Кисспептин в норме и при патологии

Терещенко И.В.

МЦ «Профессорская клиника», Пермь, Россия

Кисспептин представляет собой нейропептид, который вырабатывается в гипоталамусе и оказывает многообразное действие на организм. Роль кисспептина  продолжает изучаться.     
Цель представленного обзора литературы – проанализировать публикации преимущественно последних лет о действии кисспептина в организме в норме и при патологии.
Поиск литературы осуществляли по следующим критериям: использовалось ключевое слово
«кисспептин», выбирали публикации преимущественно за последние 5 лет; отечественные источники – в основном в изданиях, рецензируемых ВАК, иностранные – в поисковых системах PubMed, Google, Scope. 
Показано, что кисспептин стимулирует продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса и вызывает пульсирующую его секрецию. В норме он инициирует начало полового созревания, вызывает развитие яйцеклеток, овуляцию у женщин, качественный сперматогенез у мужчин, участвует в зачатии, имплантации оплодотворенной яйцеклетки, развитии эмбриона, плацентации, обеспечивает энергетический гомеостаз у беременной, роды. При вынашивании беременности кисспептин также вырабатывается плацентой. Секреция кисспептина нарушена при синдроме поликистозных яичников, эндометриозе, ожирении, осложнениях беременности (преэклампсии, гестационном сахарном диабете, риске невынашивания). Изучается роль кисспептина в канцерогенезе. Выявлены анорексигенные свойства кисспептина. Дано описание синтезированных лекарственных препаратов кисспептина и агонистов его рецепторов.
Заключение: В перспективе возможно применение препаратов кисспептина для лечения ановуляции, бесплодия, гипогонадизма, ожирения, осложнений беременности, неалкогольной жировой болезни печени и, возможно, рака.

Конфликт интересов: Автор заявляет об отсутствии конфликтов интересов.
Финансирование: При подготовке статьи финансовой поддержки не было.
Для цитирования: Терещенко И.В. Кисспептин в норме и при патологии.
Акушерство и гинекология. 2024; 2: 37-43
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.173

Ключевые слова

кисспептин
люлиберин
гонадотропины
эстрогены
половое созревание
климакс
гипоталамус
репродукция
фертильность
метаболизм

