Менопаузальная гормональная терапия: влияние на параметры иммунной системы

Аверьянова М.В., Юренева С.В., Киселева В.В., Якушевская О.В., Искусных М.Е., Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х., Вишнякова П.А.

1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия; 2) ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» (РУДН), Москва, Россия; 3) Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», Москва, Россия
Известно, что снижение уровня половых гормонов с возрастом приводит к снижению функции иммунной системы как у мужчин, так и у женщин. Иммунологическое старение является следствием возрастных изменений в функции иммунных клеток и их субпопуляционного состава. Было показано, что прием менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в значительной степени нейтрализует эти изменения. Возможно, путь введения эстрогенов у женщин в постменопаузе имеет решающую роль в этих процессах. Цель: Изучение влияния комбинированной МГТ, включающей трансдермальный гель эстрадиола в сочетании с микронизированным прогестероном интравагинально, на иммунные параметры крови. Материалы и методы: Была проведена оценка субпопуляционного состава лейкоцитов у 23 женщин в перии постменопаузе на фоне МГТ в возрасте от 44 до 57 лет, обратившихся в отделение гинекологической эндокринологии НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова МЗ РФ. Продолжительность лечения составила 3 месяца. Клинико-лабораторное обследование было выполнено до начала терапии и через 3 месяца использования МГТ. Результаты: Через 3 месяца использования МГТ у пациенток значимо уменьшилась тяжесть вазомоторных (в 4 раза), физических (в 3 раза), психоэмоциональных и сексуальных симптомов (в 2 раза) (p<0,05). При использовании МГТ у женщин значимо снизилась частота нарушений сна – в 1,6 раза – с 82,6 до 52,2% (p=0,020), мышечных и суставных болей – в 1,4 раза – с 73,9 до 52,2% (p=0,026), приливов – в 2,7 раза – с 82,6 до 30,4% (р<0,001), ночной потливости – в 1,8 раза – с 73,9 до 39,1% (p=0,012). Оценивая влияние МГТ на иммунные параметры, мы обнаружили значимое повышение процента Т-хелперов (CD45+CD3+CD4+), а также изменение экспрессии маркеров CD163, CD206 и CX3CR1 на субпопуляциях классических, промежуточных и неклассических моноцитов крови. Заключение: Наши результаты указывают на то, что комбинированная МГТ, включающая трансдермальный эстрадиол в сочетании с микронизированным прогестероном интравагинально, оказывает влияние на иммунные параметры крови пациентов: как на лимфоциты, так и на моноциты, причем у моноцитов разных субпопуляций меняется фенотип, что, вероятно, вносит свой вклад в иммунопотенцирующие свойства МГТ. Вклад авторов: Юренева С.В., Вишнякова П.А. – концепция и дизайн исследования; Аверьянова М.В., Вишнякова П.А, Якушевская О.В., Киселева В.В., Искусных М.Е. – сбор и обработка материала; Аверьянова М.В., Вишнякова П.А., Киселева В.В. – статистическая обработка данных, написание текста; Юренева С.В., Вишнякова П.А., Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х. – редактирование. Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Финансирование: Работа выполнена в рамках госзадания №121032500100‑3. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда [номер гранта 22‑75‑00048]. Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России № 11 от 11.11.2021 г. Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем. Для цитирования: Аверьянова М.В., Юренева С.В., Киселева В.В., Якушевская О.В., Искусных М.Е., Ельчанинов А.В., Фатхудинов Т.Х., Вишнякова П.А. Менопаузальная гормональная терапия: влияние на параметры иммунной системы. Акушерство и гинекология. 2023; 4: 68-77 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.59

Ключевые слова

менопаузальная гормональная терапия
иммунная система
иммунитет
эстрогены
менопауза

Увеличение продолжительности жизни современных женщин все чаще ставит во главу угла вопросы сохранения их здоровья, качества жизни, социальной активности и работоспособности. Менопауза является нормальной частью жизненного цикла женщины и состоит из ряда изменений в организме, в том числе, со стороны иммунной системы.

Женские половые гормоны, включая эстрогены и прогестерон, действуют как регуляторы врожденного и приобретенного иммунитета, в связи с чем у женщин отмечается высокая реактивность как гуморальных, так и клеточноопосредованных иммунных реакций. Ряд исследований позволил сделать вывод, что женщины являются более устойчивыми к вирусным заболеваниям, в частности к инфекции, вызванной SARS‑CoV‑2 [1].

Анализ данных о COVID‑19 из Италии, Испании, Германии, Швейцарии, Бельгии и Норвегии показывает, что среди всех возрастных групп старше 20 лет смертность среди мужчин была выше, чем среди женщин [2]. Тот факт, что мужчины всех возрастов и женщины после 50 лет имеют самый высокий риск развития серьезных осложнений инфекции COVID‑19, вновь поднимает вопрос о роли половых стероидов в заболеваемости [3, 4]. Это позволяет предположить наличие определенных защитных механизмов женского организма, которые, возможно, потенцируют терапевтический эффект со снижением заболеваемости и смертности от COVID19 [5].

