Кисспептин был открыт в 2003 г. [1]. Первоначально его отнесли к супрессорам метастазирования рака [1, 2]. Однако в последующие годы обнаружили удивительное многообразие его действия в организме [2–5]. Роль кисспептина и сейчас до конца не изучена, продолжает изучаться. Кисспептин представляет собой нейропептид, который вырабатывается в сером бугре, перивентрикулярном ядре и, главным образом, в аркуатном ядре гипоталамуса [6]. Преоптическая область гипоталамуса содержит нейроны, секретирующие гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). Свое действие кисспептин оказывает, связываясь с родственным ему рецептором GPR54, который кодируется геном KISS1. В основном KISS1 экспрессируется в гипоталамусе [7, 8]. В настоящее время по аминокислотному составу стали выделять семейство кисспептинов. Наиболее изучены кисспептин-54 и кисспептин-10 [7]. Найдены отличия в их действии. В этом направлении ведутся исследования.
Цель представленного обзора литературы: проанализировать публикации преимущественно последних лет о действии кисспептина в организме в норме и при патологии.
Регулирующая роль кисспептина системы репродукции в норме
Кисспептин – жизненно важный регулятор нейроэндокринной репродуктивной системы человека. Он влияет на синтез ГнРГ гипоталамуса и вызывает пульсирующую его секрецию, а значит, и гонадотропинов – лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) и половых гормонов. В норме в физиологические сроки кисспептин стимулирует начало полового созревания и координирует пубертацию [9, 10]. Благодаря своему воздействию на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему и способности влиять непосредственно на половые железы вызывает созревание яичников, формирование в них примордиальных фолликулов, развитие яйцеклеток, овуляцию у женщин, качественный сперматогенез у мужчин. В середине менструального цикла секреция кисспептина возрастает, что необходимо для возникновения всплеска ЛГ и, как следствие, овуляции [7]. Только при участии кисспептина возможна циклическая секреция эстрогенов и гестагена, правильный менструальный цикл, созревание желтого тела, либидо. Зачатие, имплантация оплодотворенной яйцеклетки, развитие эмбриона, плацентация, ангиогенез беременной матки и плода, секреция инсулина у беременной, лактация – все это происходит при ключевой роли кисспептина [11–13]. Фертильность также зависит от кисспептина [1, 11–14].
Нарушение регулирующей функции кисспептина при патологии
В связи с недостаточной изученностью физиологии кисспептина, отсутствием в широкой клинической практике методик определения его содержания в организме пациентов сделаны лишь первые шаги по выяснению нарушений при гинекологической, эндокринной и другой патологии. Такие исследования проведены у больных с мутациями гена KISS1 или других генов, кодирующих рецепторные связи, секрецию или действие кисспептина [15–17]. Обычно это сопровождается развитием врожденного гипогонадотропного гипогонадизма или гипогонадизма с аносмией [18].
Мутации в гене KISS1 способствуют преждевременному половому созреванию [19]. Pagani S. et al. проанализировали у 19 девочек с преждевременным половым созреванием последовательность ДНК в генах KISS1R и MKRN3, мутации которых являются наиболее частыми генетическими причинами преждевременной пубертации. У 13 девочек половое созревание началось до 8 лет, у 6 девочек было раннее половое созревание в возрасте от 8 до 10 лет. Аномалии генов, определяющих количество и активность рецепторов к кисспептину, выявлены у всех пациенток. Следовательно, обнаруженные генетические нарушения являются патогенетической причиной преждевременного полового созревания из-за очень высокой пульсирующей секреции ГнРГ, что обусловлено кисспептином [19]. Участие кисспептина в патогенезе синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) только начинает изучаться [20, 21]. Его секреция при СПКЯ повышена и положительно коррелирует с содержанием в крови ЛГ, дегидроэпиандростерона, антимюллерова гормона [21, 22]. Кисспептин вызывает инсулинорезистентность, гиперинсулинизм и гиперлептинемию.
У пациенток с эндометриозом выявлен высокий уровень кисспептина в сыворотке крови, что расценивают как компенсаторно-приспособительный механизм, необходимый для сдерживания будущего распространения эндометриом [23]. В доступной литературе не удалось найти информацию о кисспептине при воспалительных процессах в малом тазу и при инфекционных заболеваниях, передающихся половым путем. Актуальность этих вопросов очевидна. Asare-Anane H. et al. исследовали циркуляцию кисспептина у пациентов с первичным гипогонадизмом в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и установили его очень низкий уровень [24]; больным требовалась заместительная терапия тестостероном [24–27]. Нет сомнений, что этот дефицит обусловлен прежде всего гипогонадизмом; нарушается ли выработка кисспептина и как при СД2 – пока не изучено.
