Значение ооцитарного фактора в развитии бесплодия неясного генеза

Диагноз «бесплодие неясного генеза» устанавли­вается в случаях, когда супружеской паре не удается зачать ребенка при нормальной овуляции, прохо­димых маточных трубах и нормальных параметрах спермы [1-6]. Проведение стандартных исследова­ний является необходимым, но не позволяет оценить более глубокие процессы: созревание ооцитов, опло­дотворение, развитие эмбрионов и имплантацию, нарушение в механизмах реализации которых приво­дит к развитию бесплодия.

Интерпретация спермограммы направлена на полу­чение ответа на вопрос: могут ли сперматозоиды кон­кретного мужчины оплодотворить яйцеклетки кон­кретной женщины? Если значения параметров спер­мограммы соответствуют референсным значениям, установленным Всемирной организацией здравоох­ранения (ВОЗ) в 2010 г., то предполагается, что опло­дотворение должно произойти [7]. Спермограмма отражает ряд количественных параметров спермы, которые значительно зависят от того, как проводился этот тест; тогда как для получения ответа на постав­ленный вопрос необходима функциональная оценка возможности оплодотворения между двумя генетиче­ски уникальными гаметами. Подтверждением того, что мужская фертильность неоднозначно зависит от наличия определенного критического количества морфологически нормальных, подвижных сперма­тозоидов в эякуляте, являются: факт наличия пато­логических показателей спермограммы у клиниче­ски фертильных пациентов и отсутствие повышения эффективности искусственного оплодотворения при объединении эякулятов пациентов с олигозооспер- мией с целью достижения показателей, соответству­ющих критериям ВОЗ [8-11]. Исследование спер- мограммы не может дать однозначного ответа на поставленный вопрос, но оно необходимо, потому что дает косвенное представление о сперматогенезе.

Лучшим тестом оценки способности к оплодот­ворению является непосредственно экстракорпо­ральное оплодотворение (ЭКО). Несмотря на то что ЭКО считается методом лечения, при детальной интерпретации ЭКО является наиболее сложным тестом оценки фертильности, так как показатели ЭКО на разных этапах его проведения предоставля­ют исследователю важную, недоступную обычным диагностическим тестам информацию о процессах, происходящих на клеточном уровне [6].

Тесты по оценке проходимости маточных труб, такие как гистеросальпингография, определя­ют, может ли контрастное вещество проходить от маточной части трубы к ее фимбриальному концу, в то время как фаллопиевы трубы выполняют спектр сложных функций: активный захват ооцита, помощь в транспортировке сперматозоидов к ооциту, обес­печение окружающей среды для поддержания пер­вых 6-8 критических дней преимплантационного развития эмбриона, оценка которых необходима для полноценной диагностики трубного фактора бесплодия [12, 13].

Таким образом, стандартный перечень исследо­ваний предоставляет ограниченную информацию по критическим вопросам, ответы на которые необ­ходимы для диагностики причины бесплодия. В данной работе рассматривается роль ооцитарного фактора в наступлении беременности и в развитии так называемого бесплодия неясного генеза.

Оценка овуляции, количества и качества ооцитов

С клинической точки зрения среди факторов, свя­занных с ооцитами, три основных определяют фер­тильность женщины — это овуляция, количество и качество ооцитов.

Методы оценки овуляции включают: тест на овуля­цию, который отражает выброс лютеинизирующего гормона (ЛГ) и позволяет с высокой долей вероятно­сти прогнозировать овуляцию; определение уровня прогестерона в крови в лютеиновой фазе менстру­ального цикла, что отражает достаточность функции желтого тела и свидетельствует о произошедшей ову­ляции; визуализацию желтого тела при ультразвуко­вом мониторинге и/или лапароскопии в лютеиновой фазе менструального цикла [14].

Современные методы оценки овариального резер­ва включают: определение уровня антимюллерова гормона (АМГ), количества антральных фолликулов (КАФ) и уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Значительное снижение количества ооцитов в молодом возрасте наблюдается при преждевремен­ной недостаточности яичников (ПНЯ), менее зна­чительное — при преждевременном старении яич­ников (ПСЯ), также известном, как скрытая ПНЯ. Диагностические критерии ПСЯ/ПНЯ позволяют установить снижение количества ооцитов; при этом качество ооцитов может быть низким или нормаль­ным. Менее выраженное, чем при ПНЯ, уменьшение запаса фолликулов без изменения качества ооцитов не влияет на прогноз фертильности, о чем свидетель­ствует нормальная частота оплодотворения у женщин с низким уровнем АМГ [15].