В основе иммунного старения лежат процессы хронического воспаления, повышенная уязвимость к инфекционным заболеваниям, предрасположенность к онкологическим и аутоиммунным заболеваниям у пожилых людей [6]. Иммунологическое старение является следствием возрастных изменений в функции иммунных клеток и их субпопуляционного состава [6]. Отличительные признаки иммунного старения включают иммунный профиль, характеризующийся сниженным соотношением CD4+:CD8+ Т‑клеток, увеличением числа дифференцированных клеток памяти и эффекторных Т‑клеток, истощением наивных Т‑клеток и снижением количества В‑клеток, а также повышенным уровнем провоспалительных цитокинов.

Было показано, что прием менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в значительной степени нейтрализует эти изменения. Так, ряд исследований показал, что МГТ приводила к увеличению количества циркулирующих В‑клеток и особенно популяции В2 В‑клеток, а также в меньшей степени – Т‑клеток [7, 8]. Поскольку хорошо известно, что половые стероиды модулируют иммунный ответ, можно предположить, что МГТ может замедлить процессы иммунного старения. Тем не менее точные молекулярные пути, связывающие МГТ и иммунное старение, до сих пор не выяснены [9].

Целью применения МГТ у женщин в перии постменопаузе является частичное восполнение дефицита половых гормонов, используя минимально оптимальные дозы гормональных препаратов, способные улучшить общее состояние женщин, купировать климактерические симптомы, обеспечить профилактику поздних обменных нарушений [10].

В настоящее время эстрогены в составе МГТ назначаются как перорально, так и трансдермально. Известно, что вследствие отсутствия первичной стадии печеночного метаболизма трансдермальные формы эстрогенов имеют более благоприятный профиль безопасности в отличие от эквивалентных доз пероральных эстрогенов: не повышается риск венозных тромбоэмболических осложнений и желчнокаменной болезни, ниже риск сердечно‑сосудистых событий (инфаркта, инсульта) [10].

Возможно, путь введения эстрогенов у женщин в постменопаузе имеет значение в отношении системного воспаления. Так, в исследованиях было показано, что трансдермальные эстрогены ослабляли реакцию гипоталамо‑гипофизарно‑надпочечниковой системы на низкую дозу эндотоксина in vivo, что сопровождалось параллельным снижением эндотоксин‑индуцированной стимуляции воспалительных цитокинов: интерлейкина (IL)‑6, фактора некроза опухоли (TNF)‑α, а также IL‑1ra. Вероятно, это связано с первичным прохождением через печень при пероральном способе доставки эстрогенов, что способствовало увеличению синтеза С‑реактивного белка и маркеров воспаления [11, 12].

В настоящее время опубликованы единичные работы, изучавшие механизмы влияния МГТ на иммунную систему. Таким образом, необходимо провести дополнительные как экспериментальные, так и клинические исследования для выяснения наблюдаемых изменений концентраций других медиаторов молекулярных путей, связывающих МГТ и иммунную систему. В настоящей статье мы оцениваем влияние комбинированной МГТ, содержащей трансдермальный гель эстрадиола в комбинации с микронизированным прогестероном интравагинально, на параметры иммунной системы. Учитывая важную роль иммунной системы как в процессах иммунного ответа у пожилых людей, так и в развитии онкологических, аутоиммунных заболеваний с возрастом, данная тема в настоящее время является актуальной.

Материалы и методы

В период 2021–2022 гг. проведено одноцентровое открытое одногрупповое экспериментальное клиническое исследование с участием 23 женщин в перии постменопаузе (стадии ‑1, +1 по STRAW +10, Stages of Reproductive Aging Workshop, клинико‑гормональная характеристика этапов старения репродуктивной системы 2011 г. [13]) в возрасте от 44 до 57 лет, обратившихся в отделение гинекологической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

В исследование не включали пациенток с ожирением (индекс массы тела (ИМТ)≥30 кг/м²), системными, онкологическими, аутоиммунными заболеваниями, а также острыми респираторными или обострением хронических заболеваний в течение последних 3 месяцев.

Пациентам была назначена комбинированная МГТ: 0,06% трансдермальный гель эстрадиола гемигидрата – 2,5 г, содержащий 1,5 мг эстрадиола, ежедневно + вагинально микронизированный прогестерон в циклическом или непрерывном режиме (200 мг с 14‑го дня цикла в течение 14 дней ежемесячно/100 мг, ежедневно). Продолжительность лечения составила 3 месяца. Клинико‑лабораторное обследование было выполнено до начала терапии и через 3 месяца использования МГТ.

Исследованиебылоодобренолокальным Этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России № 11 от 11.11.2021 г. Перед включением в исследование пациенты подписывали информированное добровольное согласие.