В последнее время появились сообщения о роли кисспептина при пубертатном ожирении [25]. Уровень кисспептина в крови у таких подростков значительно повышен, пубертация протекает и завершается ускоренно. Механизмы быстрого взросления авторы публикаций объяснили ожирением, хотя у многих таких детей, как показывает клинический опыт, до пубертатного периода масса тела была нормальной или даже пониженной, а ожирение развивалось в процессе пубертации.
Важно отметить патологию, при которой явно страдает гипоталамус, очевидно, нарушается и секреция кисспептина, но ее изучение пока не проводилось – это первичное поражение гипоталамуса, гипоталамическая дисфункция. Гинекологическим проявлением данной проблемы может быть ановуляторное бесплодие и образование мультифолликулярных яичников (МФЯ). Возникает их поликистозная дегенерация, которую обычно находят при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов малого таза. У таких женщин яичники увеличены, имеют тонкую капсулу и неправильную полициклическую форму, нет гиперплазии стромы, яичники содержат много кистозных образований, разбросанных по всей паренхиме, диаметром 5–10 мм. УЗ-картина коренным образом отличается от СПКЯ так же, как и гормональный статус: нет гиперандрогении, нередко имеется дефицит ЛГ. Выставляется клинический диагноз «СПКЯ». Женщин безуспешно лечат гормональными контрацептивами или аналогами гестагенов. По международной классификации болезней 10-го пересмотра в случае бесплодия (фертильность нарушается в 100% случаев) при этой патологии ставится шифр N97.0 – женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции. Adams J. et al. успешно применяли для лечения аналог ГнРГ и у всех без исключения пациенток устранили ановуляторную аменорею и восстановили фертильность [28]. Сейчас, когда открыт кисспептин, МФЯ целесообразно лечить аналогами кисспептина.
Кисспептин при физиологической беременности и при осложненном течении
До настоящего времени публикаций об уровне циркулирующего в крови кисспептина при физиологической беременности по триместрам явно недостаточно. В доступной литературе такие данные не удалось найти. Больше информации о кисспептине при патологическом течении беременности [29, 30]. Во время беременности кисспептин секретируется гипоталамусом и плацентой [31]. Кисспептин играет ключевую роль не только в зачатии, но и в процессах имплантации оплодотворенной яйцеклетки, способствует прикреплению эмбриона к эндометрию, стимулирует образование децидуальных клеток, ослабляет чрезмерную миграцию и инвазию трофобласта, влияет на ангиогенез и моделирование спиральных артерий матки, через воздействие на иммунные механизмы предотвращает отторжение плода [29–32].
В настоящее время изучается, какой уровень кисспептина должен быть при физиологической беременности в разные сроки.
Плацента – основной источник кисспептина во время беременности, а ген KISS1/KISS1R экспрессируется в синцитиотрофобластах; его рецептор экспрессируется как в цитотрофобластах, так и в синцитиотрофобластах. Экспрессия кисспептина и его рецепторов высока на ранних сроках беременности и снижается по мере созревания плаценты [30–32]. От кисспептина зависит возникновение целого ряда осложнений беременности (преэклампсия, гестационный сахарный диабет, задержка внутриутробного развития плода и т.д.), также кисспептин может служить маркером невынашивания беременности [30]. Изучаются характер дисфункции кисспептина и его рецепторы при разных осложнениях беременности.
При гестационном СД отсутствует физиологический рост материнской резистентности к инсулину (механизм, обеспечивающий плод глюкозой). Резистентность к инсулину приводит к адаптации β-клеток материнской поджелудочной железы и увеличению секреции инсулина, а также способствует развитию резистентности к инсулину плаценты; в результате повышается секреция плацентарного лактогена, плацентарного гормона роста, прогестерона, кортизола, фактора некроза опухоли-α, лептина. Отсутствие этих изменений вызывает гестационный СД, от которого страдают до 20% беременных в мире. При задержке роста плода продукция кисспептина повышена, но только в III триместре [33]. Недоношенность сопровождается значительным снижением выработки кисспептина. Уровни циркулирующего кисспептина постоянно снижаются при внематочной беременности, а также при низкой массе плаценты. На риск преждевременных родов, наоборот, указывает высокая циркуляция кисспептина (полагают, что кисспептин инициирует роды за счет увеличения скорости возбуждения нейронов окситоцина). Сообщения разных авторов об уровне кисспептина при преэклампсии противоречивы: чаще обнаруживали его снижение, но были сообщения об очень высоком уровне. Полагают, что на противоречивые результаты влияет малое количество клинических наблюдений у каждого автора, разный возраст и масса тела женщин и другие фоновые факторы.
