Одним из самых распространенных онкологических заболеваний среди злокачественных новообразований женской репродуктивной системы является рак эндометрия [1]. Высокий риск развития злокачественных пролиферативных процессов матки отмечен у больных с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) [2]. Перерождение в злокачественный процесс зависит от формы болезни и варьирует от 8 до 29% [3]. Естественно, что эффективным методом профилактики рака эндометрия служит ранняя диагностика и лечение ГПЭ [4]. Последнее обуславливает необходимость патогенетически обоснованной терапии отмеченной патологии [5, 6].
Особую актуальность данное утверждение приобретает при рассмотрении вопроса о методах лечения женщин с ГПЭ, ассоциированными с дисфункцией щитовидной железы (ЩЖ), в частности, с гипотиреозом.
Последние годы отмечены пристальным вниманием специалистов всего мира к проблеме хронического йодного дефицита, а Всемирная организация здравоохранения определяет данную проблему как наиболее приоритетную в международном здравоохранении. Более 2 млрд жителей Земли проживают в условиях йодного дефицита [7, 8]. Республика Армения, в связи со своим территориальным расположением (удаленность от моря и практически полное отсутствие морепродуктов в рационе населения), горным ландшафтом (более 90% территории находится на высоте более 1000 м), низким уровнем йода в почве и воде относится к йододефицитному региону и является эндемической зоной по патологии ЩЖ [9, 10].
Известно, что одним из важных механизмов патогенеза ГПЭ является повышенный уровень эстрогенов или недостаток прогестерона, который приводит к аномальной пролиферации желез эндометрия [11]. В то же время тиреоидные гормоны служат модуляторами действия эстрогенов на клеточном уровне, и дисфункция ЩЖ может приводить к формированию ГПЭ [12]. При этом механизм действия гипотиреоза неизвестен. Считается, что нарушения уровней тиреоидных гормонов сопровождаются снижением клиренса андростендиона и эстрона и повышением ароматизации, что приводит к высоким уровням свободного эстрогена, тиреотропин-рилизинг-гормона и, как следствие, к возрастанию уровня пролактина и изменениям уровней гонадотропин-рилизинг-гормона. Отмеченные особенности вызывают задержку пиков лютеинизирующего гормона [13, 14].
В то же время тиреотропный гормон (ТТГ), по-видимому, действует непосредственно на эндометрий посредством активных рецепторов ТТГ в клетках эндометрия [15].
Подтверждением взаимосвязей регуляции ЩЖ и репродуктивной функции служит тот факт, что только у 6,9% женщин с различными формами ГПЭ патология ЩЖ не выявлялась [16].
К настоящему времени разработаны четкие персонифицированные рекомендации по лечению ГПЭ в зависимости от возраста, завершенной реализации репродуктивной функции, наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии [17].
Выбор лечебной тактики зависит от ряда факторов, среди которых и экстрагенитальная патология [18]. Высокая частота заболеваний ЩЖ при ГПЭ [19] обосновывает целесообразность определения оптимальной тактики медикаментозной терапии ГПЭ у данного контингента больных, что и послужило целью нашего исследования.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находились 180 женщин с ГПЭ. 120 пациенток, у которых патология эндометрия была ассоциирована с впервые выявленным гипотиреозом, были разделены на группы в зависимости от методики терапии: 1 группа – 62 женщины, которым проведена только коррекция дисфункции ЩЖ; 2 группа – 58 пациенток, которым проведена сочетанная терапия патологии ЩЖ и ГПЭ. В свою очередь, во 2-й группе были выделены 3 подгруппы: 2А – 35 наблюдений, где были назначены гестагены (норколут); 2Б – 7 больных, у которых была использована левоноргестрел-выделяющая система (внутриматочная спираль (ВМС) «Мирена»); 2В – 16 женщин, принимавших комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Контрольную, или 3-ю, группу составили 60 наблюдений, где у пациенток с ГПЭ патологии ЩЖ не выявлено: 3А группа – 34 женщины с назначением гестагенов; 3Б – 11 пациенток с использованием ВМС; 3В – 15 больных, принимавших КОК.
Критериями включения в исследование служили: репродуктивный возраст, первичный гипотиреоз, установленный морфологический диагноз ГПЭ без атипии.
Критерии исключения заключались в наличии декомпенсированного гипотиреоза, вторичного или третичного гипотиреоза.
Для верификации диагноза гипотиреоза использовали определение в сыворотке крови женщин уровня ТТГ и свободного тироксина [20].
