Задержка роста плода (ЗРП) остается одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности. Данное осложнение беременности характеризует не только отставание фетометрических показателей плода от нормативных значений для конкретного гестационного возраста, но и является вероятным фактором риска нарушения состояния здоровья, в том числе и репродуктивного, и показателем развития патологии у плода в последующей жизни [1]. Следует отметить, что до настоящего времени нет единых международных протоколов постнатальной постановки диагноза ЗРП. Кроме того, дети, рожденные с массой тела менее 10-ого процентиля, могут не иметь задержки роста, а новорожденные с массой более 10-го процентиля могут страдать от данной патологии. При этом актуальной остается комплексная оценка состояния плода и новорожденного и поиск новых показателей, которые могут помочь в улучшении диагностики данного осложнения беременности.
Согласно современным представлениям, бесспорным является то, что внутриутробная среда, в которой развивается плод, может оказывать длительное влияние на развитие и состояние его здоровья и после рождения [2]. Во время внутриутробного развития плод уязвим к различным факторам, в основном через материнские ткани. Психическое и физическое состояние матери, окружающая среда, физическая активность и привычки питания могут постоянно влиять на здоровье и физическое состояние растущего ребенка.
Так, к материнским факторам, оказывающим влияние на внутриутробное состояние и здоровье плода, относят возраст матери старше 35 лет, индекс массы тела меньше 20 и больше 25, короткий (меньше 6 месяцев) и длительный (больше 60 месяцев) интергравидарный период, низкое социальное положение, употребление алкоголя, наркотиков, курение [3, 4]; такие соматические заболевания как, артериальная гипертензия и сахарный диабет (СД) [5, 6], а к плодовым факторам относят врожденные пороки развития, хромосомные аномалии и генетические мутации, а также многоплодную беременность, конституциональные особенности, внутриутробные инфекции и наследственные синдромы [7].
Исходя из вышеизложенного, развитие ЗРП возможно под воздействием материнских, плацентарных, внутриутробных или генетических факторов. При этом важным является то, что у каждой беременной может быть индивидуальное сочетание различных факторов и патогенетических механизмов.
Фетальное программирование впервые было упомянуто более 40 лет назад. Термин был введен британским эпидемиологом Дэвидом Баркером [8]. В 1986 г. в опубликованных работах он заметил, что внутриутробное развитие способно оказывать влияние на возникновение болезней во взрослом возрасте [9, 10]. Примером этому служит наблюдение Дэвида Баркера за детьми, рожденными с низкой массой тела в период 1920–1930 гг. Он отметил более высокую заболеваемость такими болезнями как сахарный диабет (СД), гиперинсулинемия, ишемическая болезнь сердца и гиперхолестеринемия в возрасте старше 50 лет [9–11]. Более поздние работы других исследователей позволили сделать вывод о том, что одной из причин возникновения данной группы болезней является страдание плода во время его внутриутробного развития [10, 12–14].
В настоящее время известно, что внутриутробное программирование происходит во время эмбрионального развития плода [15]. Этот период является критическим периодом внутриутробного развития и характеризуется дифференцировкой, множественными клеточными делениями, что обуславливает огромную чувствительность к воздействию факторов окружающей среды клеток, формирующихся в данный период. Это, в свою очередь, приводит к необратимым изменениям в структуре некоторых органов и тканей и их функционировании, а также изменяя направленность метаболизма у плода. В связи с этим, внутриутробное программирование можно считать процессом, в ходе которого происходит воздействие различных стимулов, возникающих в критической точке внутриутробного развития, на плод, их поддержание или прекращение [16].
Фетальное программирование – это важный механизм, который позволяет новому организму поддерживать гомеостаз в неадекватных условиях. Как только происходят изменения, фенотип становится постоянным и может определять начало будущих проблем со здоровьем [17]. Несмотря на многообразие механизмов, внутриутробное программирование, происходящее в условиях недостаточного питания или избыточного поступления питательных веществ к эмбриону, приводит к развитию индивидуальной склонности к метаболическому синдрому [18], СД 2 типа, ожирению и сердечно-сосудистым заболеваниям [19].
