Клиническое использование расширенного генетического обследования в тактике ведения пар с бесплодием неясного генеза

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.274

Мартиросян Я.О., Кадаева А.И., Большакова А.С., Назаренко Т.А., Бирюкова А.М., Аскералиева А.Н.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Цель: Уточнить долю бесплодия неясного генеза в общей структуре бесплодия, проанализировать клинические, эмбриологические и генетические особенности пациенток с бесплодием неясного генеза (БНГ).
Материалы и методы: Отбор пациентов для проведения настоящего исследования осуществлялся среди пар, обратившихся для проведения программы ЭКО/ИКСИ. На ретроспективном этапе исследования были проанализированы клинико-анамнестические данные 1500 супружеских пар, которым было проведено 2156 стимулированных циклов в период с 2020 г. по 2022 г. в НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова. Группу наблюдения составили 156 супружеских пар, обратившихся для проведения программы ЭКО, которым был установлен диагноз «бесплодие неясного генеза».
Результаты: Из общего количества пациентов, включенных в исследование, 10,4% был установлен диагноз «бесплодие неясного генеза». У 89,6% пар были установлены причины, приводящие к отсутствию наступления беременности. Пациентки с БНГ характеризовались большей продолжительностью бесплодия (в среднем 4,3 (1,2) года), чем пациентки с установленной причиной бесплодия (3,2 (2,4) года), различие статистически значимо (p<0,001, t-критерий Стьюдента). Для пациенток с БНГ характерны более низкие значения АМГ и числа антральных фолликулов по сравнению с контрольной группой: средние значения составили 2,6 (0,46) и 13,3 (2,9) соответственно против 3,61 (2,04) и 14,2 (4,0) (p<0,001 и p=0,004, U-критерий Манна–Уитни). Количество ооцитов, полученное с помощью трансвагинальной пункции яичников, оказалось практически одинаковым в обеих группах пациенток. Сравнение показателей последующих стадий эмбриологического этапа свидетельствует о том, что в группе пациенток с БНГ все они заметно снижены, по сравнению с таковыми в группе пациенток с установленной причиной бесплодия: зрелых ооцитов меньше на 33,3%, правильно оплодотворившихся – на 45,5%, эмбрионов (бластоцист) для переноса – на 82,2%. Пациенткам с БНГ, у которых не было получено бластоцист на 5-е сутки культивирования, произведено генетическое обследование. Были обнаружены генетические варианты, которые потенциально могли сыграть роль в неудачах ЭКО.
Заключение: Идентификация конкретной генетической детерминанты женского бесплодия позволяет поставить окончательный диагноз супружеской паре, которая затем может рассмотреть альтернативные варианты ВРТ. Это также дает возможность выявить молекулярных игроков и биологические пути, задействованные в приобретении компетентности ооцитов.

Вклад авторов: Мартиросян Я.О., Кадаева А.И., Большакова А.С., Назаренко Т.А., Бирюкова А.М., Аскералиева А.Н. – разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных, написание текста рукописи.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Источник финансирования – НИР 121040600410-7 Назаренко Т.А. «Решение проблемы бесплодия в современных условиях путем разработки клинико-диагностической модели бесплодного брака и использования инновационных технологий в программах вспомогательной репродукции».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациентки подписали утвержденную на этическом комитете форму информированного согласия на участие в исследовании и публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Мартиросян Я.О., Кадаева А.И., Большакова А.С., Назаренко Т.А., Бирюкова А.М., Аскералиева А.Н. Клиническое использование расширенного генетического обследования
в тактике ведения пар с бесплодием неясного генеза.
Акушерство и гинекология. 2024; 12: 50-58
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.274