При наличии гипотиреоза женщинам назначали заместительную гормональную терапию левотироксином с начальной дозой 50 мкг и постепенным повышением до полной заместительной (1,6–1,8 мкг/кг массы тела). Препарат рекомендовали принимать один раз в день натощак, за 30–40 минут до приема пищи. Оценка адекватности заместительной терапии заключалась в определении уровня ТТГ через 4–8 недель от достижения полной заместительной дозы левотироксина. Стандартным значением считали изменения дозы в 25 мкг.
Гестагены назначали с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение 6 месяцев.
В качестве КОК использовали монофазные пероральные контрацептивы с содержанием эстрадиола 0,05 мг. КОК назначали в циклическом режиме (21 день с 7-дневным перерывом) на протяжении 6 месяцев.
Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили с использованием прибора Acuson XP 128/10 с трансабдоминальным (3,5 МГц) и трансвагинальным (7 МГц) датчиками. Ультразвуковое исследование состояния эндометрия проводили с 15-го по 18-й дни менструального цикла.
Диагностическое выскабливание эндометрия под контролем гистероскопии проведено у всех обследованных женщин.
Во всех наблюдениях, независимо от метода терапии, в течение года проводили динамическое контрольное наблюдение за состоянием эндометрия (ультразвуковое исследование и аспирационная пайпель-биопсия эндометрия через 3, 6, 9 и 12 месяцев). Выполнение биопсии эндометрия допускалось без извлечения ВМС «Мирена».
Цифровую обработку полученных данных проводили с помощью стандартных статистических программ Microsoft Excel.
Результаты
Средний возраст женщин в клинических группах с гипотиреозом не различался (p>0,05). Для всего обследованного контингента пациенток с гипотиреозом средний возраст составил 35,06 (6,90) года, а в контрольной группе – 36,93 (6,23) года (p>0,05). Приведенные данные свидетельствуют о превалировании женщин среднего репродуктивного возраста.
Значимых различий в средних значениях индекса массы тела (ИМТ) между группами женщин с гипотиреозом нами не установлено (p>0,05). Для женщин с патологией ЩЖ средние значения ИМТ составили 23,9 (3,4), что практически не отличалось от значений рассматриваемого параметра в контрольной группе – 23,5 (2,4) (p>0,05).
При оценке соматического статуса установлено, что наиболее частой патологией служила мастопатия, которая среди женщин с гипотиреозом отмечена в 30,8% наблюдений. Превалирование рассматриваемой патологии было характерным для всех клинических групп. В контрольной группе мастопатия по-прежнему служила наиболее частым заболеванием, но диагностирована только у 15% пациенток — в 2 раза реже.
Как в клинических группах женщин с гипотиреозом, так и в контрольной группе в подавляющем большинстве наблюдений отмечено своевременное менархе – в 79,2% и 88,3% соответственно. Средний возраст менархе для женщин, страдающих гипотиреозом, составил 13,1 (1,38) года, а в контрольной группе – 13,2 (2,61) года при отсутствии значимых различий (p>0,05).
Так, если значимых различий в частоте диагностирования рассматриваемых эндокринопатий между группами женщин с гипотиреозом не выявлено, то частота выявления синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) при наличии дисфункции ЩЖ составила 19,2%, а гиперпролактинемии – 22,5% против 10% и 8,3% соответственно в контрольной группе.
Сравнительная оценка показателей гормонального статуса позволила установить, что концентрации эстрадиола среди пациенток с гипотиреозом составили 64,9 (23,20) пг/мл против 55,7 (23,86) пг/мл в контрольной группе (p<0,05).
Частота выкидышей среди женщин с гипотиреозом составила 20,8%, а в контрольной группе – 3,3%, то есть в 6 раз реже. Частота неразвивающейся беременности у женщин с дисфункцией ЩЖ отмечена в 9,2% наблюдений против 1,7% – в контрольной. По-прежнему имеет место превалирование частоты неблагоприятных исходов беременности в 6 раз.
Каких-либо закономерностей в частоте гинекологических патологий в клинических группах с гипотиреозом нами не установлено. Аналогичная картина определена и при сравнении полученных данных с характеристиками контрольной группы.
Отдельного рассмотрения заслуживает частота диагностирования хронического эндометрита (ХЭ) среди женщин с ГПЭ. Для всего контингента с патологией ЩЖ ХЭ в среднем диагностирован в 60%, то есть более чем в половине наблюдений. Аналогичная картина обнаружена и для женщин с ГПЭ без дисфункции ЩЖ – ХЭ гистологически верифицирован в 63,3% наблюдений.