Список литературы

  1. Tsutsui K., Bentley G.E., Kriegsfeld L.J., Osugi T., Seong J.Y., Vaudry H. Discovery and evolutionary history of GnIH and kisspeptin: new key neuropeptides controlling reproduction. J. Neuroendocrinol. 2010; 22(7): 716-27. https://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2826.2010.02018.x.
  2. Padda J., Khalid K., Moosa A., Syam M., Kakani V., Imdad U. et al. Role of kisspeptin on hypothalamic-pituitary-gonadal pathology and its effect on reproduction. Cureus. 202; 13(8): e17600. https://dx.doi.org/10.7759/cureus.17600.
  3. Roseweir A.K., Millar R.P. The role of kisspeptin in the control of gonadotrophin secretion. Hum. Reprod. Update. 2009; 15(2): 203-12. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmn058.
  4. Xie Q., Kang Y., Zhang C., Xie Y., Wang C., Liu C. et al. The role of kisspeptin in the control of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and reproduction. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 925206. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.925206.
  5. Sobrino V., Avendaño M.S., Perdices-López C., Jimenez-Puyer M., Tena-Sempere M. Kisspeptins and the neuroendocrine control of reproduction: Recent progress and new frontiers in kisspeptin research. Front. Neuroendocrinol. 2022; 65: 100977. https://dx.doi.org/10.1016/j.yfrne.2021.100977.
  6. Hrabovszky E., Ciofi P., Vida B., Horvath M.C., Keller E., Caraty A. et al. The kisspeptin system of the human hypothalamus: sexual dimorphism and relationship with gonadotropin-releasing hormone and neurokinin B neurons. Eur. J. Neurosci. 2010; 31(11): 1984-98. https://dx.doi.org/10.1111/j.1460-9568.2010.07239.x.
  7. Sharma B., Koysombat K., Comninos A.N., Dhillo W.S., Abbara A. Use of kisspeptin to trigger oocyte maturation during in vitro fertilization (IVF) treatment. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 972137. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.972137.
  8. Kavanagh G.S., Tadi J., Balkenhol S.M., Kauffman A.S., Maloney S.K., Smith J.T. Kisspeptin impacts on circadian and ultradian rhythms of core body temperature: Evidence in kisspeptin receptor knockout and kisspeptin knockdown mice. Mol. Cell. Endocrinol. 2022; 542: 111530. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2021.111530.
  9. Никитина И.Л., Байрамов А.А., Ходулева Ю.Н., Шабанов П.Д. Кисспептины в физиологии и патологии полового развития - новые диагностические и терапевтические возможности. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014; 12(4): 3-13.
  10. Никитина И.Л., Юхлина Ю.Н., Васильева Е.Ю., Нагорная И.И. Кисспептиновые механизмы регуляции полового развития мальчиков: потенциал диагностики и терапии при задержке старта пубертата и гипогонадотропном гипогонадизме. Проблемы эндокринологии. 2018; 64(5): 280-5.
  11. Bhattacharya M., Babwah A.V. Kisspeptin: beyond the brain. Endocrinology. 2015; 156(4): 1218-27. https://dx.doi.org/10.1210/en.2014-1915.
  12. Nagy Z., Herbison A., Kwakowsky A., Kovacs G., Barabas K. Editorial: Estrogen effects on fertility and neurodegeneration - classical versus non-classic al actions. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023; 14: 1192671. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2023.1192671.
  13. Clarke H., Dhillo W.S., Jayasena C.N. Comprehensive review on kisspeptin and its role in reproductive disorders. Endocrinol. Metab. (Seoul). 2015; 30(2): 124-41. https://dx.doi.org/10.3803/EnM.2015.30.2.124.
  14. Jayasena C.N., Nijher G.M.K., Comninos A.N., Abbara A., Januszewki A., Vaal M.L. et al. The effects of kisspeptin-10 on reproductive hormone release show sexual dimorphism in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(12): E19639-72. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-140.
  15. Moalla M., Kacem F.H., Al-Mutery A.F., Mahfood M., Mejdoub-Rekik N., Abid M. et al. Nonstop mutation in the Kisspeptin 1 receptor (KISS1R) gene causes normosmic congenital hypogonadotropic hypogonadism. J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(6): 1273-80. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-019-01468-z.
  16. Abbara A., Eng P.C., Phylactou M., Clarke S.A., Mills E., Chia G. et al. Kisspeptin-54 accurately identifies hypothalamic gonadotropin-releasing hormone neuronal dysfunction in men with congenital hypogonadotropic hypogonadism. Neuroendocrinology. 2021; 111(12): 1176-86. https://dx.doi.org/10.1159/000513248.
