Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к наиболее распространенным бактериальным инфекциям во всем мире. Около 8 млн женщин ежегодно обращаются за медицинской помощью по поводу ИМП [1]. Так, к 24 годам 33% женщин переносят как минимум один эпизод заболевания, требующий назначения антибактериальной терапии [2]. Высокая частота встречаемости данной патологии у беременных также обуславливает особый интерес для практикующего врача акушера-гинеколога. Наиболее частыми ИМП у беременных являются бессимптомная бактериурия (2–13%), острый цистит (1–2%) и пиелонефрит (2–10%) [3–4].
Различают инфекции верхних (пиелонефрит, абсцесс и карбункул почек) и нижних (бессимптомная бактериурия, цистит, уретрит) мочевыводящих путей. Значительное число (до 60%) обращений к специалисту связано с острым или рецидивирующим циститом. В России ежегодно регистрируют 26–36 млн случаев указанного заболевания. Циститом болеют преимущественно женщины, что связано с анатомическими, физиологическими и гормональными особенностями их организма. В течение жизни острый цистит переносят 20–25% женщин, у каждой третьей из них в течение года возникает рецидив заболевания, а у 10% оно переходит в хроническую рецидивирующую форму [4].
Характерными признаками острого цистита является его острое начало и течение с ярко выраженной клинической симптоматикой. Заболевание приводит к значительным изменениям в обычном ритме жизни пациенток, доставляя для них серьезные неудобства, отрицательно сказывается на социальной и трудовой активности, что неблагоприятно влияет на качество их жизни. В период беременности острый цистит может стать причиной угрозы ее прерывания и преждевременных родов. Ориентировочная годовая стоимость медицинской помощи при неосложненных инфекциях мочевых путей (в большей степени при цистите) составляет около 2,3 миллиарда долларов в год [5]. Указанная проблема имеет выраженную социально-экономическую значимость.
Факторы риска, этиология и патогенез
Главным предрасполагающим фактором ИМП считается относительно короткое расстояние между анусом и уретрой, что объясняет, почему женщины подвергаются более высокому риску заболевания, чем мужчины. Кроме того, к факторам риска развития цистита относят аномалии развития уретры, а также наличие воспалительных процессов во влагалище, дисбиоз влагалища, гипоэстрогенемию, частую смену половых партнеров и характер применяемых контрацептивов (использование презервативов с покрытием из спермицидов, только спермицидов или влагалищных диафрагм) [4–5].
У беременных развитию ИМП способствуют следующие факторы: гормональное влияние прогестерона, механическое сжатие мочеточников беременной маткой, снижение тонуса мочевого пузыря и увеличение его емкости, а также стаз мочи. Высокая секреция прогестерона снижает тонус мускулатуры мочевыводящих органов и способствует задержке мочи. В то же время, характерное для беременности повышение рН мочи в результате изменения скорости клубочковой фильтрации и увеличения концентрации глюкозы, белка и метаболитов стероидных гормонов предрасполагает к размножению бактерий и снижает устойчивость уроэпителия к инвазии инфекционных агентов [6–7].
По этиологии выделяют инфекционный (бактериальный) и неинфекционный цистит, по течению – делят на острый и хронический (рецидивирующий). Выделяют первичный (неосложненный) цистит и вторичный (осложненный), возникающий на фоне нарушения уродинамики как осложнение другого заболевания: туберкулез, камень, опухоль мочевого пузыря, когда повышен риск отсутствия эффекта от эмпирически назначенной антибактериальной терапии [4].
Причиной цистита могут быть многочисленные возбудители, такие как Staphylococcus saprophyticus и любой представитель семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniaе и Proteus mirabilis). Однако, по данным отечественных и зарубежных исследований на сегодняшний день наиболее частым возбудителем цистита остается Escherichia coli [5, 8, 9]. Стоит отметить, что в Российском многоцентровом исследовании «ДАРМИС», проводимом в 2010–2011 гг. в 26 центрах в 18 городах России, было выделено 903 штамма возбудителей ИМП, среди которых семейство Enterоbacteriaceae составило 83,5, и у 65,1% высевалась E. Coli [10].
Диагностика и лечение
К признакам острого цистита относятся – частое болезненное мочеиспускание малыми порциями мочи, боль в проекции мочевого пузыря, императивные позывы к мочеиспусканию, ложные позывы на мочеиспускание, а также примесь крови в моче (особенно в последней порции) [4].
Острый цистит следует заподозрить у женщин с указанной клинической картиной, особенно при отсутствии вагинальных симптомов (например, вагинального зуда или синдрома влагалищных выделений). Вероятность цистита составляет более 50% у женщин с любым из указанных симптомов и более 90% у женщин с дизурией и учащенным мочеиспусканием без симптомов влагалищных выделений или раздражения наружных половых органов [11].
При неосложненном цистите обязательно проведение общего анализа мочи, при этом характерны выраженная лейкоцитурия, бактериурия, незначительная протеинурия, гематурия не всегда различной степени выраженности. Бактериурия >103 КОЕ/мл в средней порции мочи служит микробиологическим подтверждением диагноза у женщин с симптомами острого неосложненного цистита. Бактериологическое исследование мочи при остром неосложненном цистите не проводят, так как в большинстве случаев возбудителем заболевания являются E. coli, реже другие грамотрицательные бактерии. Если клиническая картина цистита характерна, проведение дифференциальной диагностики не требуется – терапию назначают сразу. Дополнительный, очень характерный признак острого цистита – быстрый эффект от антибактериальной терапии [4].
Целью лечения неосложненной ИМП является устранение симптомов, эрадикация возбудителя, предотвращение рецидива и реинфекции, профилактика осложнений и улучшение качества жизни больного. Острый неосложненный бактериальный цистит эффективно лечат в амбулаторных условиях антибактериальными препаратами, назначаемыми эмпирически.