бесплодие неясного генеза

генетика

генетическое обследование

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Киракосян Е.В., Назаренко Т.А., Бачурин А.В., Павлович С.В. Клиническая характеристика и эмбриологические показатели программ экстракорпорального оплодотворения у женщин с бесплодием неясного генеза. Акушерство и гинекология. 2022; 5: 83-90.
Бачурин А.В., Киракосян Е.В., Назаренко Т.А., Павлович С.В. Анализ эмбриологического этапа программ экстракорпорального оплодотворения у пациентов с бесплодием неясного генеза. Акушерство и гинекология. 2022; 9: 81-6.
Мартиросян Я.О., Назаренко Т.А., Кадаева А.И., Краснова В.Г., Бирюкова А.М., Погосян М.Т. Новые подходы к изучению регуляции преимплантационного развития эмбрионов. Акушерство и гинекология. 2023; 6: 29-37.
Green R.C., Berg J.S., Grody W.W., Kalia S.S., Korf B.R., Martin C.L. et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet. Med. 2013; 15(7): 565-74. https://dx.doi.org/10.1038/gim.2013.73.
Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3-23.
Nykamp K., Anderson M., Powers M., Garcia J., Herrera B., Ho Y.Y. et al. Sherloc: a comprehensive refinement of the ACMG-AMP variant classification criteria. Genet. Med. 2017; 19(10): 1105-17. https://dx.doi.org/10.1038/gim.2017.37.
McGurk K.A., Zheng S.L., Henry A., Josephs K., Edwards M., de Marvao A. et al. Correspondence on “ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)” by Miller et al. Genet. Med. 2022; 24(3): 744-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2021.10.020.
Chen L., Hadd A., Sah S., Filipovic-Sadic S., Krosting J., Sekinger E. et al. An information-rich CGG repeat primed PCR that detects the full range of fragile X expanded alleles and minimizes the need for southern blot analysis. J. Mol. Diagn. 2010; 12(5): 589-600. https://dx.doi.org/10.2353/jmoldx.2010.090227.
Amos Wilson J., Pratt V.M., Phansalkar A., Muralidharan K., Highsmith W.E. Jr., Beck J.C. et al.; Fragile Xperts Working Group of the Association for Molecular Pathology Clinical Practice Committee. Consensus characterization of 16 FMR1 reference materials: a consortium study. J. Mol. Diagn. 2008; 10(1): 2-12. https://dx.doi.org/10.2353/jmoldx.2008.070105.
Saluto A., Brussino A., Tassone F., Arduino C., Cagnoli C., Pappi P. et al. An enhanced polymerase chain reaction assay to detect pre- and full mutation alleles of the fragile X mental retardation 1 gene. J. Mol. Diagn. 2005; 7(5): 605-12. https://dx.doi.org/10.1016/S1525-1578(10)60594-6.
Grasmane A., Rots D., Vitina Z., Magomedova V., Gailite L. The association of FMR1 gene (CGG)n variation with idiopathic female infertility. Arch. Med. Sci. 2019; 17(5): 1303-7. https://dx.doi.org/10.5114/aoms.2019.85154.
Rehnitz J., Alcoba D.D., Brum I.S., Dietrich J.E., Youness B., Hinderhofer K. et al. FMR1 expression in human granulosa cells increases with exon 1 CGG repeat length depending on ovarian reserve. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 65. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-018-0383-5.
Nowaczyk M.J., Waye J.S., Douketis J.D. DHCR7 mutation carrier rates and prevalence of the RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome: where are the patients? Am. J. Med. Genet. A. 2006; 140(19): 2057-62. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.31413.
Gruhn J.R., Zielinska A.P., Shukla V., Blanshard R., Capalbo A., Cimadomo D. et al. Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science. 2019; 365(6460): 1466-9. https://dx.doi.org/10.1126/science.aav7321.
Capalbo A., Hoffmann E.R., Cimadomo D., Ubaldi F.M., Rienzi L. Human female meiosis revised: new insights into the mechanisms of chromosome segregation and aneuploidies from advanced genomics and time-lapse imaging. Hum. Reprod. Update. 2017; 23(6): 706-22. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmx026.
Franasiak J.M., Forman E.J., Hong K.H., Werner M.D., Upham K.M., Treff N.R. et al. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening. Fertil. Steril. 2014; 101(3): 656-663.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.11.004.
McCoy R.C., Demko Z.P., Ryan A., Banjevic M., Hill M., Sigurjonsson S. et al. Evidence of selection against complex mitotic-origin aneuploidy during preimplantation development. PLOS Genet. 2015; 11(10): e1005601. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1005601.
Faridi R., Rehman A.U., Morell R.J., Friedman P.L., Demain L., Zahra S. et al. Mutations of SGO2 and CLDN14 collectively cause coincidental Perrault syndrome. Clin. Genet. 2017; 91(2): 328-32. https://dx.doi.org/10.1111/cge.12867.
Caburet S., Arboleda V.A., Llano E., Overbeek P.A., Barbero J.L., Oka K. et al. Mutant cohesin in premature ovarian failure. N. Engl. J. Med. 2014; 370(10): 943-9. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1309635.
Maddirevula S., Coskun S., Alhassan S., Elnour A., Alsaif H.S., Ibrahim N. et al. Female infertility caused by mutations in the oocyte-specific translational repressor PATL2. Am. J. Hum. Genet. 2017; 101(4): 603-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.08.009.