Определение тяжести климактерического синдрома проводили с использованием Климактерической шкалы Грина (Greene Climacteric Scale, GCS), включающей оценку психоэмоциональных (1–11 вопрос), физических (12–18 вопрос), вазомоторных (19, 20 вопрос) симптомов и сексуальных расстройств (21 вопрос). На основании суммарного балла по шкале Грина диагностировали климактерический синдром: слабой степени – 1–11 баллов; средней степени – 12–19 баллов; тяжелой степени – 20 баллов и более [13].

Выделение мононуклеаров периферической крови. Для выделения мононуклеаров периферической крови 2 мл цельной крови‑ЭДТА отбирали в отдельную пробирку, добавляли 8 мл буфера для лизиса эритроцитов, на 10 мин помещали пробирку на +4◦С. Далее центрифугировали 300 g 5 мин +4◦С, супернатант удаляли и добавляли к осадку 10 мл фосфатно‑солевого буфера, вновь центрифугировали, супернатант удаляли. Ресуспендировали осадок в 1000 мкл фосфатно‑солевого буфера с БСА (бычий сывороточный альбумин), хранили при +4◦С до измерения.

Проточная цитофлуориметрия. Клетки ресуспендировали в 100 мкл раствора autoMACS (1×105 клеток в 100 мкл) с БСА и окрашивали следующими антителами: CD11b (130‑110‑554), CD14 (130‑110‑518), CD206 (130‑104‑129), CD3 (130‑113‑138), CD4 (130113‑789), CD40 (130‑110‑950), CD56 (130‑114‑549), CD8 (130‑125‑858), CD80 (130‑117‑719), CD86 (130116‑164), CX3CR1 (130‑096‑435), HLA‑DR (130‑111‑789), СD19 (130‑113‑165), CD45 (130‑097‑527), CD16 (130‑045‑701) и CD163 (130‑097‑630), все – Miltenyi Biotec. Анализ проводили на проточном цитометре FACScan (Becton Dickinson, США) с использованием программ CellQuest и FlowJo.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили в программе GraphPad Prism 8 и в программе Statistica 10.0. Для проверки характера распределения выборки использовался тест Шапиро–Уилка. Для сравнения количественных параметров в двух связанных совокупностях в случае нормального распределения числовых показателей использовали t‑критерий Стьюдента, в случае распределения, отличного от нормального, применяли ранговый t‑критерий Уилкоксона. Для сравнения бинарных признаков в двух связанных совокупностях использовали критерий Мак‑Немара.

Корреляционный анализ проводился с помощью непараметрического критерия Спирмена (в случае отличного от нормального распределения данных). Величину порогового уровня значимости p принимали равной 0,05.

Результаты

Клинико‑анамнестические данные пациенток в постменопаузе, участвующих в данном исследовании, представлены в таблице 1.

71-1.jpg (81 KB)

Средний возраст женщин составил 50,0 (3,1) лет, последняя самостоятельная менструация была 6–56 месяцев назад, медиана – 13,5 (7,25; 34,5) месяцев. С использованием Климактерической шкалы Грина у пациенток был диагностирован климактерический синдром легкой степени – в 6/23 (26,1%), средней степени – в 7/23 (30,4%), тяжелой степени – в 10/23 (43,5%) случаях. Исходно медиана суммы баллов по Климактерической шкале Грина составляла 19,0 (12,0; 27,0), что соответствовало климактерическому синдрому средней степени тяжести. Через 3 месяца использования МГТ данный показатель значимо снизился – в 2,2 раза – и составил 8,5 (5,0; 12,0) балла, что соответствовало климактерическому синдрому легкой степени (p=0,001). У пациенток значимо уменьшилась тяжесть вазомоторных симптомов – в 4 раза, физических – в 3 раза, психоэмоциональных и сексуальных – в 2 раза (p<0,05).

Через 3 месяца терапии у пациентов значимо снизилась частота климактерических симптомов: приливов – в 2,7 раза, с 82,6 до 30,4% (р<0,001), ночной потливости – в 1,8 раза, с 73,9 до 39,1% (p=0,012), нарушений сна – в 1,6 раза, с 82,6 до 52,2% (p=0,020), мышечных и суставных болей – в 1,4 раза, с 73,9 до 52,2% (p=0,026).