До настоящего времени дискуссионным остается вопрос о механизмах внутриутробного программирования. Данные исследований говорят о трех возможных механизмах реализации программирования. К ним относят: фенотипическую пластичность, при которой организм в меняющихся условиях окружающей среды способен формировать разные фенотипы за счет изменения экспрессии генов и их последовательностей [18, 20, 21]; компенсаторный рост (или догонный рост), при котором дети, рожденные с малой массой тела при рождении, после периода замедленного внутриутробного развития не только догоняют своих сверстников в росте, но и обгоняют их [22]; при этом набор массы тела происходит за счет накопления жировой ткани, и изменение реакции организма на стрессоры окружающей среды [18, 20]. Усиленный рост и/или набор массы тела отмечается у 80–85% детей, рожденных с ЗРП. Такой феномен называется скачок роста или catch-up growth; он наблюдается в первые 6 месяцев жизни и завершается, как правило, к двум годам [19, 23].
Фетальное программирование оси «гормон роста – система инсулиноподобных факторов роста» рассматривается, как один из возможных механизмов патогенеза, объясняющих связь между ЗРП и метаболическими расстройствами в дальнейшей жизни [24]. Как известно, при задержке роста плод развивается в условиях недостаточного энергетического обеспечения, при этом для поддержания энергетического метаболизма усиливается поступление глюкозы в клетку, повышается чувствительность тканей плода к инсулину, в то время как синтез белка и рост плода в целом замедляется. Подобная адаптация, может служить основой для развития перманентных метаболических расстройств в дальнейшей жизни [24].
В подтверждение этому в литературе описаны три гипотезы, объясняющие фетальное программирование [9].
A.T. Hattersley и J.E. Tooke [25] считаются основоположниками гипотезы фетального инсулина и генов MODY-СД 2 типа (MODY-диабет, от англ. – maturity onset diabetes of the young). Еще в 1999 г. они предположили возможность наличия генов, которые предполагают одновременно малый вес при рождении и повышенный риск развития СД 2 типа в молодом возрасте за счет внутриутробно возникшей устойчивости к инсулину и инсулинорезистентности [9, 25].
Согласно гипотезе «экономного генотипа», разработанной J.V. Neel [26], гены, которые отвечают за развитие СД, в результате естественного отбора сохраняются в генотипе потомства. Кроме того он считал, что существуют определенные гены, которые отвечают за регуляцию энергетического обмена, тем самым, уменьшают расход энергии при повышенном поступлении питательных веществ и, наоборот, поддерживают его на достаточном уровне при голоде или недостаточном питании [9, 26].
Однако оптимальной гипотезой, объясняющей внутриутробное происхождение болезней у взрослых, является гипотеза Дэвида Баркера, называемая «экономный фенотип». Согласно данной гипотезе, плод адаптируется к неблагоприятным условиям внутриутробной среды, расставляя приоритеты в метаболических процессах органов и тканей, уменьшая количество питательных веществ в тканях скелетных мышц и печени, в сторону мозга плода и его роста. Это происходит в результате снижения чувствительности тканей к фетальному инсулину и инсулиноподобному фактору роста-1. Возникающие изменения спасают плод в критические периоды его внутриутробного развития и за счет эпигенетической модификации, становятся постоянными [9]. Однако после рождения нормальное или даже избыточное поступление питательных веществ в организм новорожденного приводит к его усиленному росту и, нарушая внутриутробно сформированные настройки, способствует развитию различных заболеваний, в том числе метаболического синдрома, СД 2 типа и других, ассоциированных с ними, расстройств [9, 27].
Большую роль во внутриутробном программировании метаболических процессов играют адипокины и гормоны жировой ткани. Наиболее известными своей ролью в энергетическом гомеостазе и описанными в литературе являются лептин, грелин и висфатин.
Лептин представляет собой гормон, синтезируемый преимущественно адипоцитами материнской и фетальной жировой ткани, а также плацентой во время беременности. Он активирует анорексигенные нейропептидные цепи и ингибирует орексигенные пути после связывания с рецепторами гипоталамуса, снижая тем самым потребление пищи и увеличивая расход энергии [28]. В литературе содержится несколько исследований, посвященных изучению роли лептина в развитии ЗРП. Последнее из них, проведенное M. Stefaniak и E. Dmoch-Gajzlerska [29] показало, что концентрация лептина в сыворотке крови матери была значительно выше у женщин с беременностью, осложненной ЗРП; при этом уровень лептина в пуповинной крови у этой группы пациентов был ниже. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о возможном компенсаторном механизме, с помощью которого малые для гестационного срока плаценты производят больше лептина, а повышенные концентрации лептина в материнской крови свидетельствуют о неблагоприятном влиянии его уровня на внутриутробный рост плода [29]. Другие исследования были посвящены поиску связи между уровнем лептина и изменением длины тела новорожденного и его массы в течение первых месяцев жизни [28]. V.M. Fonseca et al. [30] продемонстрировали отрицательную связь между уровнем лептина с индексом массы тела и изменением длины тела в течение первых 6 месяцев жизни у недоношенных детей; более того, авторы сделали вывод, что более низкие уровни лептина коррелировали с более сильным скачком роста. В исследовании P. Karakosta et al. [31] показано, что дети с более высокой концентрацией лептина при рождении имели более низкий рост и вес до раннего детства; в то же время отрицательная корреляция наблюдалась у маловесных для гестационного возраста новорожденных и детей с быстрым ростом в первые три месяца жизни. Однако M. Kyriakakou et al. [32] в своей работе не получили существенных различий между концентрацией лептина в пуповинной крови у новорожденных с массой тела при рождении менее 3-го процентиля в сравнении с группой контроля. Несмотря на противоречивые результаты приведенных исследований, лептин может быть ответственен за изменение массы тела и роста у новорожденных в первые дни и месяцы после рождения, а его уровень может служить индикатором нутритивного статуса у новорожденного [33].
Контррегуляторным по своему действию гормоном является грелин. Он увеличивает поиск и потребление пищи и снижает потребление энергии (за счет снижения физической активности) [34]. Высокие концентрации грелина у новорожденных с ЗРП могут служить для стимуляции аппетита и, следовательно, требовать больше питательных веществ после родов. G. Valsamakis et al. [35] в проспективном исследовании, показали, что уровни материнского активированного грелина в сыворотке во II и III триместрах положительно коррелируют с окружностью живота новорожденного при рождении, а в III триместре имеют отрицательную корреляцию с процентом общего жира. Так, по мнению авторов, окружность живота при рождении можно считать индикатором объема печени и отложения висцерального жира у плода, а грелин может стать маркером данного состояния во время беременности [36].
Другим адипокином, изученным при ЗРП, является висфатин. Он обладает эффектами, аналогичными действию инсулина. Авторы подчеркивают взаимосвязь между резистентностью к инсулину и повышенными концентрациями висфатина [34, 36]. Именно поэтому особый интерес представляют результаты, которые указывают на высокие концентрации висфатина у новорожденных с ЗРП, по сравнению с новорожденными с нормальным весом [34]. Важная значимость этого гормона у новорожденных подтверждается в исследовании A. Malamitsi-Puchner et al. [37], согласно которому патологические состояния во время беременности, связанные с ЗРП, могут быть ответственны за высокий уровень висфатина в материнской крови и потому могут быть использованы в качестве маркера СД и метаболического синдрома у детей во взрослой жизни.
Однако, учитывая противоречивость описанных в литературе результатов, для уточнения связи между гормонами и ростом плода необходимы дальнейшие проспективные исследования.
