В настоящее время в профилактической медицине активно обсуждаются вопросы, связанные с неутешительной популяционной статистикой по хроническим заболеваниям сердца, обменным нарушениям и психическим расстройствам. Концепция фетального (перинатального) или эпигенетического программирования сформировалась и получила широкое распространение не так давно, хотя еще в XVIII веке английский поэт и философ Самуэль Колридж написал: «История человека в течение девяти месяцев, предшествующих его рождению, вероятно, намного более интересна и содержит больше событий, чем все последующие семьдесят лет жизни». В XX веке начинают появляться работы, анализирующие возможную связь между внутриутробным периодом и состоянием здоровья уже во взрослом периоде жизни.
Общая концепция и понятие фетального программирования
Фетальным программированием называется регулирование (усиление или угнетение) функций в критическом периоде развития плода, которое имеет отдаленные последствия для организма [1]. Это регулирование происходит на этапе внутриутробного периода и напрямую зависит от состояния материнского организма во время беременности и за 3–9 месяцев до ее наступления. Эта концепция заключается в том, что органогенез внутриутробно сопровождается интенсивным делением клеток. Период интенсивного деления клеток плода называется «фетальным программированием». Если плод получает достаточное количество нутриентов и кислорода, то этот процесс протекает физиологически. Если плод вынужден адаптироваться к дефициту питательных веществ и кислорода, то ограничивается клеточное деление, особенно в тех тканях, которые находятся в «критической» стадии развития. Такие аспекты жизни матери, как питание (недостаток или избыток), стресс (физический или психический), использование лекарственных препаратов, недостаток или избыток микро- и макронутриентов формируют постнатальную восприимчивость потомства к заболеваниям, сформированную внутриутробно за счет эпигенетических механизмов.
Факторы фетального программирования. Недостаточное питание матери
Одним из первых в этой области David Barker в 1980-х гг. провел исследование, направленное на изучение жителей города Хартфордшир в Великобритании. Авторам удалось установить обратную корреляцию между весом при рождении и риском смерти от ишемической болезни сердца. Гипотеза получила название «Barker’s hypothesis», или гипотеза о фетальном происхождении заболеваний [2].
Другое крупномасштабное когортное исследование Dutch Hunger Winter Study, затронувшее 2414 детей, родившихся в период Голландской голодной зимы 1944–1945 гг., показало взаимосвязь питания матери с развитием хронических заболеваний у детей [3]. Голод затронул в том числе и тех женщин, которые на тот момент были беременными. Дальнейшее наблюдение за их детьми уже во взрослой их жизни позволило сделать вывод, что в их поколении была значительно повышена предрасположенность к нарушению толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности, ожирению, нарушению коагуляции крови, атеросклерозу, обструктивным болезням легких, а также к ишемической болезни сердца. Что интересно, был отмечен более широкий профиль нарушений при воздействии голода на ранних и средних сроках гестации. Это позволило сделать вывод о корреляции между уровнем питания матери и предрасположенности ребенка к ряду хронических заболеваний [3].
Более того, Rooij и соавт. в своем исследовании 737 женщин и мужчин из той же популяции в возрасте 56–59 лет, 297 из которых (40%) коснулась голодная зима, выдвинул гипотезу о том, что в организме могли быть затронуты не только метаболические процессы, но и когнитивные [4]. Так, дети, которые пережили голод, находясь во внутриутробном состоянии, не только имели значительно более низкий балл по результатам теста Струпа по сравнению с теми, рацион матерей которых был нормальным, но еще и отвечали значительно медленнее на вопросы теста. После корректировки с учетом пола данный эффект был наивысшим в группе тех детей, кто перенес голод во время 1-го и 2-го триместра беременности [4].
Дисфункция плаценты. Низкий вес при рождении и гипоксия
В последующем концепция фетального программирования нашла подтверждение в большом количестве крупных популяционных исследований [5, 6].
На сегодняшний день уже практически достоверно известно и показано во многих исследованиях с участием людей, что низкий вес при рождении и в период младенчества может ассоциироваться с такими заболеваниями во взрослой жизни, как метаболический синдром, ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца и остеопороз [7–10]. Упоминается также взаимосвязь низкой массы тела при рождении с гендерными, онкологическими и психическими заболеваниями. Известно, что плацентарные нарушения (или дисфункция плаценты), гипоксия плода внутриутробно или в процессе родов имеет прямую корреляцию с риском сосудистых катастроф в возрасте до 60 лет [11].