Для изучения взаимосвязи показателей иммунного статуса с клинико‑анамнестическими характеристиками (возрастом, ИМТ, длительностью периода после последней менструации, тяжестью климактерического синдрома (суммарный балл по Климактерической шкале Грина)) женщин в перии постменопаузе был выполнен корреляционный анализ. По результатам корреляционного анализа была показана значимая положительная корреляция количества цитотоксических Т‑лимфоцитов CD3+CD8+ (r=0,524; 95% ДИ 0,086–0,745; p≤0,001) и естественных клеток‑киллеров (NK‑клеток) CD3‑CD56+CD16+ (r=0,448; 95% ДИ 0,010–0,710; p=0,001) с длительностью постменопаузы; отрицательная корреляция количества Т‑хелперов CD3+CD4+ с длительностью постменопаузы (r=0,397; 95% ДИ ‑0,683–0,041; p=0,005); значимая положительная корреляция количества В‑лимфоцитов CD3‑CD19+HLA‑DR+ с тяжестью климактерического синдрома по шкале Грина и с длительностью постменопаузы (r=0,419; 95% ДИ 0,008–0,709; p=0,046).

Данные представлены в таблице 2. Среди остальных определяемых иммунологических показателей у 9 были выявлены значимые корреляционные связи различной направленности с возрастом, ИМТ, тяжестью климактерического синдрома и длительностью периода после последней менструации. Наиболее сильная прямая корреляционная связь обнаружена между CD14++CD16‑CD86+, CD14++CD16‑CD163+ и возрастом (r=0,547; 95% ДИ 0,174–0,783; p=0,007 и r=0,508; 95% ДИ 0,121–0,761; p=0,013 соответственно).

72-1.jpg (265 KB)

Для 23 женщин, получавших МГТ, было проведено исследование параметров иммунной системы методом проточной цитофлуориметрии: определено количество классических (CD14++CD16‑) и неклассических (CD14+CD16++) моноцитов, общая моноцитарная популяция (CD11b, CX3CR1, HLA‑DR, CD45), оценены уровни экспрессии провоспалительных (CD86, CD80, CD40) и противовоспалительных маркеров (CD163, CD206). Также было проанализировано содержание субпопуляций лимфоцитов периферической крови: T‑, В‑лимфоцитов и NK‑клеток.

Среди Т‑лимфоцитов определяли количество Т‑хелперов (CD3+CD4+) и Т‑киллеров (CD3+CD8+). Было выявлено статистически значимое увеличение количества Т‑хелперов после проведения комбинированной МГТ, содержащей трансдермальный гель эстрадиола в сочетании с микронизированным прогестероном интравагинально. Результаты представлены в таблице 3 и на рисунке 1.

Изменения количества субпопуляций моноцитов на фоне использования МГТ

Среди моноцитарной популяции, определяемой путем логистического гейтирования популяции, выделяемой на графике прямого против бокового светорассеяния по размеру и гранулярности, и популяции, оцениваемой по уровню экспрессии панлейкоцитарного маркера CD45 и по гранулярности (SSdimCD45dim) на графике бокового светорассеяния против экспрессии CD45, определяли уровни экспрессии маркеров CD11b и CD40. При этом не было показано статистически значимых различий до и после применения терапии. Среди классических (CD14++CD16-) моноцитов, постадийное гейтирование которых представлено на рисунке 3, терапия привела к статистически значимому увеличению CD14++CD16-CX3CR1+ клеток (для сравнения использовался непараметрический критерий Уилкоксона, р=0,0011), результат отражен на рисунке 2.

73-1.jpg (174 KB)

74-1.jpg (267 KB)

А анализ уровней экспрессии провоспалительных (CD86, CD80, CD40) и противовоспалительных маркеров (CD163, CD206) среди классических (CD14++CD16-) и неклассических (CD14+CD16++) моноцитов показал статистически значимое увеличение количества CD14++CD16++CD206+ (для сравнения использовался непараметрический критерий Уилкоксона, р=0,012). Результат представлен на рисунке 2.

Обсуждение

Снижение функции яичников у женщин с возрастом связано с развитием различных дегенеративных заболеваний, таких как остеопороз и атеросклероз, а также с изменением определенных параметров иммунной системы. МГТ широко используется для купирования или облегчения климактерического синдрома, а также для предотвращения возникновения вышеперечисленных нарушений в постменопаузе [14]. В настоящий момент активно изучается влияние МГТ на иммунную систему. До назначения пациенткам МГТ нами был проведен корреляционный анализ параметров иммунного статуса и клинико-анамнестических характеристик, выявивший значимые корреляции уровня моноцитарных субпопуляций с возрастом и ИМТ. Нужно отметить, что в литературе сложно обнаружить аналогичные работы на схожих выборках пациенток в перии постменопаузе. Большинство литературных данных указывает на положительную корреляцию ИМТ с количеством моноцитов и процентом классических моноцитов, а также на отрицательную корреляцию с уровнем неклассических моноцитов [15–17]. Данные о корреляции количества моноцитов с возрастом разнятся: Snodgrass et al. отмечали снижение их количества с возрастом [18], в то время как Pirabe A. et al. не выявили возраст-ассоциированных различий в уровне и фенотипическом составе моноцитов [19].

