Гирсутизм характеризуется избыточным ростом терминальных волос в андрогензависимых зонах и встречается у 5–15% женщин [8]. Хотя гирсутизм зачастую рассматривается как эстетическая проблема, он может являться симптомом заболеваний, связанных с избыточной продукцией или активностью андрогенов, а также предиктором низкого качества жизни у женщин, страдающих этими заболеваниями [3]. В то время как не у всех женщин с гиперандрогенией выявляется гирсутизм, у 80–90% гирсутных пациенток диагностируются заболевания, входящие в синдром гиперандрогении, такие как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), синдром HAIRAN (гиперандрогенемия, резистентность к инсулину, acanthosis nigricans), андрогенпродуцирующие опухоли [2]. Вместе с тем гирсутизм может развиваться и в отсутствие гиперандрогенемии («идиопатический гирсутизм») [1]. Гирсутизм следует отличать от гипертрихоза, который характеризуется избыточным ростом волос, не ограничивающимся андрогензависимыми зонами (гиперандрогенемия не является его причиной, хотя может усиливать) [5].
На теле человека имеется около 50 млн волосяных фолликулов, из которых 100–150 тыс. находятся на голове, а остальные – на лице и теле. Волосяных фолликулов лишены лишь ступни, ладони и губы. У человека структурно выделяют три типа волосяного покрова. Зародышевые волосы (лануго) – мягкие, тонкие, густо покрывают тело плода и исчезают на 1–4-м мес жизни ребенка. Пушковые волосы также мягкие и тонкие, обычно не превышают 2 мм в длину и 0,03 мм в толщину, содержат небольшое количество пигмента или не содержат его и покрывают бóльшую часть тела. Терминальные волосы длинные, пигментированные, плотные, они образуют брови и ресницы, покрывают голову, подмышечные впадины, наружные половые органы, бóльшую часть тела и лицо у мужчин. Стержень терминального волоса состоит из толстого коркового слоя (снаружи) и слабо выраженной сердцевины (мозгового слоя, расположенного внутри). Пушковые волосы и лануго не содержат мозгового слоя [1].
Каждый волосяной фолликул с момента своего образования проходит повторяющиеся циклы активного роста и состояния покоя: анаген (фаза роста волоса), катаген (переходная фаза), телоген (фаза покоя). Длительность фазы роста волос зависит от их локализации: для волос кожи головы она длится 2–6 лет, в то время как для волос кожи тела – от 3–6 мес. Продолжительность же фаз катаген и телоген при этом одинакова и составляет 2–3 нед и 3–4 мес соответственно. Половые стероиды, а также некоторые другие факторы могут прямо или опосредованно влиять на сосочки дермы и регулировать рост волос. При этом андрогены являются наиболее важными регуляторами, определяющими тип и распределение роста волос на теле. Под их воздействием волосяные фолликулы пушковых волос некоторых зон кожи тела могут начать давать рост терминальным волосам. Кроме того, андрогены пролонгируют фазу анаген волос тела и сокращают ее для волос кожи головы [1].
Большинство циркулирующего в крови общего тестостерона образует прочную высокоаффинную связь с сексстероидсвязывающим глобулином (СССГ). Тестостерон, циркулирующий в свободной форме, и тестостерон, образующий легко диссоциирующую связь с альбумином, формируют биодоступный тестостерон. Таким образом, циркулирующий СССГ способен модулировать биодоступность тестостерона и определять клиническую манифестацию избытка андрогенов. Эстрогены и тиреоидные гормоны увеличивают продукцию СССГ в печени, в то время как тестостерон и инсулин уменьшают ее [6].
Кожа является одним из основных мест образования тестостерона у женщин, у которых 50% этого гормона формируется путем периферической конверсии 17-кетостероидов, таких как дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростеронсульфат и андростендион при участии ферментов
3β-гидроксистероиддегидрогеназы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы. Зарубежные авторы
описали некоторые нарушения в периферическом метаболизме андрогенов, одним из которых является усиление активности 17β-гидроксистероиддегидрогеназы, что приводит к увеличению трансформации андростендиона в более активный тестостерон.