Пока не получены ответы на вопрос, почему возникают именно такие нарушения содержания кисспептина при разных осложнениях беременности, что сейчас активно изучается. Очевидно, в ближайшее время появится возможность компенсировать дефицит препаратами кисспептина, которые уже синтезированы [25, 32].
Применение кисспептина в качестве лекарственного препарата
Проведена экспериментальная проверка возможности использования нативных и синтетических препаратов кисспептина, а также агонистов его рецепторов для исследования и лечения нарушений репродуктивной функции. В настоящее время проводятся клинические испытания [30, 31]. Фармакодинамика синтезированных препаратов улучшена: замедлено их почечное выведение; стало возможно не только внутривенное, но и внутримышечное введение. Доказано, что они стимулируют секрецию ГнРГ, ЛГ, половых стероидов не менее активно, чем кисспептин, вырабатываемый гипоталамусом. Все функции, регулирующие репродуктивную систему, препараты выполняют так же, как нативный кисспептин. Разработаны показания к применению экзогенного кисспептина или агониста его рецепторов: у подростков с задержкой начала полового созревания, при гипогонадотропном гипогонадизме, у женщин с гипоталамической аменореей, СПКЯ, эндометриозом, для улучшения результатов экстракорпорального оплодотворения. Проверяется возможность применения таких препаратов при высоком риске синдрома гиперстимуляции яичников [25, 30–32]. В настоящее время проводятся экспериментальные исследования, которые позволят решить вопрос о возможности лечения препаратами кисспептина осложнений беременности. Lippincott M.F. et al. проверили использование с заместительной целью терапии кисспептином у женщин в постменопаузе. Оказалось, женщины в постменопаузе устойчивы к стимулирующему действию кисспептина и не отвечают повышением секреции ЛГ. Если они получают заместительную терапию эстрадиолом, то изначально тоже устойчивы к кисспептину, но у них наблюдается значительное увеличение амплитуды импульсов ЛГ, прямо пропорциональное концентрации циркулирующего эстрадиола и продолжительности введения кисспептина, а циркулирующие половые стероиды модулируют способность кисспептина стимулировать высвобождение ГнРГ, ЛГ [33].
Участие кисспептина в метаболизме
Участие кисспептина в метаболических процессах было обнаружено позднее всех других его функций. Ясно, что для репродукции требуется энергия, и кисспептин принимает участие в ее обеспечении. В настоящее время еще только изучается регулирующая роль кисспептина в метаболизме у здоровых женщин и при обменных заболеваниях. Накопление результатов экспериментальных и фундаментальных исследований позволяет понять, какую важную роль выполняет кисспептин в регуляции энергетического баланса. Метаболические факторы очень жестко контролируют синтез и высвобождение кисспептина нейронами гипоталамуса [33–35]. Тем самым создается связь между энергетическим балансом и репродукцией. Кисспептин у здоровых женщин улучшает толерантность к глюкозе и может быстро устранить дефицит энергии. При состояниях резко измененного энергетического баланса, как отрицательного, так и положительного, фертильность нарушается, нарушается и экспрессия KISS1 в аркуатном ядре. Полагают, что посредниками кисспептина в энергетическом обеспечении является адипокин лептин, гормон грелин, нейропептид Y, прогормон проопиомеланокортин. Изучаются их взаимосвязи в метаболических процессах у здоровых женщин и при обменных нарушениях в разных возрастных группах [25, 34–36]. У пациенток с СПКЯ и дефицитом массы тела, избыточной массой тела, ожирением уровень циркулирующего кисспептина был значительно снижен; при нормальной массе тела – в норме. Чем выше становится индекс массы тела, тем ниже уровень кисспептина [36]. При ожирении у женщин в постменопаузе тоже наблюдается низкий уровень кисспептина [34]. Кисспептиновые нейроны гипоталамуса анатомически связаны с анорексигенными нейронами головного мозга и могут напрямую возбуждать их; при этом косвенно ингибировать анорексигенные NPY-нейроны [37]. В ходе исследования вводили кисспептин-10 парентерально и проверяли, можно ли достичь снижения массы тела при ожирении: сделан вывод – можно [38]. Очевидно, в недалеком будущем такой способ лечения ожирения появится в клинической практике. Кисспептиновые сигналы могут связывать жировые и мышечные ткани тела с центральной нервной системой, управляющей энергетическим гомеостазом. Противоречивы данные разных авторов о влиянии кисспептина на секрецию инсулина – стимулирует или тормозит? Исследования продолжаются [39, 40]. Кисспептин значительно снижает внутриклеточное содержание проинсулина и инсулина в β-клетках поджелудочной железы [39]. В печени также обнаружены рецепторы кисспептина [40, 41]. У пациентов с диагнозом СД2 оказалась более высокая экспрессия кисспептина в ткани печени, чем у не страдающих диабетом субъектов. Это было связано с повышенными уровнями циркулирующего кисспептина у пациентов с СД2 по сравнению с пациентами без диабета. Полученные данные свидетельствуют о том, что при СД2 продукция кисспептина значительнее, кисспептиновые рецепторы печени активны, что вызывает подавление гиперинсулинизма и инсулинорезистентности [39]. Выявлена способность β-клеток поджелудочной железы под воздействием кисспептина к аутофагии, тоже устраняющей гиперинсулинизм [41]. Влияние кисспептина на липидный обмен только начинает изучаться. Но уже ясно, что такая взаимосвязь имеется [36].