В группах пациенток с гипотиреозом гестагены были назначены более чем в половине наблюдений, что суммарно составило 60,3%. КОК использованы у 27,6% пациенток. ВМС «Мирена» применена в наименьшем количестве наблюдений, что, с нашей точки зрения, обусловлено ценовым фактором. Суммарно спираль введена 12,1% пациенток. Значимых различий в структуре характера проводимой терапии между группами женщин с гипотиреозом не определено (p<0,05).
Перейдем к рассмотрению эффективности проводимой терапии и ее исходов в выделенных клинических группах.
В 1-й группе через 3 месяца терапия оказалась неэффективной у 6 пациенток (9,7%). Через 6 и 9 месяцев патология эндометрия была выявлена у 4 (6,4%) и 3 (4,8%) пациенток соответственно. Причем рецидивирования ГПЭ среди оставшихся наблюдений через 12 месяцев наблюдения не отмечено. Суммарная частота рецидивов патологии за все время наблюдения составила 21,0%.
Что касается 2-й группы, то эффективность ВМС «Мирена» составила 100%. Неэффективность КОК суммарно отмечена в 4 (25%) наблюдениях: через 3 месяца – у 2 (12,5%) пациенток, а через 6 и 9 месяцев – по 1 (6,25%) случаю. Среди пациенток, принимавших гестагены, патология эндометрия через 3 месяца диагностирована у 2 (5,7%) женщин, а на 6-м и 9-м месяцах наблюдения – у 1 (2,9%) и 2 (5,7%) больных, соответственно.
Таким образом, рецидивы ГПЭ среди больных, которым проведена сочетанная терапия патологии ЩЖ и эндометрия, отмечены в 9 (15,5%) наблюдениях.
В контрольной группе 100% результата удалось достичь при использовании ВМС. Среди пациенток, принимавших КОК, ГПЭ обнаружены через 3 месяца у 6 (17,6%), а через 6 и 9 месяцев – в 2 (3,3%) и 3 (5%) наблюдениях соответственно. Только в 1 (1,7%) случае ГПЭ диагностированы через 1 год. То есть общая неэффективность КОК у женщин без дисфункции ЩЖ составила 20%.
При использовании гестагенов рецидивы ГПЭ выявлены суммарно в 4 случаях: на 3-м месяце – 2 (5,9%), на 6-м и 9-м месяце – по 1 (2,9%).
Определенный интерес представляет сравнение эффективности использованных гормональных методов терапии ГПЭ среди женщин с гипотиреозом и в контрольной группе. Как было отмечено, ВМС «Мирена» служила наиболее результативным методом терапии ГПЭ, и ее эффективность составила 100%. Что касается КОК, то последние не позволили добиться положительного результата у 25% пациенток с гипотиреозом и у 20% больных контрольной группы. Рецидивы при назначении гестагенов отмечены при наличии гипотиреоза у 14,3% женщин, а в контрольной группе – у 11,8%. Достоверных различий в частоте рецидивов патологии эндометрия между группами в зависимости от метода терапии не установлено (p>0,05).
Таким образом, эффективность использованных гормональных методов терапии ГПЭ не зависела от наличия гипотиреоза, а наиболее эффективным было использование ВМС «Мирена» (100%). Наименьшая эффективность была присуща КОК.
Следующий аспект, заслуживающий пристального внимания, — это сравнительный анализ исходов терапии в группах. В 1-й группе, где проводилась только коррекция дисфункции ЩЖ, положительный результат достигнут в 79,0% наблюдений. Во 2-й группе (сочетанная терапия гипотиреоза и ГПЭ) суммарная эффективность соответствовала 84,5%. В контрольной группе рассматриваемый показатель составил 80%.
Представленные данные свидетельствуют об отсутствии значимых различий между рассматриваемыми группами (p>0,05), что, с нашей точки зрения, позволяет говорить о том, что эффективность лечения ГПЭ практически идентична как при назначении только препаратов левотироксина, так и при сочетанном использовании его с гестагенами и КОК.
В заключение отметим, что наиболее часто рецидивирование патологического процесса во всех выделенных группах выявлено при обследовании на 3-м и 6-м месяцах наблюдения – 10% и 6,2%.