Говоря о механизмах фетального программирования, нельзя не упомянуть об эпигенетических факторах. В настоящее время широко изучается влияние питания на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов. Существует предположение, что недостаточное фетальное и постнатальное питание приводит к нарушению эпигенетической регуляции [24, 38]. Влияние нарушения питания на метаболизм может быть представлено следующим образом: недостаточное поступление нутриентов приводит к нарушению работы транспортных белков, ферментов, факторов роста и рецепторов к ним в тканях и органах на этапе внутриутробного развития за счет активации эпигенетического пути регуляции метаболизма через экспрессию генов [39]. При этом в ответ на недостаточное поступление питательных веществ изменяется активность ферментов и гормонов, таких как инсулин, лептин, висфатин, гормон роста, а также синтез белка и чувствительность рецепторов к перечисленным веществам [39]. Так формируется измененная направленность работы адипоцитов жировой ткани и запускается неправильное пищевое программирование [24].
Нарушения обмена веществ и отклонения от надлежащего питания во время беременности могут вызвать изменения экспрессии генов плода, которые приводят к появлению склонности к хроническим заболеваниям в будущем.
В настоящее время эпигенетику рассматривают, как один из механизмов фетального программирования, основанный на формировании фенотипических признаков под воздействием окружающей среды и фиксации этих изменений в клетках, которые могут не только передаваться потомству, но и проявляться у них [8, 40].
Как правило, возникающие во время внутриутробного развития эпигенетические нарушения не связаны с изменениями нуклеотидных последовательностей. Они приводят к изменению экспрессии генов, ответственных за проявление того или иного признака и характерных для разных клеток и тканей, что определяет их специфичность [8]. Так к эпигенетическим модификациям, способным изменять организацию и функциональность хроматина, относятся: модификации основных гистонов, посттрансляционное метилирование молекул ДНК и регуляторное воздействие молекул некодирующей РНК (микроРНК, длинная некодирующая РНК) [41].
Основным молекулярным механизмом эпигенетической регуляции является метилирование ДНК в определенной позиции. Этот механизм отвечает за инактивацию гена и является постреприкационным изменением молекулы ДНК. Паттерн метилирования молекулы ДНК определяется на ранних стадиях эмбрионального развития и поддерживается на протяжении всей жизни группой ферментов ДНК-метилтрансферазами. Конкретные паттерны метилирования являются тканеспецифичными, последовательными, обратимыми и наследуемыми [41].
Недостаточное поступление питательных веществ запускает процесс метилирования ДНК, нарушая его, что отражается на изменении экспрессии генов, отвечающих за синтез белка, ферментов, гормонов и факторов роста, участвующих в метаболизме. Эти изменения могут сохраняться на протяжении всей жизни и передаваться следующему поколению.
Как известно, еще на стадии бластоцисты в начале эмбрионального развития многие эпигенетические паттерны удаляются из клеточной памяти во время разделения клетки на уровне зародышевой линии [8, 42]. Поскольку многие эпигенетические изменения связаны с дифференцировкой клеток, этот процесс становится необходимым для формирования новой эпигенетической памяти и нормальной клеточной дифференцировки у потомства. Однако, даже при достаточном поступлении нутриентов к будущему потомству на этапе эмбрионального развития, согласно механизмам фетального программирования, могут возникнуть специфические эпигенетические изменения, которые в последующем приведут к развитию заболеваний.
Заключение
Таким образом, метаболические, гормональные и нутритивные изменения, возникающие во время беременности, нарушают путь внутриутробного развития плода и приводят к задержке роста и изменениям во многих органах и системах, что отражается в их морфофункциональной незрелости и склонности организма к некоторым заболеваниям уже во взрослой жизни. Одним из механизмов внутриутробного развития болезней у взрослых является фетальное программирование. Оно, может помочь в понимании основ развития СД, ожирения и артериальной гипертензии. При этом современные исследования все больше посвящены изучению роли гормонов, регулирующих энергетический метаболизм, и эпигенетики в ЗРП. Это дает надежду на создание новых методов прогнозирования и диагностики ЗРП. Появляющаяся информация о роли фетального программирования в развитии некоторых заболеваний во взрослой жизни может стать важной движущей силой в попытке остановить рост патологии.