Качество ооцита — это способность ооцита успешно оплодотворяться и обеспечивать нормальное разви­тие эмбриона на ранних стадиях. Снижение качества ооцитов может отрицательно влиять на фертильность, независимо от количества ооцитов [16]. У части моло — дых женщин с нормальным количеством фолликулов, оцененным по уровню АМГ, КАФ, количеству полу­ченных в программах ЭКО ооцитов, качество ооци­тов незакономерно низкое. Диагностировать изоли­рованное снижение качества ооцитов очень сложно. Назначается программа ЭКО, при проведении кото­рой выявляются признаки низкого качества ооцитов: малая доля зрелых ооцитов, аномальная морфология ооцитов, низкая частота оплодотворения, плохое раз­витие эмбрионов, низкая частота бластуляции, что позволяет поставить диагноз.

Насколько информативны доступные в настоящее время тесты оценки овариального резерва в опреде­лении качества ооцитов? Качество является харак­теристикой самого ооцита, поэтому тест, который отражает суммарную секрецию АМГ гранулезными клетками тысяч фолликулов, не является обосно­ванным критерием качества содержащихся в этих фолликулах ооцитов. Важно отметить, что вероят­ность наступления самостоятельной беременности не зависит от общего пула фолликулов, потому что за цикл, как правило, происходит овуляция только одного фолликула [15]. Кроме того, у молодых жен­щин с предполагаемым высоким качеством ооцитов и низким уровнем АМГ при проведении ЭКО наблюда­ются высокая частота оплодотворения и бластуляции, низкая частота эмбриональной анеуплоидии [17, 18]. Тесты оценки овариального резерва предсказывают реакцию яичников на стимуляцию в программе ЭКО, но не ее исход; при этом чем больше количество полу­чаемых ооцитов, тем выше вероятность обнаружения среди них ооцитов надлежащего качества, больше количество образующихся эмбрионов и, следователь­но, выше вероятность наступления хотя бы одной беременности в исходе одного стимулированного цикла. Таким образом, клиническая эффективность программы ЭКО зависит от количества получаемых ооцитов [19, 20]. Для оценки качества ооцитов в про­граммах ЭКО более объективно рассчитывать исход на каждый ооцит, а не на цикл.

У женщины в естественном цикле созревает одна яйцеклетка в месяц, в год имеется около 12 воз­можностей зачать ребенка. Данное ограничение подтверждает, насколько важно высокое качество ооцитов для достижения беременности. Одним из преимуществ ЭКО является уменьшение времени до достижения беременности благодаря возможности получения нескольких ооцитов, что эквивалентно объединению нескольких естественных циклов в одну попытку. Сперматогенез происходит непрерывно на протяжении всей жизни мужчины, при этом ежеднев­но образуются миллионы сперматозоидов [21].

Ооцитарный фактор бесплодия

У молодых женщин доля качественных ооцитов выше, чем у женщин старшего возраста, что подтвер­ждается эмбриологическими и клиническими пока­зателями при проведении ЭКО: количество зрелых ооцитов, частота оплодотворения, классификация эмбрионов и частота бластуляции; при одинаковом количестве полученных ооцитов у молодых женщин образуется больше бластоцист, чем у женщин стар­шего возраста. Возраст женщины и благополучная беременность в анамнезе являются прогностически­ми факторами наличия большей или меньшей доли ооцитов высокого качества. Нет исследований, в которых бы измерялось качество отдельного ооцита из овулировавшего в данном цикле фолликула, кроме ретроспективных данных, основанных на информа­ции о том, произошло ли наступление беременности при оплодотворении этого ооцита [22, 23].