Макросомия плода и ожирение матери
Однако не только низкий вес при рождении может быть предиктором ряда хронических заболеваний. Увеличение размеров плода (макросомия) может обусловливать развитие инсулинорезистентности уже в детском возрасте, что было показано в исследовании C.M. Boney и соавт. [12] (отношение шансов: 4,3; 95% ДИ: 1,5–11,9). Распространенность метаболического синдрома в детском возрасте составила 15,3% в группе детей с макросомией против 3–5% детей в других группах. Также дети в группе макросомии имели вдвое больший шанс развития метаболического синдрома к 11 годам жизни (отношение рисков: 1,44, 95% ДИ: 1,25–3,82; P=0,01).
Хорошо известна и доказана взаимосвязь ожирения матери с развитием гестационного сахарного диабета с последующей макросомией (диабетической фетопатией) плода и отдаленным влиянием на физическое и психическое развитие ребенка [13, 14].
Существует прямая корреляционная зависимость показателей избыточного веса до беременности, набора массы тела у матери во время беременности с развитием ожирения, метаболическими нарушениями и с отставанием умственного развития у ее ребенка в последующем.
Стресс во время беременности
Стресс у матери обусловливает избыточный выброс глюкокортикоидов (кортизола) в кровь матери, что в свою очередь определяет повышенный уровень кортизола в слюне как у новорожденных, так и у детей более старшего возраста [15]. Глюкокортикоиды участвуют в адаптации метаболизма у матери, но их уровень в норме значительно ниже у плода из-за активности плацентарной 11b-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 [16]. Повышение кортизола в крови у матери на фоне стресса вызывает нарушение плацентарного метаболизма кортикостероидов и ассоциировано с развитием хронической гипоксии и гипотрофии плода и нарушением процессов фетального программирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы ребенка [17]. Доказано, что дети, рожденные с более низким весом, имели более высокую концентрацию кортизола в плазме крови [18]. По данным литературы существует прямая корреляционная зависимость между уровнем кортизола у детей и повышенным риском формирования у них астмы, когнитивных нарушений, девиантного поведения, метаболического синдрома [15–18].
Есть гипотезы, что широкая распространенность репродуктивных нарушений, таких как способность к зачатию, вынашиванию беременности, слабость родовой деятельности и нарушение лактации, а также послеродовая депрессия связаны с материнским стрессом [19]. Кроме того, имеются данные о влиянии пренатального стресса на формирование пищевого поведения у ребенка уже после рождения. При стрессе на фоне выброса катехоламинов отмечается спазм плацентарных сосудов, что приводит к недостаточному поступлению кислорода и питательных веществ к плоду. При этом формируется связка «катехоламины – голод». Повторение стрессовых ситуаций во взрослой жизни будет закреплять эту связку, что будет приводить к усиленному потреблению пищи [20].
Эпигенетическое программирование и нутриенты
В последующем P.D. Gluckman и M.A. Hanson выдвинули концепцию эпигенетической адаптивной реакции в ответ на действие внешней среды на беременную. Ввиду чего у плода формируются так называемые эпигенетические механизмы выживания, определяющие дальнейшее состояние метаболизма [4].
В последние годы появилось большое количество публикаций, посвященное эпигенетике, как механизму формирования патологических состояний здоровья в течение жизни человека, и особенно онкологических процессов, аутизма и некоторых других неврологических заболеваний [21, 22]. Большая доля этих механизмов формируется на этапе внутриутробного развития и связана с гипометилированием самых разнообразных генов под воздействием избытка или недостатка различных химических веществ, таких как дефицит белка и аминокислот, избыток жиров, дисбаланс наиболее важных нутриентов (избыток или недостаток).
Так, известно что недостаток витамина D, а также фосфора и кальция у матери во время беременности определяет нарушение процессов ремоделирования костей различной структуры (трубчатых и губчатых) у плода, в последующем у ребенка, и программирует такое заболевание, как остеопороз [23]. Ряд исследований показывают очевидную роль дефицита железа, фолиевой кислоты, витаминов группы В, цинка, меди, витамина Е, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, витамина А, аминокислот (аргинин, глицин, карнитин) в эпигенетических процессах фетального программирования и влиянии на вес и рост плода, фетометрические показатели, показатели гипоксии, смертности, частоту преждевременных родов, риск развития пищевой аллергии во время первого года жизни ребенка, улучшение моторного и когнитивного развития, остроты зрения ребенка в первый год жизни и в школьные годы [24–27]. Данные исследования дали основание для появления тактики нутритивного фетального программирования и положили начало нутриентной поддержке беременности. Однако не стоит забывать об обоснованности любой терапии во время беременности. И даже нутриентная поддержка должна быть дифференцированной, рациональной и не оказывать негативного воздействия на процессы фетального программирования [27].