Ведутся исследования о влиянии кисспептина на функцию печени. Установлено, что кисспептин снижает инсулинорезистентность гепатоцитов. При нарушении содержания кисспептина в крови возникает инсулинорезистентность гепатоцитов. Это неизбежно приводит к неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая в настоящее время не поддается радикальному излечению современными методами терапии, приводит к циррозу печени или другим метаболическим осложнениям [42]. Экспериментальные исследования показали эффективность кисспептина в лечении НАЖБП [43]. Можно рассчитывать, что кисспептин будет эффективен при лечении НАЖБП и у пациентов.
Таким образом, изучение участия кисспептина в метаболизме открыло новые жизненно важные его функции:
- обеспечивает репродуктивную систему энергией;
- участвует в регуляции жирового, углеводного, липидного обмена;
- в норме повышает уровень глюкозы в крови, одновременно увеличивает секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, улучшает толерантность к глюкозе и может быстро устранить дефицит энергии в организме;
- циркулирующий кисспептин является важным регулятором массы тела и репродукции как у здоровых людей, так и при патологии;
- отмечена еще одна функция кисспептина – подавление чувства голода, т.е. анорексигенная функция;
- активное воздействие кисспептина на печень подавляет инсулинорезистентность тканей печени, что эффективно уменьшает НАЖБП и служит ее профилактикой.
Кисспептин и канцерогенез
Участие кисспептина в канцерогенезе было установлено ранее других его функций, выявлено первым [1, 2]. Однако и через 20 лет многие вопросы участия кисспептина в канцерогенезе остаются не ясными. Кисспептин – антионкоген? Супрессор метастазирования рака? Установлено, что он способен ингибировать миграцию и инвазию различных типов раковых клеток, даже высокометастатических линий рака молочной железы, эндометрия, колоректальной аденокарциномы; блокирует в опухолях ангиогенез, стимулирует апоптоз тканей опухоли [43–47]. Молекулярные механизмы противоопухолевого действия кисспептина еще не изучены. Ведутся исследования в этом направлении [48]. Кисспептин, его рецепторы высоко экспрессируются в опухолях. Также у пациентов с карциномами, в отличие от практически здоровых, наблюдается повышенный уровень кисспептина в плазме крови. Ученые полагали, что лечение кисспептином может быть выбором для блокирования метастазов разных карцином, в том числе отдаленных метастазов [49]. Однако оказалось, что при многих раковых опухолях, включая рак молочной железы, печени, поджелудочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря и яичников, кисспептин является не супрессором, а наоборот, промоутером метастазов, т.е. играет двойную роль в развитии рака [50]. Это зависит от многих факторов, например, микроокружения опухоли, стероидных рецепторов и т.д. Пока эти факторы не изучены; в настоящее время изучаются, но без их выявления использовать кисспептин для лечения рака невозможно.
Заключение
Таким образом, кисспептин – многофункциональный жизненно важный нейрогормон гипоталамуса, регулирующий систему репродукции, обеспечивающий энергетический баланс репродуктивной системы. Кисспептин стимулирует синтез и секрецию ГнРГ и вызывает овуляцию, фертильность. Хотя кисспептин был открыт 20 лет назад, осталось много неизученных важных вопросов, связанных с его действием, на которые надо находить ответы. Даже во многих проанализированных в этом обзоре статьях представлена лишь констатация фактов без анализа причинно-следственных связей. Прежде всего это касается изменения секреции кисспептина при гинекологической патологии и патологии беременности.
Важная, но пока нерешенная практическая задача – внедрение лекарственных препаратов кисспептина и/или агонистов его рецепторов в клиническую практику для заместительной терапии при гипогонадизме, ановуляции, нарушении фертильности, для лечения многих осложнений беременности. Кроме того, получены доказательства эффективности кисспептина при ожирении, НАЖБП. Синтезированные лекарственные препараты кисспептина оказались не хуже нативного кисспептина, однако проверены лишь в эксперименте или на малых группах добровольцев. Актуальная задача медицины – скорее ввести их использование в широкую клиническую практику.
