Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) представляют собой чрезвычайно важную, сложную
и многогранную проблему практической гинекологии. Прежде всего это связано с тем, что данная
патология относится к числу пролиферативных процессов и при длительном течении без лечения может явиться фоном для развития рака эндометрия.
Согласно данным клинической статистики, в последние годы наблюдается прогрессивное увеличение встречаемости рака эндометрия [13]. Ежегодно в мире выявляют примерно 150 000 новых больных раком тела матки и 42 000 женщин умирают от этой опухоли. Максимальная заболеваемость отмечается в возрасте 65–69 лет и составляет 68,7 случая на 100 000 женщин [13]. В 20–25%
случаев заболевание диагностируют в репродуктивном возрасте, в 5% – у больных моложе 40 лет [13].
Большинство морфологов, гинекологов и онкологов рассматривают рак эндометрия в тесной взаимосвязи с ГПЭ.
В структуре гинекологической патологии ГПЭ встречаются с частотой 15–40%. По данным обращаемости частота ГПЭ варьирует в зависимости от ее формы и возраста женщины от 10 до 30%.
Наиболее часто ГПЭ выявляют в возрасте 45–55 лет [17]. По мнению некоторых авторов, ГПЭ встречается у 50% пациенток, находящихся в позднем репродуктивном и перименопаузальном периоде [24].
Вопрос о риске развития злокачественной трансформации ГПЭ остается открытым [21]. По данным ряда исследований, степень риска малигнизации различных вариантов ГПЭ определяется морфологическим состоянием эндометрия и зависит в первую очередь от выраженности клеточного атипизма и в меньшей степени от возраста, состояния яичников, сопутствующих эндокринных заболеваний и других факторов [7, 12, 14]. Согласно классификации ВОЗ (1994) выделяют следующие морфологические формы ГПЭ [36, 40]: простая неатипичная гиперплазия эндометрия; комплексная неатипичная гиперплазия эндометрия; простая атипичная гиперплазия эндометрия; комплексная атипичная гиперплазия эндометрия; аденокарцинома.
Для простой гиперплазии эндометрия характерны железы разных размеров и формы, часть из них имеет кистозное расширение. Выстилка желез соответствует пролиферативной фазе цикла, хотя фигуры митоза крайне редки. Строма богата клетками. Такие изменения редко трансформируются в рак и чаще заканчиваются кистозной атрофией, при которой атрофичными становятся и эпителий, и строма [7, 11, 14, 36].
При сложной гиперплазии увеличены количество и размеры желез. Отличительными признаками сложной гиперплазии являются извитость и тесное расположение желез. Их выстилка многорядно-многослойная, более выраженная, чем при простой гиперплазии, но сохранены ровные контуры просветов желез. Клеточной атипии нет. Тем не менее более чем в 4% случаев наблюдается малигнизация [7, 11, 14, 36].
При атипической гиперплазии, помимо вышеописанных изменений, обнаруживают неправильные внутренние контуры выстилки желез. Сильно развита стратификация, которая сопровождается появлением фестончатого силуэта выстилки. Выраженная атипия эпителиоцитов дополняется утратой полярного расположения клеток, гиперхроматозом некоторых ядер, более заметными ядрышками, увеличением цитоплазматического соотношения. Встречаются очень крупные эпителиоциты, фигуры митоза [13, 21]. В соскобах эндометрия сложно отличить атипическую гиперплазию от высокодифференцированной аденокарциномы [15].
По мнению ряда авторов, примерно у 23–32% больных с атипической гиперплазией развивается рак эндометрия [2, 7, 12]. По данным других исследований, атипическая гиперплазия подвергается злокачественной трансформации почти в 52% наблюдений [32]. Кроме того, отмечается высокая частота сосуществования атипической гиперплазии и фокусов аденокарциномы – 23,9–27% [31]. Риск трансформации типичной гиперплазии в атипическую составляет 10,5%, а в рак эндометрия – 2% [32]. Возникновение инвазивного рака тела матки при рецидивирующей гиперплазии эндометрия отмечается в 20–30% случаев [4].