Известно, что эстрогены оказывают дозозависимый модулирующий эффект на всех уровнях врожденного и приобретенного иммунитета за счет специфических ядерных и неядерных клеточных рецепторов [20]. Рецептор эстрогена альфа экспрессируется на Т и В‑лимфоцитах, NK‑клетках и макрофагах; моноциты, В‑клетки и макрофаги экспрессируют бета‑рецептор эстрогена. Дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе может изменять как клеточный, так и гуморальный иммунные ответы [21]. У женщин с гипоэстрогенией отмечалось снижение противовирусного ответа и выработки антител [22]. Механизмы иммунных реакций на фоне дефицита эстрогенов сложны и еще не ясны. Т‑клетки играют центральную роль в иммуномодуляции. Т‑хелперы (Th1) через IL‑2, TNF‑α и интерферон‑гамма способствуют клеточному иммунному ответу для борьбы с вирусами, другими внутриклеточными микроорганизмами, злокачественными клетками и способны стимулировать реакции гиперчувствительности замедленного типа. Клетки Th2 через IL‑4, ‑5, ‑6, ‑10 и ‑13 индуцируют гуморальный иммунный ответ против внеклеточных микроорганизмов путем активизации выработки антител [23]. Таким образом, путем индукции изысканно сбалансированных иммунных реакций по типу Th1 и Th2 развивается защита от инфекционных агентов или злокачественных клеток [24]. Ряд исследователей демонстрировали прогрессирующее снижение числа наивных Т‑клеток [25, 26], а также снижение функции Т‑клеток памяти и NK‑клеток у женщин в постменопаузальном периоде [27]. В настоящей работе было выявлено статистически значимое увеличение количества Т‑хелперов через 3 месяца приема комбинированной МГТ, содержащей трансдермальный гель эстрадиола гемигидрата 0,06% – 1,5 мг ежедневно + вагинально микронизированный прогестерон в циклическом или непрерывном режиме. Это можно расценивать как положительный эффект МГТ, действующий в противовес снижению соотношения клеток CD4/ CD8+ , наблюдаемому с увеличением возраста, по сравнению с таковым у женщин в репродуктивном периоде. Исследователи продемонстрировали преимущество МГТ за счет увеличения выработки лимфоцитов и уровня макрофагального колониестимулирующего фактора в сыворотке крови [7, 27]. Xia X. et al. показали, что пероральная и трансдермальная МГТ улучшают баланс цитокинов Th1/Th2, действуя на Т‑лимфоциты преимущественно через рецепторы эстрогенов [28]. Medeiros S.F. et al. отметили увеличение соотношения CD4+/CD8+ на фоне комбинированной МГТ у женщин в постменопаузе [29]. В ряде исследований в то же время не было обнаружено влияния МГТ на лимфоциты [30–32].

Моноциты являются циркулирующими предшественниками макрофагов и дендритных клеток [33] и представляют собой популяцию клеток, играющих важную роль как при воспалении, так и при гомеостазе. В обоих случаях моноциты постоянно возникают из гемопоэтических предшественников в костном мозге и мигрируют в ткани с током крови. Моноциты подразделяются на три подмножества: классические, промежуточные и неклассические на основе их экспрессии на клеточной поверхности CD14 и CD16 у людей и Ly6C, CX3CR1 и CCR2 у мышей. В тканях моноциты далее дифференцируются в макрофаги, происходящие из моноцитов, и дендритные клетки, чтобы опосредовать врожденные и адаптивные иммунные ответы и поддерживать тканевый гомеостаз [34].

В настоящем исследовании среди общей моноцитарной популяции терапия привела к статистически значимому увеличению CD14++CD16‑CX3CR1+ клеток среди субпопуляции классических моноцитов. СX3CR1 – это рецептор фракталкина (CX3CL1), экспрессирующийся при активации воспаления на клетках эндотелия. Анализ уровней экспрессии провоспалительных (CD86, CD80, CD40) и противовоспалительных маркеров (CD163, CD206) среди классических (CD14++CD16‑) и неклассических (CD14+CD16++) моноцитов показал статистически значимое увеличение количества CD14+CD16++CD206+ среди последних. СD206 — это рецептор маннозы, важный для детекции инфекционных агентов клетками моноцит‑макрофагальной системы. Данный результат указывает на то, что МГТ потенцирует как классические, так и неклассические моноциты через 3 месяца после начала приема.

