрямую не связан с проблемами со стороны молочных желез, однако является мощным фактором, который останавливает ряд пациенток использовать гормональные контрацептивы.
Безопасность: риск доброкачественной патологии и рака молочных желез на фоне КОК
Известно, что диффузные доброкачественные заболевания молочных желез не являются противопоказанием для назначения КОК. Но влияет ли их прием на риск возникновения доброкачественных заболеваний молочных желез в будущем или вызывает прогрессирование уже имеющегося заболевания? Как изменяется риск РМЖ на фоне приема КОК?
По данным исследований продемонстрировано снижение риска доброкачественных заболеваний молочных желез на фоне приема КОК в сравнении с пациентками, не получающих терапию [19, 41]. При этом риск достоверно ниже у женщин, длительно принимающих контрацептивы до первой завершенной беременности [42].
Согласно The Oxford Family Planning Association Study было отмечено снижение частоты фиброзно-кистозной болезни на 30%, фиброаденомы на 60% и узлообразования молочных желез на 40%. При этом по мере увеличения длительности приема риск снижался. Прием КОК в настоящее время характеризовался наименьшим риском. Также обнаружено защитное действие в течение года после отмены препаратов [7].
Прием КОК коррелировал со снижением риска протоковой гиперплазии в сравнении с не принимавшими пациентками. Прием в настоящее время или в течение более 8 лет ассоциировался с наименьшей частотой протоковой гиперплазии молочных желез.
В отношении риска рака молочной железы – по данным клинических исследований не было показано взаимосвязи между приемом КОК в течение жизни [6, 41, 43–45]. Установлено, что гестагены 3-го и 4-го поколения снижают пролиферативную активность опухолевых клеток молочной железы и, следовательно, будут предпочтительными при выборе препаратов. Защитный эффект дроспиренона был подтвержден в исследованиях in vitro на культуре клеток рака молочной железы: на фоне инкубации клеток рака молочной железы с эстрадиолом и дроспиреноном или прогестероном отмечено ингибирование их пролиферации [46].
В трех крупных проспективных когортных исследованиях, включая Nurses’ Health Study, The Royal College of General Practitioner Study и Oxford-Family Planning Association, ни применение контрацептивов на протяжении длительного времени в прошлом, ни прием в настоящее время не ассоциировались с ростом риска рака молочной железы [7, 44, 47].
По данным популяционного случай-контроль исследования с участием женщин в возрасте 35–64 лет (4574 женщины с раком молочной железы и 4682 в группе контроля) более 75% из них принимали ранее или в настоящее время КОК [45]. Относительный риск рака молочной железы для принимающих КОК в настоящее время составил 1,0 (95% CI 0,8–1,2), прием КОК в прошлом – 0,9 (95% CI 0,8–1,0). Риск рака не зависел от дозы эстрогены, длительности приема, начале в молодом возрасте (младше 20 лет), расы.
В мета-анализе проспективных когортных исследований Moorman и соавт. проанализированы данные 13 исследований (11 722 случаев, более 850 000 женщин), выявлено отсутствие повышения риска рака молочной железы у когда-либо принимавших КОК в сравнении с никогда не принимавшими (RR 1,08, 95% CI 0,99–1,17) [4].
В когортном исследовании с участием 16 928 жительниц Исландии было отмечено снижение риска рака молочной железы в постменопаузе при приеме менопаузальной гормонотерапии у ранее принимавших гормональные контрацептивы [48].
Данные о риске рака молочной железы у пользователей КОК с семейным анамнезом рака молочной железы также противоречивы. В случай-контроль исследовании Marchbanks и соавт. [45] риск рака молочной железы не повышался. В противоположность этому в обзоре Grabrick, где анализировались данные о потребителях высокодозированных КОК до 1975 г., при наличии родственника первой степени родства, больного раком молочной железы, риск заболевания повышался в 3 раза (RR 3,3, 95% CI 1,6–6,7) [49]. Однако небольшое число случаев рака и прием высокодозированных препаратов (до 1975 г.) не позволяют экстраполировать эти данные на современную популяцию женщин.
Следует напомнить, что рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе является противопоказанием для назначения комбинированных гормональных контрацептивов [50].
Заключение
Резюмируя данные литературы и первоначальный собственный опыт, можно заключить, что в настоящее время назначение дроспиренон-содержащих комбинированных гормональных контрацептивов является патофизиологической основой лечения циклической масталгии в рамках предменструального синдрома или в качестве самостоятельной патологии. Длительный прием КОК способствует снижению частоты доброкачественной патологии молочных желез и не повышает риск рака. Поэтому этот метод вполне доступен пациенткам уже с имеющимися доброкачественными заболеваниями молочных желез, в том числе узловыми. Именно дроспиренон-содержащие КОК могут по праву называться патогенетической терапией циклической масталгии и методом выбора для снижения риска патологии молочных желез при длительном их применении.