Некоторые авторы простую и комплексную гиперплазию без атипии объединяют в единую категорию – «гиперплазия», а для атипической гиперплазии и аденокарциномы используют понятие «эндометриальная неоплазия» [35, 40].
Под термином «гиперплазия» подразумевают увеличение числа клеток, внутриклеточных структур и межклеточных образований вследствие усиленной функции органа или в результате патологического новообразования ткани.
Гиперплазия эндометрия – это аномально повышенная пролиферация эндометриальных желез, имеющих неправильную форму и размеры.
От типичных ановуляторных проявлений данная патология отличается прежде всего степенью и объемом гистологических изменений в эндометрии [14].
К факторам риска развития ГПЭ относятся раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов, ожирение, гиперлипидемия, инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушение менструального цикла, обусловленное ановуляцией, эндокринное бесплодие, синдром поликистозных яичников, эстрогенсекретирующие опухоли яичников, заместительная гормонотерапия в постменопаузе [3, 5, 7, 11, 13, 28, 39].
Одним из необходимых условий развития ГПЭ является относительная или абсолютная гиперэстрогения. Гиперэстрогения возникает в результате нециклического синтеза эстрогенов в яичниках; нарушений регуляции секреции эстрогенов и их метаболизма; повышенной чувствительности рецепторов эндометрия при нормальной или пониженной секреции эстрогенов; длительного лечения большими дозами эстрогенов [11, 12, 15, 29].
У больных с гормонально-зависимыми новообразованиями наиболее выраженные нарушения отмечаются в трех гомеостатических системах: репродуктивной, энергетической и адаптационной [15]. Если масса тела превышает норму не более чем на 23 кг, риск рака тела матки увеличивается
в 3 раза, если более чем на 23 кг – в 10 раз [13]. Жировая ткань становится источником эндогенного образования эстрона вследствие ароматизации его предшественника андростендиона, секретируемого надпочечниками, что приводит к увеличению эсрогенного пула в организме. В тканяхмишенях (эндометрий, молочная железа, толстая кишка) эстрон взаимодействует с рецепторами
и метаболизируется в более активный эстрадиол. Подобный механизм развития гиперэстрогении
отмечается преимущественно у больных, находящихся в менопаузе. В репродуктивном и перименопаузальном периодах источником хронической гиперэстрогении является фолликулярный аппарат яичников и гиперплазированная строма (текаткань) [15].
Согласно современным представлениям, гормоны непосредственно не вызывают опухолевую трансформацию клетки, так как не изменяют первичную структуру ДНК [15]. В то же время они создают условия, при которых повышается вероятность возникновения рака под влиянием истинного канцерогенного фактора. Имеются по крайней мере три таких условия: увеличение пула пролиферирующих клеток, ослабление противоопухолевого иммунитета и снижение способности к репарации ДНК.
У многих больных ГПЭ – не самостоятельное заболевание, а морфологический маркер гиперэстрогении как следствие доброкачественной опухоли или начального рака яичника. Появление атипической гиперплазии и рака эндометрия в молодом возрасте можно рассматривать как позднее осложнение нелеченого синдрома поликистозных яичников [5].
Наличие активного рецепторного аппарата матки к эстрогенам может вызвать гиперплазию эндометрия в условиях относительно низкого эстрогенного уровня [10].
Однако данные исследований о возможности развития ГПЭ на фоне отсутствия гормональных нарушений свидетельствуют в пользу наличия иных механизмов формирования гиперплазии эндометрия, связанных с локальным нарушением регуляции клеточной пролиферации и местными изменениями тканевого обмена [23].
Помимо эстрогенов, активаторами пролиферативной активности эндометрия являются факторы
роста и маркеры пролиферации, необходимые для репликации геномной ДНК [1, 7, 8].
Помимо системных изменений, в формировании ГПЭ большое значение имеет адекватная реакция эндометрия на оказываемые гормональные воздействия. В литературе широко обсуждается роль нарушений гормонально-рецепторных взаимодействий в развитии ГПЭ, которые модулируются специфическими цитоплазматическими и ядерными рецепторами. Эти нарушения при ГПЭ могут быть связаны с дефицитом рецепторов к прогестерону в клеточных элементах слизистой тела матки [4, 11, 20, 21].