Согласно Российским клиническим рекомендациям по урологии, препаратами выбора при остром неосложненном цистите у практически здоровых женщин в пременопаузальном периоде являются (табл. 1): фосфомицин трометамол, фуразидина калиевая соль с карбонатом магния и нитрофурантоин; альтернативные препараты: цефиксим, офлоксацин, ципрофлоксацин и левофлоксацин [4]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology (EAU)), для лечения острого неосложненного цистита рекомендуется в качестве первой линии использовать фосфомицин трометамол, пивмециллинам (в России не зарегистрирован), нитрофурантоин, а в качестве альтернативных препаратов – фторхинолоны, цефподоксима проксетил, сульфонамид и триметоприм [12].
Препаратами первой линии при асимптоматической бактериурии и цистите во время беременности являются (табл. 2): фосфомицина трометамол и нитрофурантоин (противопоказан в 3 триместре беременности); в качестве альтернативной терапии используют цефиксим, цефтибутен, амоксициллин/клавунат [4].
При выраженном болевом синдроме показано назначение нестероидных противовоспалительных средств. Если симптомы цистита не разрешаются к концу курса антибактериальной терапии или возвращаются через 2 недели после проведенного лечения, рекомендуется провести бактериологический анализ мочи с определением чувствительности к антибиотикам.
В настоящее время особое значение принимает проблема рациональной эффективной антибактериальной терапии, связанная с возрастающей резистентностью возбудителей к антибактериальным препаратам.
По данным Российского многоцентрового исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей ИМП («ДАРМИС», 2011), из пероральных препаратов фосфомицин обладает наибольшей активностью (91,8%) в отношении всех возбудителей семейства Enterobacteriaceae для более 90% штаммов. В частности, наибольшей активностью из пероральных препаратов в отношении E. coli обладают Фосфомицин (98,3%), нитрофурантоин (97,8%) и цефалоспорины III поколения (цефтибутен и цефиксим) (93,4%) [10]. По данным других исследований, высокой микробиологической активностью в отношении E.coli обладают цефалоспорины III поколения (цефиксим), нитрофурантоин, фосфомицин, а частота выделения устойчивых штаммов к ним составляет 0%, 0–1,9% и 0%, соответственно [8]. Полученные данные согласуются с таковыми аналогичных исследований [9–11].
В ряде исследований доказано: эффективность терапии одной дозы фосфомицина трометамола (3 г) сопоставима с 3–7 дневным применением других антибактериальных средств. Falagas ME и соавторы в своем мета-анализе, включавшем 27 контролируемых рандомизированных исследований, сделали выводы о том, что эффективность однократного приема фосфомицина и других распространенных антибактериальных препаратов приблизительно одинакова. Фосфомицин одинаково безопасен в применении, как и другие антибактериальные препараты. Кроме того, побочные реакции у беременных женщин отмечаются реже именно при использовании фосфомицина [13]. Отечественные авторы в своей работе также сделали вывод о том, что при лечении острого цистита пероральная форма фосфомицина обладает соизмеримой эффективностью и более высокой безопасностью по сравнению с фторхинолонами, цефалоспоринами и аминогликозидами [14].
В исследованиях также показано, что фосфомицин in vitro проявляет высокую активность против наиболее распространенных мульти-лекарственно-устойчивых уропатогенов. Фосфомицин способен ингибировать все БЛРС (бета-лактамаза расширенного спектра) – продуцирующие E.coli и P.mirabilis, устойчивые к метициллину штаммы S. saprophyticus, а также до 82% выделенных из мочи изолятов K. pneumoniae, продуцирующих карбапенемазу [15–18].
Данные о клинический эффективности фосфомицина у пациентов с ИМП (205 участников), вызванных мультирезистентными бактериями, в частности БЛРС – продуцирующими E.coli, представлены в ряде исследований. Авторами показано, что и клиническая, и микробиологическая эффективность лечения фосфомицином в указанных случаях не имеют существенной разницы по сравнению таковыми при лечении карбапенемами [19].
Фосфомицин. Характеристика
Фосфомицин был открыт в 1969 году, и был одобрен к применению FDA в 1996 году. Механизм действия фосфомицина бактерицидный. Эффект наступает вследствие нарушения синтезa клеточной стенки бактерий. Фосфомицин активен преимущественно в отношении грамотрицательных возбудителей, в частности E. coli, Proteus spp., Salmonella spp., способен подавлять Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. Он не имеет перекрестной резистентности с другими антибактериальными препаратами. Фосфомицин трометамол всасывается из просвета желудочно-кишечного тракта на 60%, не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде. Препарат не связывается с белками плазмы и благодаря этому более активно секретируется в мочу (до 60 % от принятой дозы за первые 24 часа после приема), создает терапевтические концентрации в различных органах, в том числе почках и мочевом пузыре. Терапевтические концентрации фосфомицина в моче могут сохраняться до 72 часов после однократного перорального приема стандартной дозы 3 грамма. Фосфомицин характеризуется отличной переносимостью и безопасностью во время беременности [20].
Заключение
Фосфомицин – это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого делают его одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, направленных на лечение ИМП. Учитывая, что однократное назначение пероральной формы фосфомицина (например порошок для приготовления раствора для приема внутрь Фосфомицин Эспарма) достаточно для эффективного лечения острого неосложненного цистита, режим однократного приема антибактериального препарата обладает рядом неоспоримых преимуществ: это наиболее удобно для пациента (что способствует повышению его комплаентности), снижается стоимость лечения, а также уменьшается вероятность развития побочных эффектов по сравнению с более длительным приемом антибиотиков.