Chen B., Zhang Z., Sun X., Kuang Y., Mao X., Wang X. et al. Biallelic mutations in PATL2 cause female infertility characterized by oocyte maturation arrest. Am. J. Hum. Genet. 2017; 101(4): 609-15. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.08.018.
Feng R., Yan Z., Li B., Yu M., Sang Q., Tian G. et al. Mutations in TUBB8 cause a multiplicity of phenotypes in human oocytes and early embryos. J. Med. Genet. 2016; 53(10): 662-71. https://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-103891.
Shafei R.A., Syrkasheva A.G., Romanov A.Y., Makarova N.P., Dolgushina N.V., Semenova M.L. Blastocyst hatching in humans. Russ. J. Dev. Biol. 2017; 48(1): 5-15. https://dx.doi.org/10.1134/S1062360417010106.
Okutman Ö., Demirel C., Tülek F., Pfister V., Büyük U., Muller J. et al. Homozygous splice site mutation in ZP1 causes familial oocyte maturation defect. Genes (Basel). 2020; 11(4): 382. https://dx.doi.org/10.3390/genes11040382.
Syrkasheva A.G., Dolgushina N.V., Romanov A.Y., Burmenskaya O.V., Makarova N.P., Ibragimova E.O. et al. Cell and genetic predictors of human blastocyst hatching success in assisted reproduction. Zygote. 2017; 25(05): 631-6. https://dx.doi.org/10.1017/S0967199417000508.
Dai C., Chen Y., Hu L., Du J., Gong F., Dai J. et al. ZP1 mutations are associated with empty follicle syndrome: evidence for the existence of an intact oocyte and a zona pellucida in follicles up to the early antral stage. A case report. Hum. Reprod. 2019; 34(11): 2201-7. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dez174.
Chen T., Bian Y., Liu X., Zhao S., Wu K., Yan L. et al. A recurrent missense mutation in ZP3 causes empty follicle syndrome and female infertility. Am. J. Hum. Genet. 2017; 101(3): 459-65. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.08.001.
Dai C., Hu L., Gong F., Tan Y., Cai S., Zhang S. et al. ZP2 pathogenic variants cause in vitro fertilization failure and female infertility. Genet. Med. 2019; 21(2): 431-40. https://dx.doi.org/10.1038/s41436-018-0064-y.
Alazami A.M., Awad S.M., Coskun S., Al-Hassan S., Hijazi H., Abdulwahab F.M. et al. TLE6 mutation causes the earliest known human embryonic lethality. Genome. Biol. 2015; 16: 240. https://dx.doi.org/10.1186/s13059-015-0792-0.
Sang Q., Li B., Kuang Y., Wang X., Zhang Z., Chen B. et al. Homozygous Mutations in WEE2 cause fertilization failure and female infertility. Am. J. Hum. Genet. 2018; 102(4): 649-57. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.02.015.
Zheng W., Zhou Z., Sha Q., Niu X., Sun X., Shi J. et al. Homozygous mutations in BTG4 cause zygotic cleavage failure and female infertility. Am. J. Hum. Genet. 2020; 107(1): 24-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.05.010.
Gardner D.K., Lane M. Culture and selection of viable blastocysts: a feasible proposition for human IVF? Hum. Reprod. Update. 1997; 3(4): 367-82. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/3.4.367.
Ковальская Е.В., Сыркашева А.Г., Романов А.Ю., Макарова Н.П., Долгушина Н.В. Современные представления о компактизации эмбрионов человека в условиях in vitro. Технологии живых систем. 2017; 14(1): 25-35.
Tadros W., Lipshitz H.D. The maternal-to-zygotic transition: a play in two acts. Development. 2009; 136(18): 3033-42. https://dx.doi.org/10.1242/dev.033183.
Tong Z.B., Gold L., Pfeifer K.E., Dorward H., Lee E., Bondy C.A. et al. Mater, a maternal effect gene required for early embryonic development in mice. Nat. Genet. 2000; 26(3): 267-8. https://dx.doi.org/10.1038/81547.
Mahadevan S., Sathappan V., Utama B., Lorenzo I., Kaskar K., Van den Veyver I.B. Maternally expressed NLRP2 links the subcortical maternal complex (SCMC) to fertility, embryogenesis and epigenetic reprogramming. Sci. Rep. 2017; 7: 44667. https://dx.doi.org/10.1038/srep44667.
Esposito G., Vitale A.M., Leijten F.P.J., Strik A.M., Koonen-Reemst A.M.C.B., Yurttas P. et al. Peptidylarginine deiminase (PAD) 6 is essential for oocyte cytoskeletal sheet formation and female fertility. Mol. Cell. Endocrinol. 2007; 273(1-2): 25-31. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2007.05.005.
Zheng P., Dean J. Role of Filia, a maternal effect gene, in maintaining euploidy during cleavage-stage mouse embryogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2009; 106(18): 7473-8. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0900519106.
Gao Z., Zhang X., Yu X., Qin D., Xiao Y., Yu Y. et al. Zbed3 participates in the subcortical maternal complex and regulates the distribution of organelles. J. Mol. Cell. Biol. 2018; 10(1): 74-88. https://dx.doi.org/10.1093/jmcb/mjx035.
Yurttas P., Vitale A.M., Fitzhenry R.J., Cohen-Gould L., Wu W., Gossen J.A. et al. Role for PADI6 and the cytoplasmic lattices in ribosomal storage in oocytes and translational control in the early mouse embryo. Development. 2008; 135(15): 2627-36. https://dx.doi.org/10.1242/dev.016329.
Titus S., Li F., Stobezki R., Akula K., Unsal E., Jeong K. et al. Impairment of BRCA1-related DNA double-strand break repair leads to ovarian aging in mice and humans. Sci. Transl. Med. 2013; 5(172): 172ra21. https://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3004925.