Одним из основных генетических нарушений, необходимых для развития опухоли, является инактивация генов-супрессоров опухолевого роста. Гены-супрессоры и гены репарации в опухолях
могут быть инактивированы в результате их структурного повреждения (делеция и/или мутация)
или функционального повреждения (аномальное метилирование) [22].
Метилирование является обратимой ковалентной моди фикацией ДНК, когда цитозиновый остаток в CG-динуклеотиде метилируется в позиции N5 пиримидинового кольца. Метилирование цитозиновых остатков осуществляется с по мощью ферментов ДНК-метилтрансфераз, которые переносят метильную группу S-адено зилметионина. Такая модификация является единственно до пустимой в физиологических условиях химической модификацией ДНК и стабильно поддерживается в ряду
клеточных делений, что обеспечивается целым семейством ДНК-метилтрансфераз. С учетом того
что нуклеотидная последовательность ДНК при метилировании не меняется, данный процесс
является событием, обратимым под воздействием деметилирующих агентов или ферментов, в отличие от истинных мутаций ДНК [22, 30].
Одним из самых распространенных и ранних механизмов инактивации генов-супрессоров является метилирование CpG-островков в промоторных и регуляторных областях этих генов. Аномальное метилирование CpG-островков приводит к подавлению функционирования геновсупрессоров, при этом последовательность гена не меняется, но он перестает работать [22, 27].
В исследованиях показано, что при рецидивирующей гиперплазии эндометрия и атипической гиперплазии отмечается повышение частоты встречаемости метилирования генов hMLH1, RASSF1A [22, 26, 34, 38, 41], высокая встречаемость метилирования p16, PTEN, RASSF1, GSTP1- при аденокарциноме [25, 27, 32, 33, 37, 38].
Существует мнение, что ГПЭ могут быть генетически детерминированными. Ген гликопротеина
GP-IIIα представлен двумя аллельными формами – PL-AI и PL-AII. Следовательно, каждый
человек может быть носителем какой-либо одной формы гена – гомозигота (AIAI, AIIAII) или иметь
в генотипе одновременно две аллели (AIAII) – гетерозигота. Частота генотипа AIAI в популяции
составляет 73,1%, AIAII – 24,8%, встречаемость гомозигот АIIAII достигает 2,1% [6].
Частота полиморфизма гена гликопротеина GPIIIα при наличии ГПЭ, по данным ряда исследований, следующая [6]: среди женщин с железистой гиперплазией эндометрия гомозиготы по аллелю PL-AI составили 90,6%, с типической гиперплазией – 90,9%. В группе пациенток с железистой гиперплазией эндометрия носительство аллеля PL-AII составило 9,4%, с атипической гиперплазией – 9%, что отличается от среднепопуляционных данных. Очевидно, что аллель AI гена GP-IIIα определяет генетическую предрасположенность к активной имплантации, а носительство аллеля AII гена GP-IIIα можно рассматривать как генетический фактор, препятствующий развитию ГПЭ.
Одним из важных звеньев этиопатогенеза ГПЭ является хронический эндометрит [19]. При хроническом эндометрите повышена не только пролиферация клеток эндометрия, но и апоптоз, при
этом баланс между этими процессами поддерживает тканевый гомеостаз. В механизмах апоптоза при хроническом эндометрите большую роль играют фактор некроза опухолей альфа (TNF-α) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), продуцируемые макрофагами.
Развитие при хроническом эндометрите патологической пролиферации эндометрия или атрофии
возможно при нарушении баланса между разнонаправленными процессами пролиферации и апоптоза (особенно на фоне вирусной инфекции) [19].
Диагностика ГПЭ не представляет особых трудностей, однако имеет несколько спорных моментов. Распознавание патологических процессов эндометрия до появления клинической симптоматики возможно при эхографическом трансвагинальном сканировании в сочетании с цветовым
допплеровским картированием. Имеется четкая взаимосвязь между толщиной эндометрия, измеряемой с помощью эхографического исследования, и наличием патологии эндометрия. Эндометрий оценивается по результатам одного линейного измерения на 5–7-й день менструального цикла –
увеличение переднезаднего размера М-эха на всем протяжении или локально до 7–9 мм расценива-
ют как патологию. Порог нормальной толщины эндометрия в постменопаузе равен 5 мм [5, 11,
16, 18]. Точность выявления патологии эндометрия снижается, если не был определен истинный
переднезадний размер, имеет место деформация полости матки или если нельзя измерить толщину
эндометрия [18].
Цитологическое исследование аспирата из полости матки имеет высокую диагностическую ценность, но не является достаточным для достоверной постановки диагноза [5, 14, 16].
Из-за возможной множественной локализации патологического процесса в слизистой матки или
одновременного существования различных типов гиперплазии эндометрия оптимальным является проведение раздельного диагностического выскабливания матки под контролем гистероскопии с последующей морфологической верификацией диагноза [5, 7, 14, 18]. Однако и кюретаж матки не всегда позволяет полностью изучить весь эндометрий, так как участки с клеточной атипией могут не попасть к морфологу. Кроме того, отсутствие гистологических признаков атипической гиперплазии или аденокарциномы не исключает наличие злокачественного процесса в матке в том случае, если остаются клинические симптомы заболевания.
Существуют различные варианты патологии эндометрия, и их дифференциальная диагностика бывает достаточно трудной. Важным фактором в диагностике ГПЭ остается высокая квалификация патоморфолога.
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что на сегодняшний день используются различные подходы к лечению ГПЭ –удаление патологически измененного эндометрия, гормональная терапия и оперативное лечение. Однако отсутствие единой общепризнанной классификации ГПЭ препятствует однозначному пониманию данного патологического процесса и нередко приводит к разногласиям между клиницистами и морфологами, что отражается на выборе тактики ведения пациенток с ГПЭ.
Лечебная тактика при наличии ГПЭ вырабатывается после морфологической верификации диагноза и зависит от возраста пациентки, наличия сопутствующей гинекологической патологии и экстрагенитальных заболеваний. Одним из наиболее распространенных методов лечения ГПЭ без атипии остается проведение гормональной терапии.
Эффективность гормональных методов лечения ГПЭ без атипии, по данным ряда исследований, невысока – 42% [9]. По другим данным, рецидивы ГПЭ выявлены только у 26% женщин, получавших гормональное лечение [11]. Для лечения ГПЭ используются несколько групп препаратов.
Способность прогестагенов вызывать регрессию эндометрия продемонстрирована во многих исслеованиях [5, 33]. Одним из компонентов терапевтического эффекта прогестагенов может быть
индукция активности апоптоза, что объясняет выраженную редукцию железистого аппарата при
успешном лечении.
С позиции лечения наиболее значимыми являются два эффекта прогестагенов: секреторная
трансформация эндометрия и подавление овуляции. Синтетические прогестагены активно связываются с рецепторами эстрогенов и прогестерона в тканях органов-мишеней, т.е. оказывают прямое антиэстрогенное и антипрогестероновое действие.
Высокоселективным прогестагеном, специфично связывающимся с прогестероновыми рецепторами, является дидрогестерон. Биохимические исследования [20] показали, что дидрогестерон характеризуется одной из самых высоких энергий связывания с прогестероновыми рецепторами и самыми низкими энергиями связывания (или полным отсутствием связывания) с другими разновидностями стероидных рецепторов. В связи с этим клиническое применение дидрогестерона
не только имеет терапевтическую значимость, но и практически не приводит к побочным эффектам.
Для лечения ГПЭ дидрогестерон назначают по 10 мг 2 раза в сутки в непрерывном режиме в течение 6–12 мес. Важным преимуществом препарата дидрогестерона является возможность его назначения при наличии ГПЭ у пациенток с нарушением рецепторной активности эндометрия.
Прогестины можно использовать при любых формах ГПЭ. Морфологическое заключение модифицирует выбор прогестагена и режим его введения. При атипической гиперплазии эндометрия назначают медроксипрогестерона ацетат (депо-провера), дозы и режим введения подбирают ин дивидуально.
Основное действие антипрогестинов (гестринон) заключается в воздействии на гипоталамо-гипофизарную систему – подавление высвобождения гонадотропинов и в незначительном ингибирова-
нии их синтеза [11, 18].
В качестве монотерапии ГПЭ успешно используются агонисты гонадолиберина. Данные препараты, воздействуя на систему гипофиз – яичники – эндометрий, вызывают аменорею («псевдоменопаузу»), которая носит временный и обратимый характер [11, 16, 20]. Кроме того, препараты оказывают антипролиферативное действие на клетки эндометрия за счет связывания с высокоаффинными специфическими рецепторами к гонадотропин-рилизинг-гормонам.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) – препараты выбора для лечения ГПЭ в репродуктивном периоде. Терапевтический эффект КОК заключается в их способности вызывать регрессию и преждевременную трансформацию эндометриальных желез, децидуоподобную
трансформацию стромы, угнетать развитие спиральных артериол. Оптимальным является проведение 6–12 циклов приема препаратов по стандартной схеме (21-дневный прием при 7-дневном перерыве).
ГПЭ – это полиэтиологическое заболевание, в развитии которого важную роль играют не только
дисгормональные нарушения, но и инфекционный и травматический факторы. В этой связи в литературе широко обсуждаются вопросы, касающиеся лечения хронического эндометрита [20]. Первый этап комплексной терапии хронического эндометрита направлен на элиминацию возбудителя
воспалительного процесса и снижение активности вирусной инфекции. С этой целью традиционно
используют антибактериальные и противовирусные препараты в сочетании с иммуностимуляторами.
Второй этап лечения хронического эндометрита направлен на восстановление морфофункционального потенциала тканей и устранение метаболических нарушений, последствий гипоксии, а также восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата матки. С этой целью наиболее часто используется актовегин по 5 мл внутримышечно в течение 7‒10 дней с последующим переходом на пероральную форму по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 14‒25 дней [20]. Антигипоксическое действие начинает проявляться через 10–30 мин после парентерального введения и достигает максимума в среднем через 3 ч. Также возможно внутривенное капельное введение актовегина в дозе 5‒10 мл в течение 3‒5 дней (используют изотонический раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы), далее по 1 таблетке 2 раза в день в течение 21‒25 дней. Актовегин – это антигипоксант, нормализующий метаболические процессы в эндометрии за счет усиления утилизации и потребления кислорода клетками и тканями. Применение данного препарата способствует повышению энергетических ресурсов клетки, усилению тканевого обмена, нормализации процессов регенерации тканей, в том числе восстановлению ряда показателей рецептивности
эндометрия.
Показаниями к хирургическому лечению ГПЭ являются рецидивирующая гиперплазия эндометрия, особенно развившаяся на фоне нейроэндокриных заболеваний (сахарный диабет, ожирение и др.), наличие сочетанной патологии органов малого таза (миома матки, аденомиоз, опухоли яичников, заболевания шейки матки), отсутствие эффекта от гормонального лечения, простая и сложная гиперплазия эндометрия с атипией [7, 16]. Возможны два вида хирургического лечения ГПЭ – абляция и гистерэктомия.
Абляция (удаление) эндометрия включает электродеструкцию эндометрия с помощью электродов
с широким основанием и резекцию слизистой с помощью электропетли. Также применяются лазерная абляция, термическая баллонная абляция эндометрия, микроволновая и фотодинамическая терапия [18].
При наличии ГПЭ в пре- и постменопаузе обосновано проведение гистерэктомии. Выбор доступа (лапаротомия, лапароскопия) зависит от наличия сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, а также навыков хирурга.
Таким образом, выбор оптимального метода лечения ГПЭ определяется возрастом пациентки, степенью выраженности патологического процесса, наличием сопутствующей гинекологической
и экстрагенитальной патологии.