В исследовании Ben‑Hur H. установлено, что количество моноцитов увеличивается у женщин в постменопаузе и снижается на фоне терапии эстрогенами [35]. Аналогичных данных о количестве CD206+ и CD86+ клеток среди субпопуляций моноцитов после МГТ в литературе нет, поэтому мы проанализировали изменения других иммунных параметров, к примеру секреции цитокинов. В исследовании Yasui T. et al. продемонстрировано, что уровень IL‑6 имел тенденцию к увеличению в группе женщин, использующих пероральные эстрогены в составе МГТ, и оставался неизменным на протяжении всего исследования при приеме трансдермальных форм эстрогенов [36]. IL‑6 синтезируется клетками Купфера в печени [37]. Поэтому увеличение IL‑6 при пероральном приеме эстрогенов может быть связано с печеночным метаболизмом. С другой стороны, было показано, что продукция IL‑6 мононуклеарными клетками и уровень IL‑6 в сыворотке крови снижались на фоне трансдермальной терапии эстрогенами [38]. IL‑6 участвует не только в воспалении, но и в регуляции эндокринной и метаболической функции, и производится и высвобождается надпочечниками при стимуляции кортикотропином [39], а также моноцитами, Т‑лимфоцитами, эндотелиальными клетками и адипоцитами. В работе Saucedo R. et al. секреция IL‑6 была ниже в мононуклеарных клетках при монотерапии эстрогенами, но не терапии комбинацией эстрогенов с прогестероном у женщин в постменопаузе [40].

Yasui T. еt al. выявили значительные различия в концентрациях IL‑8 и воспалительного белка макрофагов (MIP‑1b) (провоспалительных цитокинов) между группами пациенток, получавших эстрогены в пероральной и трансдермальной форме в составе МГТ. Как пероральная, так и трансдермальная терапия значительно снижали концентрацию IL‑8 в сыворотке через 12 месяцев приема МГТ. На фоне трансдермальной доставки эстрогенов снижались сывороточные концентрации IL‑8, моноцитарного хемоаттрактантного белка‑1 и MIP1b, но прием пероральной терапии приводил к повышению концентрации IL‑8 [36].

Заключение

Наши результаты указывают на то, что применение МГТ, включающей трансдермальный эстрадиол в сочетании с микронизированным прогестероном интравагинально, ассоциировано с изменением иммунных параметров крови пациентов: лимфоцитов, моноцитов; причем у моноцитов разных субпопуляций меняется фенотип, что, вероятно, вносит свой вклад в иммунопотенцирующие свойства МГТ.

Список литературы

1. Ghare Naz M.S., Banaei M., Dashti S., Tehrani F.R. An overview of sex hormones in relation to SARS‑CoV‑2 infection. Future Virol. 2021; Jul: 10.2217/ fvl‑2021‑0058. https://dx.doi.org/10.2217/fvl‑2021‑0058.

2. Marina S., Piemonti L. Gender and age effects on the rates of infection and deaths in individuals with confirmed SARS‑CoV‑2 infection in Six European Countries. SSRN Electron J. 2020; 16. https://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3576790.

3. Scully E.P., Haverfield J., Ursin R.L., Tannenbaum C., Klein S.L. Considering how biological sex impacts immune responses and COVID‑19 outcomes. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20(7): 442‑7. https://dx.doi.org/10.1038/ s41577‑020‑0348‑8.

4. Кречетова Л.В., Инвияева Е.В., Садыков В.Ф., Вторушина В.В., Иванец Т.Ю., Силачев Д.Н., Пырегов А.В., Долгушина Н.В., Сухих Г.Т. Состояние иммунной системы у пациентов с различной степенью тяжести COVID‑19. Акушерство и гинекология. 2021; 8: 75‑85.

5. Averyanova M., Vishnyakova P., Yureneva S., Yakushevskaya O., Fatkhudinov T., Elchaninov A., Sukhikh G. Sex hormones and immune system: menopausal hormone therapy in the context of COVID‑19 pandemic. Front. Immunol. 2022; 13: 928171. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2022.928171.

6. Feehan J., Tripodi N., Apostolopoulos V. The twilight of the immune system: The impact of immunosenescence in aging. Maturitas. 2021; 147: 7‑13. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2021.02.006.

7. Kamada M., Irahara M., Maegawa M., Ohmoto Y., Murata K., Yasui T. et al. Transient increase in the levels of T‑helper 1 cytokines in postmenopausal women and the effects of hormone replacement therapy. Gynecol. Obstet. Invest. 2001; 52(2): 82‑8. https://dx.doi.org/10.1159/000052948.

8. Porter V.R., Greendale G.A., Schocken M., Zhu X., Effros R.B. Immune effects of hormone replacement therapy in post‑menopausal women. Exp. Gerontol. 2001; 36(2): 311‑26. https://dx.doi.org/10.1016/s0531‑5565(00)00195‑9.

9. Vrachnis N., Zygouris D., Vrachnis D., Antonakopoulos N., Fotiou A., Panagopoulos P. et al. Effects of hormone therapy and favonoids capable on reversal of menopausal immune senescence. Nutrients. 2021; 13(7). https://dx.doi.org/10.3390/nu13072363.

10. Юренева С.В., Сыркашева А.Г., Перминова С.Г., Смольникова В.Ю., Митюрина Е.В., Рогачевский О.В. Ведение женщин в переходном периоде и ранней постменопаузе. Учебное пособие. 2022.