Поступила 31.10.2024

Принята в печать 26.11.2024

Мартиросян Яна Ованнесовна, н.с. НОЦ ВРТ с клиническим подразделением им. Ф. Паулсена, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина д. 4, marti-yana@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-9304-4410
Кадаева Альбина Ильдаровна, аспирант по специальности «акушерство-гинекология», НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина д. 4, albina.karimovai@mail.ru
Большакова Анна Сергеевна, врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина д. 4, +7(495)438-24-11, a_bolshakova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-7508-0899
Назаренко Татьяна Алексеевна, профессор, д.м.н., директор Института репродуктивной медицины, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)438-13-41, t.nazarenko@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5823-1667
Бирюкова Альмина Михайловна, к.м.н., врач акушер-гинеколог НКО ВРТ им. Ф. Паулсена, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(495)531-44-44, a_birukova@oparina4.ru
Аскералиева Айыма Нурлановна, клинический ординатор по специальности «акушерство-гинекология», НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, 117997, Россия, Москва. ул. Академика Опарина, д. 4, +7(913)175-31-44.

Клиническое использование расширенного генетического обследования в тактике ведения пар с бесплодием неясного генеза

Мартиросян Я.О., Кадаева А.И., Большакова А.С., Назаренко Т.А., Бирюкова А.М., Аскералиева А.Н.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме