Генетические аспекты пролапса гениталий

Плиева Я.З., Бобкова М.В., Баранова Е.Е.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, Москва
Цель исследования. Анализ современных данных литературы, касающихся исследований по выявлению генетических предикторов пролапса гениталий.
Материал и методы. Проведен систематический обзор опубликованной литературы по генетической эпидемиологии пролапса гениталий.
Результаты. Анализ литературных данных показал, что изменение экспрессии ряда генов, а также некоторые генетические полиморфизмы и наследственные заболевания, связанные с патологией развития соединительной ткани, повышают риск развития пролапса гениталий. Однако в 50% случаев развитие пролапса гениталий происходит у женщин, генетическая предрасположенность которых неизвестна.
Заключение. В практической медицине актуальным является выявление группы риска по развитию пролапса гениталий, чему могут способствовать дальнейшие исследования по выявлению маркеров соединительнотканной и гладкомышечной патологии, в том числе с использованием молекулярно-генетических методов, позволяющих оценивать изменения на уровне экзома, генома и транскриптома.

Ключевые слова

пролапс гениталий
этиологические факторы
полиморфные генетические варианты
генетическая эпидемиология
лизилоксидаза (LOXL)
матриксные металлопротеиназы (MMP)
коллаген (COL)
тканевой ингибитор металлопротеиназ (TIMP)
homeboxe HOXA
фибулин (FBLN)
эмилин (EMILIN)

Пролапс тазовых органов (ПТО) – это мультифакторное заболевание с аддитивным вкладом причин, синдромальным характером, различными сроками манифестации и течением, высоким уровнем фенотипической гетерогенности, определяемой взаимодействием генов, а также влиянием факторов внешней среды [1]. Пролапс гениталий (ПГ) сопровождается рядом анатомо-топографических и физиологических нарушений смежных органов, приводящих к снижению трудоспособности и качества жизни больных.

По степени выраженности и стадиям развития пролапса было разработано несколько различных классификаций (Porges, 1963; Baden, 1972; Beecham, 1980). Известны отечественные классификации пролапса гениталий, предложенные И.Ф. Славянским и М.С. Малиновским. В настоящее время к практическому применению утверждена международная классификация POP-Q (Pelvic Оrgan Prolapse Qualification), которая была официально принята The International Continence Society в октябре 1995 г., American Urogynecologic Society в январе 1996 г. и the Society of Gynecologic Surgeons в марте 1996 г. [2].

Распространенность заболевания ПГ составляет 11–50% в зависимости от этнического состава населения и обычаев [3]. Так, в России занятость хирургической койки больными ПГ в отделениях оперативной гинекологии составляет 28–38,9% [4, 5]. В странах Европы ПГ выявляется у 30,8% населения [6], в странах Ближнего Востока – в 19,9–49,6% [7, 8]. В Северной (Египет), Восточной Африке (Гамбия) частота ПГ среди гинекологических заболеваний составляет 46–56% и занимает 2 место в показаниях к гистерэктомии после разрыва матки в родах [8, 9]. Что касается расовой принадлежности, то частота ПГ 2-й степени в африканской популяции может колебаться от 26 до 68,6%, в азиатской популяции – 67%, в европейской популяции – от 28% и выше [10].

Одним из предрасполагающих факторов возникновения ПГ являются роды через естественные родовые пути. Даже неосложненные роды могут способствовать развитию ПГ в 18% случаев, в отличие от 3% нерожавших женщин [11]. Ведущей причиной, лежащей в основе развития тазовых дисфункций после родов, по мнению J. Ashton-Miller [12], является перерастяжение пудендального нерва. В работе Т.Ю. Смольновой и соавторов (2007) была показана клиническая взаимосвязь между тяжестью ПГ и изменениями микроциркуляции с развитием гиперемического типа кровоснабжения на системном уровне [13]. У женщин с ПГ обнаружили снижение тонуса сосудов, активацию пейсмекерного гладкомышечного компонента, лабильность прекапиллярных сфинктеров и изменения в нервных волокнах по сравнению с контрольной группой [14].

Ряд исследователей указывает на важность в этиологическом отношении акушерского анамнеза пациенток [15, 16]. Так, было установлено, что у пациенток, паритет которых равен 2,08–2,5 и более, ПГ развивается значительно чаще, чем у пациенток, имеющих паритет 1,2–2,0. Выявлена зависимость возраста первородящих и последующего развития ПГ. Пациентки, первые роды у которых произошли в возрасте 28,9 года, в последующем имели значительно чаще ПГ по сравнению с первородящими в 24,9 года [15].

Травматичные роды (акушерские щипцы и разрывы промежности) также, по мнению ряда авторов, способствуют развитию дисфункций тазового дна в последующие 5–10 лет после родов [17]. По мнению H. Aytan, даже эпизиотомия может способствовать развитию ПГ [18].

Среди других факторов, способствующих развитию ПГ, обсуждаются ожирение 72% [13] и курение, которые повышают риск развития не только тяжелых форм ПГ, но и образование эрозий после использования сетчатых имплантов более чем в 3 раза при хирургической коррекции ПГ [19].

Как показали проведенные исследования, в 66,7% случаев при возникновении ПГ в значительной степени снижается качество жизни пациенток вследствие нарушения функции тазовых органов [20], а в отдельных случаях происходит полная социальная дезадаптация больных, что является не только серьезной медицинской, но и социально-экономической проблемой. Для своевременного назначения профилактических мероприятий, устранения травмирующих факторов особенно важно выявление группы риска по развитию ПГ. В последние годы много работ посвящено исследованию генетических аспектов развития ПГ, которые связаны с мутациями в генах коллагена, эластина, различных компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) – основными структурными компонентами соединительной ткани.

Генетические факторы могут объяснить приблизительно 30% заболеваемости ПГ [21], отягощенная наследственность повышает риск развития ПГ в 2–3 раза [22] и является предрасполагающим фактором более раннего дебюта и более быстрого прогрессирования заболевания [23]. Частота встречаемости наследственного ПГ может достигать 26,3% [24]. Так недержание мочи у нерожавших и рожавших сестер может достигать 47,6% и 49,7% соответственно [25].

Установлено, что ПГ встречается при генерализованной дисплазии соединительной ткани: у пациенток с ПГ в 88,3% случаев было подтверждено сочетание ПГ и первичного пролапса митрального клапана, который является маркером соединительнотканных дисплазий [26]. U. Schwarze [27] была установлена взаимосвязь полиморфизма аллеля гена col3al с развитием IV (васкулярного) типа синдрома Элерса–Данлоса, который характеризуется развитием фатальных осложнений (разрывы аневризм, полых органов). Идиопатический пролапс митрального клапана может быть рассмотрен как предиктор развития ПГ [26, 28]. Кроме того, сопутствующая гипермобильность суставов у пациенток с ПГ может достигать 36%, причем в 66% случаев она сочетается с пролапсом сводов влагалища [26, 28].

Частота развития ПГ и недержания мочи при напряжении у пациенток с синдромом Марфана достигает 33 и 42% соответственно, а при синдроме Элерса–Данлоса – 50 и 75% [29]. В работе Э.В. Земцовского показано, что синдром Марфана, связанный с дефектом гена фибриллина, в основе клинических проявлений которого лежат изменения, связанные с деградацией эластических волокон, в ряде случаев трудно дифференцировать от марфаноподобного фенотипа ввиду их общих проявлений: подвывиха хрусталика, пролапса митрального клапана, искривления позвоночника, деформации грудной клетки [30]. Однако требуются дополнительные к клиническим критерии, позволяющие выявить группу риска по развитию ПГ. В свою очередь, отсутствие единой концепции генеза развития ПГ обусловливает актуальность изучения данной проблемы. Учитывая наличие большого количества малых недифференцированных и перекрестных форм дисплазии соединительной ткани, исследования в этой области у пациенток с ПГ могут представлять определенный интерес [23].

Работой А.Г. Ящук показана взаимосвязь полиморфизма генов витамина D (vdr3) (по аналогии с рецепторами стероидных гормонов) с повышенным риском развития пролапса органов малого таза. По мнению автора, генотипы Ff и Bb гена vdr3 являются маркерами повышенного риска развития пролапса органов малого таза [31].

В основном исследования, направленные на уточнение генетических предикторов развитии ПГ, проводили с исследованием структуры и функционирования генов, кодирующих различные компоненты соединительной ткани.

В настоящее время известно 19 типов коллагена. К основным фибриллярным относят коллагены I, II, III, V, XI типов; к ассоциированным с фибриллами – коллагены IX, XII, XIV, XVI, XIX типов; к формирующим сети – коллагены IV, VIII, X типов, к образующим микрофибриллы и «заякоренные» фибриллы – коллагены VI,VII соответственно и др. Синтез коллагена начинается в клетке и завершается в межклеточном матриксе с развитием целого ряда посттрансляционных изменений и модификаций: гидроксилирование пролина и лизина, гликозилирование гидроксилизина с образованием проколлагена и др.

Дефицит синтеза или деградацию коллагеновых и эластических волокон связывают с развитием ПГ. Так, большинство исследователей сообщают о снижении коллагена, преимущественно III типа, у больных с ПГ [32], в то время как замена нуклеотида G-T в Sp1-сайте гена col1а1 не влияет на частоту развития ПГ [33].

Также известно, что недостаток меди (Cu) – важного кофактора, принимающего участие в транспорте фермента в ЭЦМ, может способствовать нарушению прочности цепей коллагена [34].

Одним из важных компонентов посттрансляционной модификации коллагена является лизилоксидаза – внеклеточный медьсодержащий фермент, который играет ключевую роль, обусловливая гомеостаз соединительной ткани, в то время как лизилоксидазоподобные ферменты LOX и LOXL1 осуществляют поперечную сшивку полипептидных цепей коллагена, что усиливает механическую прочность фибрилл [35]. Отсутствие (нокаут) гена loxl1 у мышей, также как и снижение его экспрессии приводит к развитию ПГ [36]. В исследованиях C.K. Wieslander и соавт. (2006) обнаружено снижение экспрессии loxl1 у женщин с ПГ в перименопаузальном периоде [37], что приводит к низкой активности белка LOXL1, а вследствие этого – к синтезу несостоятельной соединительной ткани. Однако, в исследовании L. Zacchigna была выявлена повышенная экспрессия мРНК loxl1 в крестцово-маточных связках у больных с ПГ [38].

Наряду с коллагеном, одним из основных структурных элементов ЭЦМ является эластин. Если коллаген обусловливает прочность тканей, то эластин обеспечивает их растяжимость (резиноподобные свойства).

Волокна эластина состоят из гликобелков – фибриллинов (FBN1, FBN3), фибулинов (FBLN1, 2, 5) и эмилинов (EMILIN1, 2, 3, 4). Фибулин (FBLN) – белок межклеточного матрикса, ассоциированный с фибронектином, ламинином, протеогликанами и др. В исследованиях на лабораторных мышах W. Kobak (2005) было выявлено, что снижение экспрессии генов fbln-3 и fbln-5, ответственных за развитие эластических волокон, было связано с развитием ПГ, в то время как снижение экспрессии генов fbln-1 и fbln-2 не влияло на частоту развития ПГ [39]. Похожие результаты исследований о роли экспрессии мРНК фибулина-5 и степени ее снижения в передней стенке влагалища были получены P. Takacs [40], причем снижение уровня экспрессии коррелировало с тяжестью ПГ [41]. J. Jian указал в своей работе, что аналогичные изменения были выявлены у пациенток с ПГ в крестцово-маточных связках [42]. Кроме того, мыши, у которых отсутствовали гены фибулина во время беременности и после родов, демонстрировали развитие ПГ [39]. Таким образом, ген fbln5 может рассматриваться как один из наиболее перспективных для изучения в качестве гена предрасположенности к развитию ПГ.

Также было установлено, что к снижению упругости эластических волокон париетальной фасции таза (fascia endopelvic) может приводить снижение концентрации десмозина (производное лизина, входящее в состав эластина). Так, исследования J. Klutke показали [43], что при тяжелых степенях ПГ концентрация десмозина в крестцово-маточных связках была снижена до 103,3±59,3 у пациенток с ПГ, по сравнению с контрольной группой без ПГ (120,5±47,4), а при полной протрузии гениталий и тазового дна – до 50,6±25,8. Роды в анамнезе также изменяли упругость эластических волокон. Так, при наличии двух и более родов в анамнезе концентрация десмозина была снижена до 99,9±60,7 pmolD/mgP; экспрессия лизилоксидазы (LOX), LOXL1 и LOXL2 – в 8,2, 5,0 и 15,2 раза по сравнению с контролем соответственно; экспрессия фибулина-5 (FBLN5 – белок, ответственный за развитее эластических волокон) была увеличена в 3,1 раза.

Что касается изучения особенностей ряда протеинов, включенных в биохимический процессинг: семейство лизилоксидазы, фибулины, ламинины, а также матриксные металлопротеиназы (ММР) и их тканевые ингибиторы (ТIMP), эластаза и ингибиторы α1-антитрипсина, то установлено их участие в процессах формирования и ремоделирования соединительной ткани, а также деградации ЭЦМ.

Ремоделирование волокон ЭЦМ осуществляется посредством MMP, которые продуцируются нормальными или трансформированными клетками: нейтрофилами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, остеокластами, хондроцитами, кератиноцитами, эндотелиальными и эпителиальными клетками. ММР имеют субстратную специфичность: коллаген I, II, III типов расщепляют коллагеназы (ММP-1, ММP-8, ММP-13); коллагены IV, V типов, а также эластин, фибронектин, ламинин и желатин – желатиназы и стромелизины и др. MMP — семейство внеклеточных Zn-зависимых эндопептидаз, которые играют центральную роль в обмене белков соединительной ткани, в процессах нормального развития матрикса, в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференцировки клеток, апоптозе и др.

Также X. Wang указывает на способность ММР приводить к деградации всех типов белков межклеточного матрикса. В настоящее время известно 28 ММР, из них, по данным литературы, в возникновении и развитии ПГ играют роль только ММР 1, 2, 3, 9, а также TIMP1 [44]. Однако однозначных данных за участие той или иной ММР в развитии ПГ нет. Например, один их полиморфизмов гена mmp1 ассоциирован с риском развития ПГ [45]. В то же время, по мнению M.M. Ferrari и соавт. (2012), полиморфизм гена mmp3 значимо не связан с риском развития ПГ. Имеются сообщения о том, что аллельные полиморфизмы гена mmp9 rs17576AG и MMP9 rs17576GG (rs – обозначение всех полиморфизмов по референсному сиквенсу человека) ассоциированы с ПГ [46].

Проведены исследования по изучению роли ламининов. Ламинины — это семейство крупных адгезивных гликопротеинов, являющихся ключевыми компонентами базальных мембран, обладающих сродством с другими белками соединительной ткани и участвующих в их объединении, а также в клеточной дифференцировке, адгезии, миграции, формировании фенотипа клетки.

Дефекты генов большинства ламининов lama1, 2, 3, 4, lamb1, 2, lamc1 и lamc2 приводят к тяжелым формам мускульной дистрофии и буллезного эпидермолиза. Учитывая роль продуктов этих генов в соединительной ткани, эти гены первоначально были предложены как гены-кандидаты, ассоциированные с ПГ высокой степени. Было показано, что полиморфизм гена lamc1 rs10911193 может рассматриваться как предиктор раннего развития ПГ [21].

Изучается роль гомеозисных генов Hox, определяющих эмбриональное развитие урогенитального тракта в развитии ПГ. У пациенток с ПГ обнаружено снижение экспрессии Hoxa11 и генов коллагена I и III типов при одновременном увеличении экспрессии mmp2. В то же время N. Yılmaz и соавт. (2014) не подтверждают такую зависимость [47].

Учитывая структуру диафрагмы таза, составляющими компонентами которой являются гладкомышечные волокна, представляется актуальным изучение их особенностей, выявленных у пациенток с ПГ. В своих исследованиях Л.В. Адамян, Т.Ю. Смольнова (2007) показали, что для больных с ПГ, даже при начальных его формах, характерна тенденция к редукции гладкомышечного компонента в тканях, имеющих мезенхимальное происхождение [48]. Авторами M.K. Boreham, C.Y. Wai в 2002 г. также подтверждено, что доля гладких мышц в передней стенке влагалища была значительно снижена у женщин с ПГ [49]. Пучки гладких мышц в кардинальных и крестцово-маточных связках у женщин с ПГ и недержанием мочи были беспорядочно организованы и по структуре тоньше, чем у тех, кто не имел ПГ или недержания мочи [50]. Имеются исследования, подтверждающие редукцию гладкой мускулатуры в передней стенке влагалища у женщин с ПГ в сравнении с женщинами без ПГ [49].

Доказана опосредованная роль в генезе ПГ кальдесмона, основной функцией которого является регуляция активности других актин-связывающих белков. Непропорциональное увеличение уровня кальдесмона по отношению к миозину может привести к ингибированию гладкомышечной сократимости [51]. Как показано в работе M.R. Boreham (2002), антагонистом кальдесмона является Са2+-кальмодулин, так как он конкурентно связывается с кальдесмоном [49].

Главным компонентом сократительных волокон мышц является белок миозин, который состоит из тяжелых (H) и легких (L) цепей в разном количестве в зависимости от типа миозина. Исследованиями A.G. Visco и соавт. (2003) при изучении биопсии лобково-копчиковой мышцы у пациенток с ПГ было выявлено превышение в 11,8 раза экспрессии генов тяжелых цепей гладкой мускулатуры и в 5,8 раза – киназы легких цепей миозина [52]. Также специфическую двигательную функцию мышечных клеток и их цитоскелет определяет ген γ-актин. По сообщению S. Athanasiou и соавт. (2010), уровень экспрессии гена γ-актина гладкой мускулатуры был более чем в 2 раза выше у женщин с ПГ, чем в бессимптомной группе [53].

Что касается широкомасштабного поиска ассоциированных полиморфизмов в исследовании, проведенном K. Allen-Brady, проанализирован 1 млн полиморфизмов и выявлен полиморфизм в длинном плече 9-й хромосомы (9q21), в значительной степени ассоциированной с развитием ПГ [43]. До проведения данного исследования не было предположений о наличие гена-кандидата развития ПГ.

Таким образом, несмотря на актуальность проблемы ПГ, этиопатогенез, а главное – возможность выявления группы риска и проведение профилактических мероприятий до сих пор представляет сложности. Требуются дальнейшие исследования с учетом строгих критериев отбора больных, предусматривающих максимально гомогенный состав групп (с учетом паритета, особенностей течения родов, возраста, наличия или отсутствия клинических признаков дисплазии соединительной ткани), с использованием современных молекулярно-генетических методов анализа.

Список литературы

1. Смольнова Т.Ю. Клинико-патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов и патологии структур тазового комплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани: дисс. … д-ра мед. наук. М.; 2009. 291с.

2. Bump R.C., Mattiasson A., Bø K., Brubaker L.P., DeLancey J.O., Klarskov P. et al. The standartization of terminology of female genital prolapse and pelvic floor disfunction. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 175(1): 10-7.

3. Connell K.A., Guess M.K., Chen H., Andikyan V., Bercik R., Taylor H.S. HOXA11 is critical for development and maintenance of uterosacral ligaments and deficient in pelvic prolapse. J. Clin. Invest. 2008;118(3): 1050-5.

4. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Киселев С.В., Сашин Б.Е. Лапаро-вагинальный доступ в хирургическом лечении опущения стенок влагалища, несостоятельности мышц тазового дна и недержания мочи при напряжении у женщин детородного возраста. В кн.: Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки (с курсом эндоскопии): Международный конгресс. М.; 1997: 191-3.

5. Краснопольский В.И., Иоселиани М.Н., Рижинашвили И.Д., Слободянюк А.И. Современные аспекты хирургического лечения опущения и выпадения внутренних половых органов женщины. Акушерство и гинекология. 1990; 8: 58-60.

6. Samuelsson E.C., Victor F.T., Tibblin G., Svardsudd K.F. Signs of genital prolapsed in a Swedish population of women 20 to 59 years of age and possible related factors. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 180(2, Pt l): 299-305.

7. Deeb M.E., Awwad J., Yeretzian J.S., Kaspar H.G. Prevalence of reproductive tract infections, genital prolapse, and obesity in a rural community in Lebanon. Bull. World Health Organ. 2003; 81(9): 639-45.

8. Mawajdeh S.M., Al-Qutob R., Schmidt A. Measuring reproductive morbidity: a community-based approach, Jordan. Health Care Women Int. 2003; 24(7): 635-49.

9. Scherf C., Morison L., Fiander A., Ekpo G., Walraven G. Epidemiology of pelvic organ prolapse in rural Gambia, West Africa. BJOG. 2002; 109(4): 431-6.

10. Sewell C.A., Chang E., Sultana C.J. Prevalence of genital prolapse in 3 ethnic groups. J. Reprod. Med. 2007; 52(9): 769-73.

11. Gomman H.M., Nossier S.A., Fotohi E.M., Kholeif A.E. Prevalence and factors associated with genital prolapse: a hospital-based study in Alexandria (Part I). J. Egypt. Public Health Assoc. 2001; 76(5-6): 313-35.

12. Carley M.E., Turner R.J., Scott D.E., Alexander J.M. Obstetric history in women with surgically corrected adult urinary incontinence or pelvic organ prolapse. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 1999; 6(1): 85-9.

13. Pierce C.B., Hallock J.L., Blomquist J.L., Handa V.L. Longitudinal changes in pelvic organ support among parous women. Female Pelvic Med. Reconstr. Surg. 2012; 18(4): 227-32.

14. Ashton-Miller J.A., DeLancey J.O. Functional anatomy of the female pelvic floor. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007; 1101: 266-96.

15. Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., Сидоров В.В. Особенности микроциркуляции при опущении и выпадении половых органов у женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2007; 1: 39-44.

16. Boreham M.K., Wai C.Y., Miller R.T., Schaffer J.I., Word R.A. Morphometric properties of the posterior vaginal wall in women with pelvic organ prolapse. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187(6): 1501-8.

17. Mladenović-Segedi L., Segedi D. Most important etiologic factors in the development of genital prolapsed. Srp. Arh. Celok. Lek. 2010; 138(5-6): 315-8.

18. Handa V.L., Blomquist J.L., McDermott K.C., Friedman S., Muñoz A. Pelvic floor disorders after vaginal birth: effect of episiotomy, perineal laceration, and operative birth. Obstet. Gynecol. 2012; 119(2, Pt 1): 233-9.

19. Aytan H., Tok E.C., Ertunc D., Yasa O. The effect of episiotomy on pelvic organ prolapse assessed by pelvic organ prolapse quantification system. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 173(1): 34-7.

20. Araco F., Gravante G., Sorge R., De Vita D., Piccione E. Risk evaluation of smoking and age on the occurrence of postoperative erosions after transvaginal mesh repair for pelvic organ prolapses. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor. Dysfunct. 2008; 19(4): 473-9.

21. Nikolova G., Lee H., Berkovitz S., Nelson S., Sinsheimer J., Vilain E., Rodríguez L.V. Sequence variant in the laminin γ1 (LAMC1) gene associated with familial pelvic organ prolapsed. Hum. Genet. 2007; 120(6): 847-56.

22. Смольнова Т.Ю. Патогенетическое обоснование выбора метода хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста: дисс. … канд. мед. наук. М.; 1999. 165с.

23. Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В. Клинико-патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов при недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; 6: 69-73.

24. Lince S.L., van Kempen L.C., Vierhout M.E., Kluivers K.B. A systematic review of clinical studies on hereditary factors in pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. 2012; 23(10): 1327-36.

25. Buchsbaum G.M., Duecy E.E., Kerr L.A., Huang L.S., Guzick D.S. Urinary incontinence in nulliparous women and their parous sisters. Obstet. Gynecol. 2005; 106(6): 1253-8.

26. Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В. Фенотип и его взаимосвязь с клиническими проявлениями у женщин, определяемыми функциональными и патофизиологическими особенностями сердечно-сосудистой системы при дисплазии соединительной ткани. Справочник врача общей практики. 2014; 10: 52-8.

27. Смольнова Т.Ю., Буянова С.Н., Титченко Л.И., Гришин В.Л., Савельев С.В., Яковлева Н.И. Пролапс митрального клапана - как один из фенотипических маркеров генерализованной дисплазии соединительной ткани у женщин с выпадением половых органов. Российские медицинские вести. 2001; 6(3): 41-6.

28. Schwarze U., Schievink W., Petty E., Jaff M.R., Babovic-Vuksanovic D., Cherry K.J. et al. Haploinsufficiency for one COL3A1 allele of type III procollagen results in a phenotype similar to the vascular form of Ehlers-Danlos syndrome, Ehlers-Danlos syndrome type IV. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69(5): 989-1001.

29. Carley M.E., Schaffer J. Urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women with Marfan or Ehlers Danlos syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182(5): 1021-3.

30. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8(6, приложение 5): 2-24.

31. Ящук А.Г. Медико-генетическое прогнозирование десценции тазового дна у женщин уральского региона. Казанский медицинский журнал. 2008; 89(2): 169-73.

32. Ward R.M., Velez Edwards D.R., Edwards T., Giri A., Jerome R.N., Wu J.M. Genetic epidemiology of pelvic organ prolapse: a systematic review. Am. J. Obstet. Gynecol. 2014; 211(4): 326-35.

33. Rodrigues A.M., Girão M.J., da Silva I.D., Sartori M.G., Martins Kde F., Castro Rde A. COL1A1 Sp1-binding site polymorphism as a risk factor for genital prolapse. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19(11): 1471-5.

34. Ильина И.Ю., Доброхотова Ю.Э., Жданова М.С. Влияние дисплазии соединительной ткани на развитие пролапса гениталий. Российский вестник акушера-гинеколога. 2009; 9(4): 15-8.

35. Громова О.А., Торшин И.Ю. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния. Русский медицинский журнал. 2008; 16(4): 230-9.

36. Drewes P.G., Yanagisawa H., Starcher B., Hornstra I., Csiszar K., Marinis S.I. et al. Pelvic organ prolapse in fibulin-5 knockout mice: pregnancy-induced changes in elastic fiber homeostasis in mouse vagina. Am. J. Pathol. 2007; 170(2): 578-89.

37. Wieslander C.K., Marinis S.I., Keller P., Boreham M.K., Drewes P.G., Schaffer J.I., Word R.A. Elastic fiber homeostasis in vaginal tissues from women with pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2006; 17(Suppl. 3): S407-8. (Abstracts from the 27th Annual American Urogynecologic Society Scientific Meeting. 19-21 October 19-21, 2006. Palm Springs, California, USA)

38. Zacchigna L., Vecchione C., Notte A., Cordenonsi M., Dupont S., Maretto S. et al. Emilin1 links TGF-beta maturation to blood pressure homeostasis. Cell. 2006; 124(5): 929-42.

39. Kobak W., Lu J., Hardart A., Zhang C., Stanczyk F.Z., Felix J.C. Expression of lysyl oxidase and transforming growth factor beta2 in women with severe pelvic organ prolapse. J. Reprod. Med. 2005; 50(11): 827-31.

40. Takacs P., Nassiri M., Viciana A., Candiotti K., Fornoni A., Medina C.A. Fibulin-5 expression is decreased in women with anterior vaginal wall prolapse. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2009; 20(2): 207-11.

41. Zhou Y., Ling O., Bo L. Expression and significance of lysyl oxidase-like 1 and fibulin-5 in the cardinal ligament tissue of patients with pelvic floor dysfunction. J. Biomed. Res. 2013; 27(1): 23-8.

42. Jian J., Zheng Z., Zhang K., Rackohn T.M., Hsu C., Levin A. et al. Fibromodulin promoted in vitro and in vivo angiogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013; 436(3): 530-5.

43. Klutke J., Ji Q., Campeau J., Starcher B., Felix J.C., Stanczyk F.Z., Klutke C. Decreased endopelvic fascia elastin content in uterine prolapsed. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2008; 87(1): 111-5.

44. Wang X., Li Y., Chen J., Guo X., Guan H., Li C. Differential expression profiling of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in females with or without pelvic organ prolapsed. Mol. Med. Rep. 2014; 10(4): 2004-8.

45. Ferrari M.M., Rossi G., Biondi M.L., Viganò P., Dell'utri C., Meschia M. Type I collagen and matrix metalloproteinase 1, 3 and 9 gene polymorphisms in the predisposition to pelvic organ prolapse. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 285(6): 1581-6.

46. Wu J.M., Visco A.G., Grass E.A., Craig D.M., Fulton R.G., Haynes C. et al. Matrix metalloproteinase-9 genetic polymorphisms and the risk for advanced pelvic organ prolapse. Obstet. Gynecol. 2012; 120(3): 587-93.

47. Yılmaz N., Ozaksit G., Terzi K.Y., Yılmaz S., Budak B., Aksakal O., Şahin F.I. HOXA11 and MMP2 gene expression in uterosacral ligaments of women with pelvic organ prolapse. J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2014; 15(2): 104-8.

48. Адамян Л.В., Смольнова Т.Ю., Банин В.В. Роль «тканевого фенотипа» в развитии гинекологических заболеваний. Проблемы репродукции. 2007; 13(4): 6-11.

49. Boreham M.K., Wai C.Y., Miller R.T., Schaffer J.I., Word R.A. Morphometric analysis of smooth muscle in the anterior vaginal wall of women with pelvic organ prolapse. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187(1): 56-63.

50. Corton M.M. Anatomy of pelvic floor dysfunction. Obstet. Gynecol. Clin North Am. 2009; 36(3): 401-19.

51. Boreham M.K., Miller R.T., Schaffer J.I., Word R.A. Smooth muscle myosin heavy chain and caldesmon expression in the anterior vaginal wall of women with and without pelvic organ prolapse. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; 185(4): 944-52.

52. Visco A.G., Yuan L. Differential gene expression in pubococcygeus muscle from patients with pelvic organ prolapse. Am. J. Obstet. Gynecol. 2003; 189(1): 102-12.

53. Athanasiou S., Lymberopoulos E., Kanellopoulou S., Rodolakis A., Vlachos G., Antsaklis A. Proteomic analysis of pubocervical fascia in women with and without pelvic organ prolapse and urodynamic stress incontinence. Int. Urogynecol. J. 2010; 21(11): 1377-84.

Поступила 18.03.2016

Принята в печать 25.03.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Плиева Яна Зурабовна, аспирант отделения оперативной гинекологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (929) 990-11-51. E-mail: yana-plieva@mail.ru
Бобкова Марина Викторовна, к.м.н., врач отделения оперативной гинекологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (910) 444-71-75. E-mail: morskoisapfir@rambler.ru
Баранова Елена Евгеньевна, к.м.н., ассистент кафедры медицинской генетики с курсом пренатальной диагностики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. Адрес: 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1. E-mail: baranova.gen@gmail.com

Для цитирования: Плиева Я.З., Бобкова М.В., Баранова Е.Е. Генетические аспекты пролапса гениталий. Акушерство и гинекология. 2016; 7: 11-16.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.7.11-16

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.