В каком возрасте качество ооцитов снижается настолько, чтобы считать возраст независимым диаг­ностическим критерием бесплодия? Однозначный ответ на этот вопрос отсутствует, поскольку снижение качества ооцитов — процесс постепенный, прогресси­рующий и нелинейный, отличающийся у разных жен­щин. Эксперты считают, что значительное снижение качества ооцитов происходит к 30 годам, однако для большинства женщин моложе 35 лет оно остается достаточно высоким, несмотря на важные исклю­чения, о которых будет сказано далее [5, 10, 24, 25]. Согласно другой точке зрения, качество ооцитов кли­нически заметно снижается к 38 годам. С учетом того, что подавляющее большинство эмбриональных ане- уплоидий возникает из-за неправильной сегрегации хромосом в ооцитах и, следовательно, представляет собой чувствительный показатель качества ооцитов, был проведен анализ результатов преимплантацион- ного генетического тестирования более 15 000 бла­стоцист, который подтвердил, что показатель частоты анеуплоидий у женщин младше 36 лет имеет относи­тельно стабильное значение от 20 до 30%, но сильно возрастает, начиная с 37 лет, и составляет к 38 годам приблизительно 50% и к 41 году — приблизительно 70% [21]. К 44 годам качество ооцитов снижается настолько сильно, что становится практически невоз­можным получить ооциты надлежащего качества для достижения беременности [26, 27]. Предположение о том, что снижение вероятности наступления бере­менности с возрастом связано с ооцитарным, а не с маточным или другими факторами, подтверждается тем, что женщины старшего возраста, использующие донорские яйцеклетки от молодых женщин, достига­ют беременности [28].

Диагноз бесплодия неясного генеза устанавлива­ется у пациентов с безуспешными попытками зачать ребенка самостоятельно при отсутствии явной при­чины бесплодия. Учитывая принципиальную роль качества ооцитов для наступления беременности и влияние процесса естественного старения организма на качество ооцитов, возрастное снижение качества ооцитов следует рассматривать как независимую при­чину бесплодия, даже если другие тесты соответству­ют норме [28]. Было показано, что пренебрежение возрастом женщины и, соответственно, качеством ооцитов увеличивает частоту постановки диагноза бесплодия неясного генеза в 5 раз у женщин старше 37 лет по сравнению с женщинами моложе 35 лет [1]. Бесплодие неясного генеза не связано с низким каче­ством ооцитов и/или эмбрионов при удовлетвори­тельном количестве зрелых ооцитов — более 6 на пункцию, удовлетворительной частоте оплодотворе­ния, наличии возможности криоконсервации эмбри­онов в 30% попыток в программах ЭКО и частоте ран­него самопроизвольного выкидыша, сопоставимой с популяционной [24].

Генетические причины низкого качества ооцитов у молодых женщин, страдающих бесплодием неясного генеза

Последние исследования в области цитологии и генетики установили значимые изменения на разных этапах развития ооцитов, которые влияют на качество ооцитов и эмбрионов у пациентов, страдающих бес­плодием неясного генеза [29].

Способность возобновить и завершить мейоз — ключевые характеристики ооцитов, определяющие их качество. Процесс созревания ооцитов состоит из нескольких этапов: разрушение ядерной мембраны ооцита, сборка из микротрубочек веретена деления, правильное расхождение хромосом, асимметричное разделение цитоплазмы, при котором половина хро­мосом вытесняется в очень маленькое полярное тель­це, и остановка в метафазе второго деления мейоза (MII). Обнаружены мутации, реализация эффектов которых приводит к нарушениям практически на всех этапах развития ооцитов и, соответственно, сниже­нию качества ооцитов [21, 30].

В процессе внутриутробного развития плода после завершения реципрокной рекомбинации, или крос- синговера хромосом, ооциты останавливаются на стадии диктиотены с сохранением интактного ядра, которое называется зародышевым пузырьком (germinal vesicle, GV). В постпубертатном возрасте в ответ на выброс ЛГ происходит возобновление мейоза с разрушением мембраны зародышевых пузырьков (GV breakdown, GVBD). На молекулярном уровне этот процесс регулируется с помощью активации основной киназы клеточного цикла — циклинзави- симой киназы 1 (cyclindependent kinase 1, Cdk1), также известной как фактор, способствующий созре­ванию ооцитов и регулирующий трансляцию белка из транскриптов матричных РНК (мРНК), накапливаю­щихся на этапе роста ооцитов. При мутации [OMIM gene ID: 614661, OMIM phenotype: OOMD4 (oocyte maturation defect, нарушение созревания ооцитов), OMIM phenotype ID: 617743, наследование: аутосом­но-рецессивное] гена PATL2 [15q21.1], экспрессия которого специфична для ооцитов и имеет важное значение на этапах GV и метафазы первого деления мейоза (MI), происходит стойкая остановка ооцитов на этапе GV при проведении ЭКО [31]. Было про­ведено исследование 5 молодых женщин 30—33 лет с регулярным менструальным циклом и диагнозом бесплодия неясного генеза, установленным на протя­жении от 3 до 11 лет. Суммарно за один цикл стимуля­ции в рамках ЭКО было получено от 3 до 25 ооцитов, то есть выраженного снижения количества ооци­тов не наблюдалось. Однако причиной бесплодия, видимо, являлась мутация [OMIM gene ID: 614661, OMIM phenotype: OOMD4 (oocyte maturation defect, нарушение созревания ооцитов), OMIM phenotype ID: 617743, наследование: аутосомно-рецессивное] гена PATL2 [15q21.1], которая привела к снижению синтеза соответствующего белка в ооцитах и, следо­вательно, к нарушению созревания ооцитов. Недавно было обнаружено, что у некоторых женщин, страда­ющих бесплодием неясного генеза, при проведении ЭКО чаще получают незрелые ооциты. Вероятно, это связано с более низким качеством ооцитов и выраженным повреждением ДНК, что приводит к значительному снижению частоты имплантации и живорождения [32].

Главным фактором, определяющим качество ооци­тов, является правильное расхождение хромосом с помощью образованного микротрубочками аппарата, известного как веретено деления, в процессе созревания ооцитов. Дефекты в структуре веретена деления харак­терны для ооцитов низкого качества у женщин старше­го возраста и являются важной причиной нарушения расхождения хромосом [21, 30]. Мутация [OMIM gene ID: 616768.0001, OMIM phenotype: OOMD2, OMIM phenotype ID: 616780, наследование: аутосомно­доминантное] гена TUBB8 [10p15.3], который коди­рует специфичный для приматов и ооцитов изотип белка в-тубулина, являющегося субъединицей микро­трубочек, была обнаружена у некоторых женщин с длительным анамнезом бесплодия неясного генеза. В ооцитах женщин были обнаружены выраженные дефекты сборки веретена деления, которые приводили к остановке развития ооцитов в MI и, как следствие, к нарушению оплодотворения, в том числе путем ЭКО/ ИКСИ с использованием нормальной спермы парт­нера. Описано клиническое наблюдение женщины 32 лет с анамнезом первичного бесплодия на протя­жении 10 лет, у которой был получен 21 ооцит в двух циклах ЭКО, однако все ооциты были незрелыми с остановкой в MI без образования полярного тельца. В другом наблюдении у женщины 26 лет, страдавшей бесплодием на протяжении 6 лет, в результате двух циклов ЭКО было получено 26 ооцитов, однако все ооциты были незрелыми и не имели полярных телец. В описанных случаях наличие мутации [OMIM gene ID: 616768.0001, OMIM phenotype: OOMD2, OMIM phenotype ID: 616780, наследование: аутосомно-доми­нантное] гена TUBB8 [10p15.3] не влияло на количе­ство ооцитов, а на определенном этапе приводило к остановке их созревания [29]. До недавнего времени считалось, что только эта мутация гена TUBB8 приво­дит к нарушению созревания ооцитов, пока не были идентифицированы 34 другие мутации гена TUBB8, с которыми, вероятно, связаны разные нарушения ооге­неза и эмбриогенеза.

Блок созревания зрелого ооцита в MII снимается при взаимодействии со сперматозоидом в процессе оплодотворения, что приводит к завершению MII с образованием второго полярного тельца, и муж­ских, и женских гаплоидных пронуклеусов. Одним из генов, участвующих в этом процессе, является ген WEE2 (WEE1B), кодирующий белок, который, инактивируя Cdkl, способствует завершению MII ооцитом, что приводит к образованию пронуклеусов. Ген WEE2 в большом количестве экспрессируется в ооцитах человека, причем у некоторых женщин, страдающих бесплодием неясного генеза, установле­на связь между наличием мутаций [OMIM gene ID: 614084.0001-614084.0003, OMIM phenotype: OOMD5, OMIM phenotype ID: 617996, наследование: аутосом­но-рецессивное] гена WEE2 [7q34] и нарушением процесса оплодотворения. У женщины 29 лет, стра­дающей первичным бесплодием на протяжении 6 лет, было получено 19 ооцитов в трех циклах ЭКО, 18 из которых были зрелыми и имели полярные тельца. У другой женщины 27 лет, страдающей первичным бесплодием на протяжении 4 лет, было получено 20 ооцитов в одном цикле ЭКО, все ооциты были зрелы­ми. Несмотря на зрелость полученных в обоих наблю­дениях ооцитов, все 38 ооцитов оказались неспособ­ны к оплодотворению, с чем, вероятно, было связано бесплодие [33].

В некоторых случаях дефекты качества ооцитов не влияют на их созревание и оплодотворение, а наруша­ют преимплантационное развитие эмбрионов.