Клиническая манифестация гирсутизма определяется наличием андрогенчувствительных волосяных фолликулов, число которых генетически детерминировано, примерно одинаково у мужчин и женщин и варьируется в зависимости от этнической принадлежности. Чувствительность к андрогенам дериватов кожи обусловлена не только наличием в них андрогеновых рецепторов, но и активностью фермента 5α-редуктазы, которая обеспечивает периферическую конверсию тестостерона в его более активный метаболит дигидротестостерон [1]. Андрогеновый рецептор является ядерным рецептором, способным стимулировать транскрипцию андрогенрегулируемых генов при взаимодействии с ним тестостерона или дигидротестостерона. Его чувствительность к андрогенам может быть генетически детерминирована и зависит от длины высокополиморфной зоны, состоящей из различного числа повторов тринуклеотидов CAG в 1 экзоне. В нескольких исследованиях было показано, что укорочение ее длины ассоциировано с гирсутизмом. Активность 5α-редуктазы увеличивается при воздействии факторов роста и андрогенов, в то время как эстрадиол и прогестерон способны ингибировать ее в коже лобковой области и гениталий [1].
Гиперпролактинемия ассоциирована с гирсутизмом, а у некоторых женщин с СПКЯ отмечается умеренное увеличение уровня пролактина. Предполагается, что пролактин может увеличивать продукцию адреналовых андрогенов за счет ингибирования активности 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, а также непосредственно воздействовать на волосяные фолликулы, за счет присутствия в них его рецепторов [6].
Гирсутизм также может развиваться у женщин с гипотиреозом за счет снижения уровня СССГ, продукцию которого печенью стимулируют тиреоидные гормоны. Кроме того, гипотиреоз зачастую сопровождается гипепролактинемией, которая, как было описано выше, также способствует развитию гирсутизма [6].
Гиперкортицизм является редкой причиной гирсутизма: в том случае, если он связан с увеличением синтеза адреналовых андрогенов, что может наблюдаться при карциноме надпочечника; а также при гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) – АКТГ-зависимой форме синдрома (болезни Иценко-Кушинга, АКТГ-эктопированном синдроме, крайне редко при эктопической продукции кортикотропинрилизинг гормона) [6].
Другой редкой причиной гирсутизма является акромегалия. Гормон роста может способствовать росту волос за счет непосредственного влияния на пилосебоцейный комплекс, а также за счет регуляции продукции инсулиноподобного фактора роста, который, как было показано в исследованиях in vitro, может усиливать активность 5α-редуктазы [6].
Прием некоторых медикаментов,таких как анаболические стероиды и комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие гестагены с андрогенной активностью (левоноргестрел), может приводить к развитию гирсутизма.
Общепринятый в настоящее время метод оценки гирсутизма основан на модификации метода,
впервые описанного Ферриманом и Голлвеем в 1961 г. Метод представляет собой 4-балльную
оценку роста волос в 9 андрогензависимых зонах (верхняя губа, подбородок, грудь, верхняя и
нижняя части живота и спины, плечи и бедра). Оценка 0 баллов при этом характеризует отсутствие роста терминальных волос в исследуемой зоне; оценка 1 балл – их минимальное количество; 2 балла – количество волос большее, чем минимальное, но меньшее, чем количество волос у мужчин; 3 балла – количество волос, характерное для мужчин с невыраженным ростом волос; 4 балла – оволосение, характерное для мужчин. Также предложен ряд других методик, основанных на визуальном методе оценки гирсутизма, которые однако не получили широкого распространения. Недостатком визуальных методов оценки гирсутизма является их субъективный характер, вследствие чего они демонстрируют значительную вариабельность в оценках разных исследователей, так же как и в оценках одного исследователя, сделанных в разное время. В большинстве популяций оценка ≥6–8 балов по шкале Ферримана-Голлвея характеризует гирсутизм, за исключением монголоидной расы, у представительниц которой оценка ≥2 баллов говорит о его наличии [8].