11. Lovre D., Peacock E., Katalenich B., Moreau C., Xu B., Tate C. et al. Conjugated estrogens and bazedoxifene improve β cell function in obese menopausal women. J. Endocr. Soc. 2019; 3(8): 1583‑94. https://dx.doi.org/10.1210/ js.2019‑00074.

12. Mauvais-Jarvis F., Manson J.E., Stevenson J.C., Fonseca V.A. Menopausal hormone therapy and type 2 diabetes prevention: evidence, mechanisms, and clinical implications. Endocr. Rev. 2017; 38(3): 173‑88. https://dx.doi.org/10.1210/er.2016‑1146.

13. Российское общество акушеров‑гинекологов. Клинические рекомендации. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. 2021.

14. Hammond C.B. Menopause and hormone replacement therapy: an overview. Obstet. Gynecol. 1996; 87(Suppl. 2):2S‑15S. https://dx.doi.org/10.1016/ 0029‑7844(95)00429‑7.

15. Figueroa-Vega N., Marín-Aragón C.I., López-Aguilar I., Ibarra-Reynoso L., Pérez-Luque E., Malacara J.M. Analysis of the percentages of monocyte subsets and ILC2s, their relationships with metabolic variables and response to hypocaloric restriction in obesity. PLoS One. 2020; 15(2): e0228637. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0228637.

16. Friedrich K., Sommer M., Strobel S., Thrum S., Blüher M., Wagner U., Rossol M. Perturbation of the monocyte compartment in human obesity. Front. Immunol. 2019; 10: 1874. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2019.01874.

17. Rogacev K.S., Ulrich C., Blömer L., Hornof F., Oster K., Ziegelin M. et al. Monocyte heterogeneity in obesity and subclinical atherosclerosis. Eur. Heart J. 2010; 31(3): 369‑76. https://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ ehp308.

18. Snodgrass R.G., Jiang X., Stephensen C.B. Monocyte subsets display age‑dependent alterations at fasting and undergo non‑age‑dependent changes following consumption of a meal. Immun. Ageing. 2022; 19(1): 41. https://dx.doi.org/10.1186/s12979‑022‑00297‑6.

19. Pirabe A., Heber S., Schrottmaier W.C., Schmuckenschlager A., Treiber S., Pereyra D. et al. Age related differences in monocyte subsets and cytokine pattern during acute COVID‑19‑A prospective observational longitudinal study. Cells. 2021; 10(12): 3373. https://dx.doi.org/10.3390/cells10123373.

20. Cheskis B.J., Greger J.G., Nagpal S., Freedman L.P. Signaling by estrogens. J. Cell. Physiol. 2007; 213(3): 610‑7. https://dx.doi.org/10.1002/jcp.21253.

21. Gameiro C., Romao F. Changes in the immune system during menopause and aging. Front. Biosci (Elite Ed). 2010; 2(4): 1299‑303. https://dx.doi.org/10.2741/e190.

22. Pennell L.M., Galligan C.L., Fish E.N. Sex affects immunity. J. Autoimmun. 2012; 38(2‑3): J282‑91. https://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2011.11.013.

23. Martocchia A., Stefanelli M., Cola S., Falaschi P. Sex steroids in autoimmune diseases. Curr. Top. Med. Chem. 2011; 11(13): 1668‑83. https://dx.doi.org/ 10.2174/156802611796117595.

24. Abbas A.K., Murphy K.M., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature. 1996; 383(6603): 787‑93. https://dx.doi.org/10.1038/383787a0.

25. Cossarizza A., Ortolani C., Paganelli R., Barbieri D., Monti D., Sansoni P. et al. CD45 isoforms expression on CD4+ and CD8+ T cells throughout life, from newborns to centenarians: implications for T cell memory. Mech. Ageing Dev. 1996; 86(3): 173‑95. https://dx.doi.org/10.1016/0047‑6374(95)01691‑0.

26. Stulnig T., Maczek C., Böck G., Majdic O., Wick G. Reference intervals for human peripheral blood lymphocyte subpopulations from “healthy” young and aged subjects. Int. Arch. Allergy Immunol. 1995; 108(3): 205‑10. https://dx.doi.org/10.1159/000237155.

27. Kamada M., Irahara M., Maegawa M., Yasui T., Takeji T., Yamada M. et al. Effect of hormone replacement therapy on post‑menopausal changes of lymphocytes and T cell subsets. J. Endocrinol. Invest. 2000; 23(6): 376‑82. https://dx.doi.org/10.1007/BF03343741.

28. Xia X., Zhang S., Yu Y., Zhao N., Liu R., Liu K., Chen X. Effects of estrogen replacement therapy on estrogen receptor expression and immunoregulatory cytokine secretion in surgically induced menopausal women. J. Reprod. Immunol. 2009; 81(1): 89‑96. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2009.02.008.