Магний в процессах фетального программирования
На протяжении более чем 100 лет ведутся исследования об эффектах магния в акушерской практике. В последние же годы активно публикуются работы о роли пероральных биоорганических солей магния в профилактике основных акушерских осложнений.
В настоящее время известно, что магний влияет на многочисленные биологические функции путем модуляции прогрессирования, дифференцировки и пролиферации клеточного цикла [28, 29]. Магний является кофактором ферментов, участвующих в углеводном обмене, и оказывает существенное влияние на механизмы развития гестационного сахарного диабета [30]. В опытах на животных показано, что ограничение магния в питании матери приводило впоследствии к повышенному риску инсулинорезистентности, глюкозотолерантности и ожирению у детенышей [18, 30]. Другое исследование показало, что риск появления детей с очень низким весом при рождении (менее 1500 г) снижается, если в питьевой воде матери содержится большее количество магния [31].
Разнообразие гормонов, цитокинов и факторов роста, продуцируемых плодными оболочками и плацентой, могут действовать локально на миометрий. Способность маточной артерии к расширению во время беременности может быть связана в том числе с продукцией оксида азота. Активность синтеза его ингибируется уменьшением концентрации магния. Магний также оказывает непосредственное действие на плацентарный кровоток: снижение плацентарного кровотока при дефиците магния приводит к плацентарной недостаточности и гипотрофии плода. В ряде исследований сообщается, что прием магния во время беременности может уменьшить риск задержки роста плода и преэклампсии, увеличить вес ребенка при рождении [32, 33].
Так, было показано, что пероральный прием магния до 25-й недели беременности был связан с более низкой частотой преждевременных родов, более низкой частотой низкого веса при рождении и малого для гестационного возраста плода [32]. Установлено, что повышенное потребление магния в пище коррелирует с массой, ростом и окружностью головы при рождении, а также продолжительностью гестации до достижения порога в 3200 г массы тела ребенка [32, 33].
В ходе российского исследования с участием 124 пациенток, составляющих группу высокого риска по развитию плацентарных нарушений и гипотрофии плода, было показано, что прием магния (магния лактат + витамин В6, 2 таблетки 3 раза в сутки) на протяжении всей беременности позволил улучшить перинатальные исходы в основной группе: у детей достоверно реже наблюдались тяжелые неврологические нарушения, задержка психомоторного развития, гипертензионно-гидроцефальный синдром и эписиндром в сравнении с группой сравнения. Однако авторы статьи указывают, что «объективизация оценки перинатальных исходов была затруднена (недостоверна) в связи с большим сроком гестации у пациентов, получавших препарат магния» [34].
Эпидемиологические исследования показали, что нарушение внутриутробного роста связано с увеличением риска заболеваемости сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями в более поздней жизни [28, 30, 31, 33, 35]. Кроме того, хорошо известно влияние магния как стабилизатора процессов митоза и мейоза в процессе развития бластоцисты, что, соответственно, является фактором успешного фетального программирования, наряду с другими функциями магния. Еще один важным свойством магния является антистрессовое воздействие на организм матери. Данный эффект был хорошо изучен и показан в ряде работ российских и зарубежных авторов. Дефицит магния может наблюдаться у женщин, живущих в состоянии повышенной нервной, физической и эмоциональной напряженности и проявляется в психическом выгорании, дистрессе и дезадаптации. А восполнение магниевого дефицита у пациенток в любом возрасте оказывает положительный эффект на состояние нервной и сердечно-сосудистой системы, которая, в свою очередь, является индикатором функциональных резервов организма [36].
Причем необходимо отметить, что методом восполнения дефицита магния в организме является использование пероральных форм биоорганических солей магния с максимальной биодоступностью, которая достигается путем сочетания магния в форме лактата, пидолата или цитрата с пиридоксином. При этом крайне важно применение препаратов магния, прошедших ряд клинических исследований в акушерской практике и доказавших свою эффективность и безопасность для матери и ребенка [37–39].