Определение биохимической гиперандрогении должно быть основано на исследовании уровней общего тестостерона, СССГ и дегидроэпиандростерон-сульфата. Биодоступный тестостерон может быть рассчитан исходя из значений общего тестостерона, СССГ, альбумина и констант ассоциации тестостерона с альбумином и СССГ по формуле, предложенной A. Vermeulen [7]. На практике биодоступный тестостерон может быть рассчитан исходя из значений общего тестостерона и СССГ (концентрация альбумина при этом считается нормальной) при помощи онлайн-калькулятора: http://issam.ch/freetesto.htm. Утренняя концентрация 17-гидрксипрогестерона в сыворотке крови должна определяться с целью исключения неклассической формы ВДКН. Кроме того, в схему обследования необходимо включать определение уровней тиреотропного гормона и пролактина, а также тесты, исключающие акромегалию и гиперкортицизм при наличии клинической картины, характерной для этих состояний [6].
Активный периферический метаболит тестостерона дигидротестостерон продуцируется внутриклеточно, имеет короткое время полужизни и его определение в периферической крови неинформативно. Однако 3α-андростандиол глюкуронид – глюкуронидный конъюгат 3α-андростандиола (основного метаболита дигидротестостерона), обладает значительно бóльшим временем полужизни и присутствует в сыворотке крови в количествах, достаточных для рутинного измерения. Тем не менее уровень 3α-андростандиол глюкуронида не указывает на источник избытка андрогенов, не является предиктором эффективности терапии, а у 20% женщин с идиопатическим гирсутизмом его уровень находится в пределах референсных значений, вследствие чего рутинное определение его уровня не может быть рекомендовано для диагностики гирсутизма [1].
Эндокринологическое общество не рекомендует определять уровни андрогенов при легкой форме изолированного гирсутизма (8–15 баллов вероятность наличия заболевания, которое бы требовало изменения предполагаемой тактики ведения пациентки, крайне мала [5]. Однако не все ученые согласны с этими рекомендациями из-за того, что не наблюдается корреляции между выраженностью гирсутизма и уровнем андрогенов в крови [4].
Согласно рекомендациям Эндокринологического общества, лечение гирсутизма назначают в случаях его значимости для пациентки. При этом возможно использование двух методов терапевтического воздействия: косметического, который включает депиляцию и топическое воздействие препаратов, и системной медикаментозной терапии. В клинической практике зачастую используется комбинация этих методов. Эндокринологическое общество рекомендует использовать КОК, а также антиандрогены у большинства пациенток для лечения значимого для них гирсутизма. При этом антиандрогены не следует назначать фертильным женщинам до тех пор, пока они не используют надежную контрацепцию, в связи с тератогенным потенциалом этих препаратов. Ввиду того что цикл роста волоса длится около 6 мес, этот срок является минимальным для оценки эффективности терапии гирсутизма. В случае неэффективности монотерапии КОК через 6 мес после ее начала возможно дополнительное применение антиандрогена [5].
КОК снижают овариальную продукцию андрогенов за счет подавления продукции лютеинизирующего гормона. Кроме того, эти препараты увеличивают продукцию СССГ печенью, снижают продукцию андрогенов надпочечниками, препятствуют связыванию андрогенов с их рецепторами. Большинство прогестинов, входящих в состав в КОК, являются дериватами тестостерона и обладают некоторой андрогенной активностью. Некоторые прогестины, в том числе ципротерона ацетат и дроспиренон, не являются производными тестостерона и действуют как антагонисты андрогеновых рецепторов. При этом дроспиренон обладает менее выраженной антиандрогенной активностью (3 мг дроспиренона эквивалентны 1 мг ципротерона ацетата) [5].