Важным событием для эмбрионального развития является активация эмбрионального генома (акти­вация зиготического генома, embryonic genome activation, EGA). У человека EGA происходит на стадии от четырех до восьми клеток, приблизитель­но через 2—3 дня после оплодотворения, до этого момента эмбрионы зависят от материнских белков, накапливаемых ооцитами в процессе созревания на протяжении от 2 до 3 месяцев [30, 34]. У некоторых женщин с кажущимся бесплодием неясного гене­за при проведении ЭКО обнаруживается большое количество зрелых ооцитов, обладающих нормальной способностью к оплодотворению, что подтвержда­ется высокой частотой их оплодотворения, однако полученные эмбрионы останавливаются в развитии во время дробления на стадии от двух до пяти клеток. У этих женщин были обнаружены мутации [OMIM gene ID: 610363.0001-610363.0005, OMIM phenotype: PREMBL2 (preimplantation embryonic lethality, преим- плантационная гибель эмбрионов), OMIM phenotype ID: 617234, наследование: аутосомно-рецессивное] гена PAD16 [1p36.13], при наличии которых в ооцитах EGA нарушается, что приводит к остановке эмбрио­генеза на стадии дробления и клинически проявляет­ся в виде бесплодия [31, 33].

Таким образом, низкое качество ооцитов при бес­плодии может быть обусловлено мутациями генов PATL2, TUBB8, WEE2 и PAD16, нормальная экспрес­сия которых определяет становление, реализацию и сохранение репродуктивной функции. Изменение экспрессии генов PATL2 и TUBB8 приводит к нару­шению созревания ооцитов в MII, WEE2 — к сни­жению способности ооцитов к полноценному опло­дотворению и формированию эмбрионов, PAD16 — к остановке развития эмбрионов на ранних стадиях. Приведенные данные наглядно демонстрируют, что у некоторых молодых женщин с нормальным количе­ством ооцитов, предположительно нормальной ову­ляцией, определяемой на основании регулярности менструального цикла и других тестов, и нормальной спермой партнера изолированное снижение качества ооцитов может служить причиной бесплодия, кото­рое классифицировать иначе как бесплодие неясного генеза на сегодняшний день невозможно [35].

Обсуждение

Бесплодие неясного генеза диагностируется при отсутствии у пары явных дефектов репродуктивной системы. В ряде случаев бесплодия неясного гене­за определяются нарушения в процессах оплодот­ворения и раннего эмбриогенеза при проведении программ ЭКО. Это позволяет предположить, что бесплодие неясного генеза может быть обусловлено дефектами гамет.

У большинства женщин снижение качества ооци­тов связано с естественным старением организ­ма [36, 37]. Однако у части молодых женщин при проведении ЭКО отмечаются низкие показатели оплодотворения и развития эмбрионов, что косвен­но свидетельствует о незакономерно низком каче­стве ооцитов и может быть проявлением ускорения процессов старения. У другой части женщин низкое качество ооцитов, вероятно, обусловлено мутациями генов, кодирующих белки, участвующие в процессах развития ооцитов.

Учитывая лимитирующую роль качества ооцитов в прогнозе наступления беременности, этот пара­метр должен стать самостоятельным критерием при оценке фертильности пар, страдающих бесплоди­ем. Тесты оценки овариального резерва, основанные на показателях уровня АМГ, КАФ и уровня ФСГ, отражают количество растущих фолликулов, но не качество ооцитов, несмотря на то, что количество и качество ооцитов нередко изменяются параллельно. В настоящее время не существует достоверного теста, с помощью которого можно было бы оценить качест­во ооцитов. У женщин старше 37 лет возраст следу­ет рассматривать как независимый диагностический критерий низкого качества ооцитов [15]. У молодых женщин с незакономерно низким качеством ооцитов, в том числе обусловленным мутациями, диагноз ста­новится очевидным при проведении ЭКО.

Низкое качество ооцитов при бесплодии может быть обусловлено мутациями генов PATL2, TUBB8, WEE2 и PAD16: изменение экспрессии генов PATL2 и TUBB8 приводит к нарушению созревания ооцитов в MII, WEE2 — к снижению способности ооцитов к полноценному оплодотворению и формированию эмбрионов, PAD16 — к остановке развития эмбрио­нов на ранних стадиях. Сложно разработать скринин­говые тесты для выявления таких мутаций, так как они часто возникают спорадически и не передаются по наследству из-за бесплодия. Кроме того, разные мутации одного гена могут быть связаны с разными фенотипами. Следовательно, причина бесплодия не может быть установлена только путем определения вовлеченного в патогенез заболевания гена.