29. de Medeiros S.F., Maitelli A. Cellular and humoral immune responses after short‑term oral hormone therapy in postmenopausal women. Climacteric. 2011; 14(6): 677‑82. https://dx.doi.org/10.3109/13697137.2011.570387.

30. Itaborahy R.M.R., de Medeiros S.F. Influence of estrogen therapy on immune markers in postmenopausal women. Climacteric. 2016; 19(5): 496‑500. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2016.1212828.

31. Straub R.H. The complex role of estrogens in inflammation. Endocr. Rev. 2007; 28(5): 521‑74. https://dx.doi.org/10.1210/er.2007‑0001.

32. Yang J.H., Chen C.D., Wu M.Y., Chao K.H., Yang Y.S., Ho H.N. Hormone replacement therapy reverses the decrease in natural killer cytotoxicity but does not reverse the decreases in the T‑cell subpopulation or interferon‑gamma production in postmenopausal women. Fertil. Steril. 2000; 74(2): 261‑7. https://dx.doi.org/10.1016/s0015‑0282(00)00622‑1.

33. Tacke F.

34. Kawamura S., Ohteki T. Monopoiesis in humans and mice. Int. Immunol. 2018; 30(11): 503‑9. https://dx.doi.org/10.1093/intimm/dxy063.

35. Ben-Hur H., Mor G., Insler V., Blickstein I., Amir-Zaltsman Y., Sharp A. et al. Menopause is associated with a significant increase in blood monocyte number and a relative decrease in the expression of estrogen receptors in human peripheral monocytes. Am. J. Reprod. Immunol. 1995; 34(6): 363‑9. https://dx.doi.org/10.1111/j.1600‑0897.1995.tb00965.x.

36. Yasui T., Saijo A., Uemura H., Matsuzaki T., Tsuchiya N., Yuzurihara M. et al. Effects of oral and transdermal estrogen therapies on circulating cytokines and chemokines in postmenopausal women with hysterectomy. Eur. J. Endocrinol. 2009; 161(2): 267‑73. https://dx.doi.org/10.1530/EJE‑09‑0063.

37. Ucan H.B., Kaplan M., Salman B., Yilmaz U., Mentes B.-B., Aybay C. Effect of oophorectomy and exogenous estrogen replacement on liver injury in experimental obstructive jaundice. World J. Gastroenterol. 2008; 14(18): 2818‑24. https://dx.doi.org/10.3748/wjg.14.2818.

38. Berg G., Ekerfelt C., Hammar M., Lindgren R., Matthiesen L., Ernerudh J. Cytokine changes in postmenopausal women treated with estrogens: a placebo‑controlled study. Am. J. Reprod. Immunol. 2002; 48(2): 63‑9. https://dx.doi.org/10.1034/j.1600‑0897.2002.01061.x.

39. Judd A.M., Call G.B., Barney M., McIlmoil C.J., Balls A.G., Adams A., Oliveira G.K. Possible function of IL‑6 and TNF as intraadrenal factors in the regulation of adrenal steroid secretion. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 917: 628‑37. https://dx.doi.org/10.1111/j.1749‑6632.2000.tb05428.x.

40. Saucedo R., Rico G., Basurto L., Ochoa R., Zárate A. Transdermal estradiol in menopausal women depresses interleukin‑6 without affecting other markers of immune response. Gynecol. Obstet. Invest. 2002; 53(2): 114‑7. https://dx.doi.org/10.1159/000053005.

Поступила 07.03.2023

Принята в печать 30.03.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Аверьянова Марина Владимировна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии, врач акушер-гинеколог, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, +7(968)979-23-97, marisha199022@mail.ru,
https://orcid.org/0000-0002-2995-5228, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Юренева Светлана Владимировна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии департамента профессионального образования, в.н.с. отделения гинекологической эндокринологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, syureneva@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-2864-066Х, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Киселева Виктория Викторовна, м.н.с. лаборатории регенеративной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, victoria.kurnosova.1991@gmail.com, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Якушевская Оксана Владимировна, к.м.н., врач акушер-гинеколог, онколог, н.с. отделения гинекологической эндокринологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)531-44-44, aluckyone777@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-7430-1207, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Искусных Марина Евгеньевна, лаборант, Научно-исследовательский институт молекулярной и клеточной медицины, РУДН, iskusnyh.m@yandex.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.
Ельчанинов Андрей Владимирович, д.м.н., заведующий лабораторией регенеративной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, elchandrey@yandex.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Фатхудинов Тимур Хайсамудинович, д.м.н., заместитель директора, Научно-исследовательский институт морфологии человека им. академика А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»; заведующий кафедрой гистологии, цитологии и эмбриологии, директор Научно-исследовательского института молекулярной и клеточной медицины, РУДН, tfat@yandex.ru 117997, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.
Вишнякова Полина Александровна, к.б.н., с.н.с. лаборатории регенеративной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, p_vishnyakova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-8650-8240,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.