  17. Chelaghma N., Rajkanna J., Trotman J., Fuller G., Elsey T., Park S.M., Oyibo S.O. Normosmic idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism due to a rare KISS1R gene mutation. Endocrinol. Diabetes Metab. Case Rep. 2018; 2018: 18-0028. https://dx.doi.org/10.1530/EDM-18-0028.
  18. Valdes-Socin H., Almanza M.R., Fernández-Ladreda M.F., Debray F.G., Bours V., Beckers A. Reproduction, smell, and neurodevelopmental disorders: genetic defects in different hypogonadotropic hypogonadal syndromes. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014; 5: 109. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2014.00109.
  19. Pagani S., Calcaterra V., Acquafredda G., Montalbano C., Bozzola E., Ferrara P. et al. MKRN3 and KISS1R mutations in precocious and early puberty. Ital. J. Pediatr. 2020; 46: 39. https://doi.org/10.1186/s13052-020-0808-6.
  20. Tang R., Ding X., Zhu J. Kisspeptin and polycystic ovary syndrome. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 298. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00298.
  21. Wang T., Han S., Tian W., Zhao M., Zhang H. Effects of kisspeptin on pathogenesis and energy metabolism in polycystic ovarian syndrome (PCOS). Gynecol. Endocrinol. 2019; 35(9): 807-10. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2019.1597343.
  22. Pérez-López F.R., Ornat L., López-Baena M.T., Santabárbara J., Savirón-Cornudella R., Pérez-Roncero G.R. Circulating kisspeptin and anti-müllerian hormone levels, and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021; 260: 85-98. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.03.007.
  23. Akad M., Socolov R., Covali R., Stan C.D., Crauctuc E., Popovici D. et al. Kisspeptin serum levels in patients with endometriosis, new research pathways regarding female infertility. Maedica (Bucur.). 2022; 17(3): 557-60. https://dx.doi.org/10.26574/maedica.2022.17.3.557.
  24. Asare-Anane H., Ofori E.K., Kwao-Zigah G., Ateko R.O., Annan B.D.R.T., Adjei A.B. et al. Lower circulating kisspeptin and primary hypogonadism in men with type 2 diabetes. Endocrinol. Diabetes Metab. 2019; 2(3): e00070. https://dx.doi.org/10.1002/edm2.70.
  25. Sithinamsuwan K., Mahachoklertwattana P., Wankanit S., Chanprasertyothin S., Pongratanakul S., Khlairit P. et al. Serum kisspeptin and its relation to metabolic parameters and glucose metabolism in prepubertal and pubertal obese children. J. Endocrinol. 2020; 10: 8826401. https://dx.doi.org/10.1155/2020/8826401.
  26. De Bond J.A., Smith J.T. Kisspeptin and energy balance in reproduction. Reproduction. 2014; 147(3): R53-63. https://dx.doi.org/10.1530/REP-13-0509.
  27. Shalitin S., Gat-Yablonski G. Associations of obesity with linear growth and puberty. Horm. Res. Paediatr. 2022; 95(2): 120-36. https://dx.doi.org/10.1159/000516171.
  28. Adams J., Franks S., Polson D.W., Mason H.D., Abdulwahid N., Tucker M. et al. Multifollicular ovaries: clinical and endocrine features and response to pulsatile gonadotropin releasing hormone. Lancet. 1985; 2(8469-70): 1375-9. https://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(85)92552-8.
  29. Воднева Д.Н., Шмаков Р.Г., Щеголев А.И. Роль маркеров инвазии трофобласта в развитии преэклампсии и опухолевой прогрессии. Акушерство и гинекология. 2013; 11: 9-12.
  30. Tsoutsouki J., Patel B., Comninos A.N., Dhillo W.S., Abbara A. et al. Kisspeptin in the prediction of pregnancy complications. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 942664. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.942664.
  31. Matsui H., Asami T. Effects and therapeutic potentials of kisspeptin analogs: regulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Neuroendocrinology. 2014; 99(1): 49-60. https://dx.doi.org/10.1159/000357809.
  32. Hu K.L., Chen Z., Li X., Cai E., Yang H., Chen Y. et al. Advances in clinical applications of kisspeptin-GnRH pathway in female reproduction. Reprod. Biol. Endocrinol. 2022; 20(1): 81. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-022-00953-y.
  33. Lippincott M.F., Chan Y.-M., Morales D.R., Seminara S.B. Continuous kisspeptin administration in postmenopausal women: impact of estradiol on luteinizing hormone secretion. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017;102(6): 2091-9. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2016-3952.
  34. Navarro V.M. Metabolic regulation of kisspeptin - the link between energy balance and reproduction. Nat. Rev. Endocrinol. 2020; 16(8): 407-20. https://dx.doi.org/10.1038/s41574-020-0363-7.