Благодаря появлению методов высокопроизводи­тельного секвенирования (Next Generation Sequencing, NGS), соответствующий генетический анализ в ско­ром времени может стать доступным методом для секвенирования панели генов-кандидатов.

Полноэкзомное секвенирование (ПЭС) — один из методов NGS, с помощью которого одномомент­но расшифровывается структура экзонов — кодиру­ющих белки последовательностей ДНК всех генов человека [38].

Применение ПЭС наиболее эффективно в двух случаях: при диагностике редких (орфанных) заболе­ваний и заболеваний с высокой генетической гетеро­генностью. Так, ПЭС успешно используется в диаг­ностике наследственных опухолевых синдромов [39], эндокринопатий [40], неврологических заболева­ний [41] и первичных иммунодефицитов [42]; обсу­ждается использование ПЭС для неонатального скри­нинга [43].

При проведении ПЭС выявляются мутации извест­ных генов и обнаруживаются новые генетические особенности и закономерности, возможно, связан­ные с исследуемым заболеванием. Также ПЭС может служить исследовательским инструментом поиска при отсутствии гипотезы, то есть предварительно­го представления о том, какие гены, сигнальные каскады или метаболические пути изменены в орга­низме пациента. Успех поиска зависит от рациональ­ной организации исследования: выявить искомую мутацию относительно просто в семье, члены кото­рой имеют похожую клиническую картину; если это невозможно, в исследование включаются споради­ческие случаи заболевания с похожей клинической картиной [44, 45].

Проведение ПЭС у супружеских пар, страдающих бесплодием неясного генеза, позволит проверить наличие вышеописанных мутаций, роль которых обсуждается в научных исследованиях, и обнаружить новые особенности и закономерности в генотипе у исследуемой группы пациентов при сравнении с контрольной группой. На основании полученных результатов может быть создана и внедрена в клини­ческую практику панель для мультигенного таргет- ного секвенирования генов-кандидатов у пациентов, страдающих бесплодием неясного генеза, с целью идентификации пациентов с генетически обуслов­ленными нарушениями репродуктивной функции. Для успешного выявления искомых мутаций необ­ходимо тесное взаимодействие врача-клинициста, врача-генетика и специалистов в области биоинфор- матической обработки данных. Эффективность диаг­ностики будет возрастать по мере совершенствования технологии экзомного обогащения, секвенирования и алгоритмов обработки данных.

Использование мультигенного таргетного секвени­рования в рамках научного исследования нецелесоо­бразно, так как данный подход подразумевает, что все интересующие исследователей гены заведомо извест­ны. Мультигенное таргетное секвенирование направ­лено на обнаружение известного набора диагностиче­ски значимых генов, что определяет клиническую и экономическую эффективность его использования в клинической практике [44].

При проведении ПЭС, помимо основной информа­ции, в качестве случайных находок могут обнаружи­ваться другие значимые с медицинской точки зрения мутации, в связи с чем возникает этический вопрос о необходимости и объеме предоставляемой пациенту информации. Специалистами Американского кол­леджа медицинской генетики и геномики (American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG) опубликован список генов, об обнаружении мута­ций в которых рекомендуется сообщать пациентам с целью ранней диагностики заболевания, однако еди­ного решения этической проблемы ПЭС в настоящее время не разработано [46, 47].

Генетический анализ показан пациентам, у которых в программах ЭКО отмечаются незакономерно малое количество зрелых ооцитов, низкая частота оплодот­ворения, остановка развития эмбрионов на ранних стадиях. Генетическая диагностика необходима для оптимизации тактики лечения пациентов, страда­ющих бесплодием неясного генеза, и сокращения времени до принятия решения, например об исполь­зовании донорских ооцитов.

Заключение

Таким образом, важно правильно классифициро­вать низкое качество ооцитов, поскольку использо­вание подходов, которые теоретически оправданы при возрастном снижении качества ооцитов, будет нецелесообразным при генетически обусловленных нарушениях развития ооцитов. По мере выявления новых генов, обеспечивающих специфическое разви­тие и функционирование ооцитов, станет возможным создание панели для секвенирования генов-канди­датов, что позволит идентифицировать пациентов с генетически обусловленными нарушениями качества ооцитов, оптимизировать алгоритм диагностики и лечения пациентов, страдающих бесплодием неясно­го генеза.