К антиандрогенам, применяемым для лечения гирсутизма, относятся ципротерона ацетат, спиронолактон, финастерид, флутамид. Ципротерона ацетат ингибирует андрогеновые
рецепторы и в меньшей степени – активность 5α-редуктазы. Препарат можно назначать в
суточной дозе 2 мг в составе КОК, содержащего 35 мг этинилэстрадиола, а также в более высоких
дозах (10–100 мг) в обратном циклическом режиме (с 5-го по 15-й день цикла) на фоне терапии
эстрогенами 20–50 мг/сут с 5-го по 25-й день цикла или КОК. Спиронолактон является антагонистом альдостерона, обеспечивает дозозависимое ингибирование андрогеновых рецепторов и активности 5α-редуктазы и используется для лечения гирсутизма в суточной дозе 100–200 мг (в два приема). Монотерапия спиронолактоном может сопровождаться нарушениями менструального цикла. Финастерид ингибирует активность 5α-редуктазы и применяется в терапии гирсутизма в суточных дозах 2,5–5 мг. Флутамид является «чистым» антиандрогеном и обеспечивает дозозависимое ингибирование андрогеновых рецепторов, эффективен в отношении гирсутизма в суточных дозах 250–500 мг. Ввиду его гепатотоксичности Эндокринологическое общество не рекомендует флутамид в качестве первой линии терапии, а в случае его назначения рекомендуется наименьшая эффективная суточная доза [5].
Глюкокортикоиды применялись для лечения гирсутизма ввиду их способности снижать продукцию адреналовых андрогенов за счет подавления секреции АКТГ. Однако глюкокортикоиды достоверно значимо менее эффективны в отношении лечения гирсутизма по сравнению с антиандрогенами, в том числе у женщин с неклассической формой ВДКН. Кроме того, даже малые дозы глюкокортикоидов могут подавлять ответ надпочечников на стресс [6]. Эндокринологическое общество рекомендует
использовать глюкокортикоиды в терапии гирсутизма только при неклассической форме ВДКН в
случае неэффективности КОК или антиандрогенов, побочных эффектах последних или при планировании беременности [5].
Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона вследствие снижения секреции гонадотропинов (так называемая «медикаментозная кастрация») подавляют продукцию овариальных андрогенов и применяются для лечения гирсутизма. Однако эти препараты дороги, не влияют на продукцию надпочечниковых андрогенов и могут требовать терапии эстрогенами для предотвращения
потери костной массы. Эндокринологическое общество рекомендует применять эти препараты
только у пациенток с выраженной овариальной гиперандрогенией, например при стромальном
текоматозе [5].
Инсулинсенситайзеры, такие как метформин и тиазолидиндионы, увеличивают чувствительность периферических тканей к инсулину, снижают уровни циркулирующих андрогенов посредством снижения уровня инсулина и, возможно, за счет прямого действия на стероидогенез. Инсулинсенситайзеры достоверно значимо уменьшают рост волос в андрогензависимых зонах, однако менее эффективны по сравнению с антиандрогенами и не рекомендуются Эндокринологическим обществом для терапии гирсутизма [5].
Косметические методы лечения могут использоваться при умеренно выраженном гирсутизме или как дополнение к фармакотерапии. К механическим методам относятся фотоэпиляция и электролиз, действие которых направлено на повреждение волосяного фолликула. К препаратам, оказывающим топическое воздействие, относится эфлорнитин. Эндокринологическое общество рекомендует для пациенток, отдавших предпочтение косметическим методам, фотоэпиляцию, при этом для более быстрого достижения эффекта ее можно комбинировать с местной терапией эфлорнитином. Пациенткам с гиперандрогенемией рекомендуется сочетать косметические методы с системной медикаментозной терапией [5].