Обсуждение
Как показали результаты нашего исследования, эффективность терапии ГПЭ зависела от используемого метода, а наиболее благоприятные исходы отмечены при использовании ВМС «Мирена».
Зависимость эффективности терапии ГПЭ от выбора препарата отмечают и другие исследователи. Сообщается, что эффективность гестагенов достигает 70%. Согласно полученным нами данным, суммарная эффективность пероральных гестагенов достигает несколько больших величин – 85,7%, что может служить подтверждением мнения о том, что основным методом консервативного лечения ГПЭ следует считать назначение гестагенов [21].
Высокую эффективность ВМС «Мирена» при терапии ГПЭ (до 96%) отмечают и другие авторы [10]. Результаты нашего исследования, согласно которым эффективность ВМС достигала 100%, соответствуют именно данной точке зрения, хотя имеются сообщения о том, что использование КОК является более эффективным методом терапии ГПЭ по сравнению с прогестинами [14].
Высокую эффективность при этом возможно объяснить тем, что лечебный эффект ВМС «Мирена» обусловлен местным воздействием непосредственно на эндометрий, при котором реализуется снижение экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону как в железах, так и в строме эндометрия. При этом степень ее снижения находится в обратной зависимости от тяжести ГПЭ: при простой гиперплазии наблюдается практически полная блокада рецепторов, а при сложной – блокируются только прогестероновые рецепторы [6, 22].
Важно отметить, что высокая эффективность использования различных видов гормонотерапии в виде гистологической регрессии ГПЭ еще не гарантирует длительной ремиссии или выздоровления. По обобщенным литературным данным, частота рецидивов ГПЭ в течение первых 2 лет после окончания терапии составляет приблизительно 20%. И это не зависит от вида ранее использованного лекарственного средства [22].
У 135 женщин из 153 получен благоприятный эффект при терапии ГПЭ прогестинами в различных режимах. В течение 24 месяцев пациентки находились под наблюдением. Рецидив заболевания за указанный срок выявлен у 55 женщин [23]. Однако эти результаты могут быть обусловлены более высоким возрастом женщин в рассматриваемом исследовании.
По данным других авторов, персонализированное лечение ГПЭ было эффективным в 88,8%, рецидив был диагностирован у 11,2% через 6 месяцев [24].
В наших наблюдениях суммарная частота рецидивов патологии эндометрия среди женщин, получавших только левотироксин, составила 21,0%, а при сочетанной терапии гипотиреоза и патологии эндометрия – в 15,5%. При этом наиболее высокая частота рецидива отмечена на 3-м и 6-м месяцах наблюдения. Представленные результаты соответствуют вышеприведенным данным.
Необходимо отметить, что эффективность лечения ГПЭ значимо не различалась между пациентками, которым были назначены только препараты левотироксина, и женщинами с сочетанной коррекцией дисфункции ЩЖ и гормональной терапией ГПЭ. Данный факт свидетельствует о том, что своевременная коррекция эндокринно-обменных нарушений является ключевым компонентом лечения и вторичной профилактики доброкачественных гиперпластических заболеваний матки [25].
Полученные нами результаты позволяют разделить точку зрения, согласно которой при наличии гипотиреоза в первую очередь должна проводиться коррекция патологии ЩЖ, в результате чего происходит нормализация менструальной и репродуктивной
функций, а использование половых гормонов не требуется [26].
Данное утверждение подтверждается и экспериментальными данными: происходит уменьшение объема эпителия матки и утолщение базальной мембраны при использовании левотироксина [27].
Заключение
Таким образом, результаты рассмотрения клинической характеристики обследованного контингента женщин позволили нам установить следующие особенности:
- возраст женщин с ГПЭ, страдающих гипотиреозом, был меньше такового среди женщин без дисфункции ЩЖ;
- гипотиреоз у женщин с ГПЭ сопряжен с возрастанием частоты избыточной массой тела;
- наиболее частой сопутствующей патологией для женщин с ГПЭ служила мастопатия;
- частота таких эндокринных патологий, как синдром поликистозных яичников и гиперпролактинемия, среди женщин с ГПЭ возрастала почти в 2 раза;
- более чем в половине наблюдений среди пациенток с ГПЭ присутствует ХЭ.
С нашей точки зрения, результаты сравнительного анализа эффективности терапии в сформированных группах позволяют прийти к заключению о том, что терапия ГПЭ у пациенток с гипотиреозом прежде всего должна заключаться в коррекции дисфункции ЩЖ.