  35. Hestiantoro A., Astuti B.P.K., Muharam R., Pratama G., Witjaksono F., Wiweko B. Dysregulation of kisspeptin and leptin, as anorexigenic agents, plays role in the development of obesity in postmenopausal women. Int. J. Endocrinol. 2019; 2019: 1347208. https://dx.doi.org/10.1155/2019/1347208.
  36. Abbas S.J., Abed F.S., Dhefer I.H. Does kisspeptin act as a neuropeptide or as an adipokine in obese people? J. Taibah. Univ. Med. Sci. 2022; 17(1): 45-50. https://dx.doi.org/10.1016/j.jtumed.2021.07.010.
  37. Rashad N.M., Al-Sayed R.M., Yousef M.S., Saraya Y.S. Kisspeptin and body weight homeostasis in relation to phenotypic features of polycystic ovary syndrome; metabolic regulation of reproduction. Diabetes Metab. Syndr. 2019; 13(3): 2086-92. https://dx.doi.org/10.1016/j.dsx.2019.04.017.
  38. Izzi-Engbeaya C., Choudhury M.M., Patel B., Muzi B., Qayuum A., Mills E.G. The effects of kisspeptin on food intake in women with overweight or obesity. Diabetes Obes. Metab. 2023; 25(8): 2393-7. https://dx.doi.org/10.1111/dom.15086.
  39. Shamas S., Rani S., Afsheen S., Shahab M., Ejaz R., Sadia H. et al. Changes in irisin release in response to peripheral kisspeptin-10 administration in healthy and obese adult men. Acta Endocrinol. (Buchar.). 2019; 15(3): 283-8. https://dx.doi.org/10.4183/aeb.2019.283.
  40. Wolfe A., Hussain M.A. The emerging role(s) for kisspeptin in metabolism in mammals. Front. Endocrinol. (Lausanne). 12018; 9: 184. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2018.00184.
  41. Huang C., Wang H.Y., Wang M.E., Hsu M.C., Wu Y.S., Jiang Y.F. et al. Kisspeptin-activated autophagy independently suppresses non-glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic β-cells. Sci. Rep. 2019; 9(1): 17451. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-019-53826-7.
  42. Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Ивашкин К.В., Луньков В.Д., Люсина Е.О., Зозюля В.Н., Лещенко В.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как причина и следствие кардиометаболических осложнений. Особенности фармакотерапии. Место урсодезоксихолевой кислоты. Терапевтический Архив. 2019;91(2): 109-17.
  43. Guzman S., Dragan M., Kwon H., de Oliveira V., Rao S., Bhatt V. et al. Targeting hepatic kisspeptin receptor ameliorates nonalcoholic fatty liver disease in a mouse model. J. Clin. Invest. 2022; 132(10): e145889. https://dx.doi.org/10.1172/JCI145889.
  44. Ly T., Harihar S., Welch D.R. KISS1 in metastatic cancer research and treatment: potential and paradoxes. Cancer Metastasis Rev. 2020; 39(3): 739-54. https://dx.doi.org/10.1007/s10555-020-09868-9.
  45. Dragan M., Nguyen M.-U., Guzman S., Goertzen C., Brackstone M., Dhillo W.S. et al. G protein-coupled kisspeptin receptor induces metabolic reprograming and tumorigenesis in estrogen receptor-negative breast cancer. Cell. Death Dis. 2020; 11(2): 106. https://dx.doi.org/10.1038/s41419-020-2305-7.
  46. Gowkielewicz M., Lipka A., Piotrowska A., Szadurska-Noga M., Nowakowski J.J., Lepiarczyk E. et al. Kisspeptin and GPR54 receptor expression in endometrial cancer tissue. Cancers (Basel). 2023; 15(4): 1228. https://dx.doi.org/10.3390/cancers15041228.
  47. Kim T.H., Cho S.G. Kisspeptin inhibits cancer growth and metastasis via activation of EIF2AK2. Mol. Med. Rep. 2017; 16(5): 7585-90. https://dx.doi.org/10.3892/mmr.2017.7578.
  48. Ciaramella V., Corte C.M.D., Ciardiello F., Morgillo F. Kisspeptin and cancer: molecular interaction, biological functions, and future perspectives. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018; 9: 115. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2018.0011.
  49. Ulasov I.V., Borovjagin A.V., Timashev P., Cristofanili M., Welch D.R. KISS1 in breast cancer progression and autophagy. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38(3): 493-506. https://dx.doi.org/10.1007/s10555-019-09814-4.
  50. Guzman S., Brackstone M., Radovick S., Babwah A.V., Bhattacharya M.M. KISS1/KISS1R in cancer: friend or foe? Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018; 9: 437. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2018.00437.

Поступила 13.07.2023

Принята в печать 25.12.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Терещенко Ирина Владимировна, д.м.н., профессор, врач-эндокринолог, МЦ «Профессорская клиника», 614000, Россия, Пермь, ул. Дружбы, д. 15А, i_v_t@bk.ru, https://orcid.org/0000-0002-0390-3649

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.