Факторы, регулирующие ангио/васкулогенез плаценты при осложненном течении беременности и родов

Хомякова Е.В., Зиганшина М.М., Баев О.Р.

1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия; 2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Для нормального морфогенеза и функционирования плаценты важно адекватное формирование сосудистого дерева, развитие которого регулируется процессами васкулогенеза и ангиогенеза. Факторами, регулирующими васкулогенез и ангиогенез, являются семейство VEGF и их рецепторы VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Дисбаланс этих факторов приводит к аберрантному развитию плацентарных сосудов, что лежит в основе патологических нарушений плацентации и ассоциируется с такими осложнениями беременности, как преэклампсия, гестационная артериальная гипертензия, преждевременные роды, задержка роста плода, острая гипоксия плода. В зависимости от степени выраженности, нарушения ангиогенеза могут не иметь явных клинических проявлений, которые развиваются при преэклампсии и задержке роста плода. Однако в результате воздействия триггерных факторов в родах неполноценность ангиогенеза может реализоваться в декомпенсацию плацентарного кровообращения, что клинически проявляется острой гипоксией плода. В данном обзоре представлена краткая характеристика и основные функции факторов, регулирующих ангиогенез, – семейства VEGF (VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E VEGF-F, PlGF) и их рецепторов (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3). Описана их роль в физиологическом и патологическом васкуло- и ангиогенезе при развитии плаценты. Представлена динамика изменения ангиогенных факторов в крови матери при нормальной беременности/родах и в случае патологии, а также при разных методах родоразрешения. Показано влияние родовой деятельности, индукции родов на изменение уровней ангиогенных факторов и описаны патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих изменений. Представлен современный взгляд на возможности прогнозирования осложнений беременности и родов на основании мониторинга этих факторов.
Заключение: Уровень ангиогенных факторов в периферической крови матери коррелирует с морфофункциональным состоянием плаценты. Вероятно, профиль ангиогенных факторов отражает ту или иную клиническую картину плацентарной недостаточности, в том числе скрытую форму, которая не проявляется во время беременности, но ведет к гипоксии плода в родах.

Вклад авторов: Хомякова Е.В. – концепция и разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, сбор публикаций, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи; Баев О.Р., Зиганшина М.М. – доработка материала и редактирование текста.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Статья подготовлена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Хомякова Е.В., Зиганшина М.М., Баев О.Р. Факторы, регулирующие ангио/васкулогенез плаценты при осложненном течении беременности и родов.
Акушерство и гинекология. 2023; 9: 12-21
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.149

Ключевые слова

ангиогенные факторы
ангиогенез
васкулогенез
плацента
преэклампсия
задержка роста плода
гипоксия плода

Список литературы

  1. Selvam S., Kumar T., Fruttiger M. Retinal vasculature development in health and disease. Prog. Retin. Eye Res. 2018; 63: 1-19. https://dx.doi.org/10.1016/j.preteyeres.2017.11.001.
  2. Cheng R., Ma J.X. Angiogenesis in diabetes and obesity. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2015; 16(1): 67-75. https://dx.doi.org/10.1007/s11154-015-9310-7.
  3. Umapathy A., Chamley L.W., James J.L. Reconciling the distinct roles of angiogenic/anti-angiogenic factors in the placenta and maternal circulation of normal and pathological pregnancies. Angiogenesis. 2020; 23(2): 105-17. https://dx.doi.org/10.1007/s10456-019-09694-w.
  4. Pereira R.D., De Long N.E., Wang RC., Yazdi F.T., Holloway A.C., Raha S. Angiogenesis in the placenta: the role of reactive oxygen species signaling. Biomed. Res. Int. 2015; 2015: 814543. https://dx.doi.org/10.1155/2015/814543.
  5. Alfaidy N., Hoffmann P., Boufettal H., Samouh N., Aboussaouira T., Benharouga M. et al. The multiple roles of EG-VEGF/PROK1 in normal and pathological placental angiogenesis. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 451906.https://dx.doi.org/10.1155/2014/451906.
  6. Chappell L.C., Duckworth S., Seed P.T., Griffin M., Myers J., Mackillop L. et al. Diagnostic accuracy of placental growth factor in women with suspected preeclampsia: a prospective multicenter study. Circulation. 2013; 128(19): 2121-31. https://dx.doi.org/10.1161/circulationaha.113.003215.
  7. Benton S.J., McCowan L.M., Heazell A.E., Grynspan D., Hutcheon J.A., Senger C. et al. Placental growth factor as a marker of fetal growth restriction caused by placental dysfunction. Placenta. 2016; 42: 1-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2016.03.010.
  8. Цибизова В.И., Первунина Т.М., Артеменко В.А., Бицадзе В.О., Гоциридзе К.Э., Аверкин И.И., Блинов Д.В., Новикова Н.Ю. Ключевая функция плаценты в формировании врожденного порока сердца плода. Акушерство, гинекология и репродукция. 2022; 16(1): 66-72.
  9. Laakkonen J.P., Lähteenvuo J., Jauhiainen S., Heikura T., Ylä-Herttuala S.Beyond endothelial. cells: vascular endothelial growth factors in heart, vascular anomalies and placenta. Vascul. Pharmacol. 2019; 112: 91-101.https://dx.doi.org/10.1016/j. vph.2018.10.005.
  10. Llurba E., Sanchez O., Ferrer Q., Nicolaides K.H., Ruíz A., Domínguez C. et al. Maternal and foetal angiogenic imbalance in congenital heart defects. Eur. Heart J. 2014; 35(11): 701-7. https://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/eht389.
  11. Brodwall K., Leirgul E., Greve G., Vollset S.E., Holmstrøm H., Tell G.S.,Øyen N. Possible common aetiology behind maternal preeclampsia and congenital heart defects in the child: a cardiovascular diseases in Norway project study. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2016; 30(1): 76-85.https://dx.doi.org/10.1111/ppe.12252.
  12. Melincovici C.S., Boşca A.B., Şuşman S., Mărginean M., Mihu C., Istrate M. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom. J. Morphol. Embryol. 2018; 59(2): 455-67.
  13. Miron L., Gafton B., Marinca M. Angiogeneza tumorală – implicaţii în terapia cancerelor. Jurnalul de Chirurgie, Iaşi. 2010; 6(2): 104-10.
  14. Arcondéguy T., Lacazette E., Millevoi S., Prats H., Touriol C. VEGF-A mRNA processing, stability and translation: a paradigm for intricate regulation of gene expression at the posttranscriptional level. Nucleic Acids Res. 2013; 41(17): 7997-8010. https://dx.doi.org/10.1093/nar/gkt539.
  15. Iyer S., Acharya K.R. Tying the knot: the cystine signature and mo-lecular-recognition processes of the vascular endothelial growth factor family of angiogenic cytokines. FEBS J. 2011; 278(22): 4304-22.https://dx.doi.org/10.1111/j.1742-4658.2011.08350.x.
  16. Duffy A.M., Bouchier-Hayes D.J., Harmey J.H. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its role in non-endothelial cells: autocrine signalling by VEGF. In: Madame Curie Bioscience Database (formerly, Eurekah Bioscience Database). Angiogenesis. Landes Bioscience, Austin (TX), USA, 2000-2013. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6482/
  17. Koch S., Claesson-Welsh L. Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012; 2(7): a006502.https://dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a006502.
  18. Борзилова Ю.А., Болдырева Л.А., Шлык И.В. Васкулоэндотелиальные факторы роста (VEGF): роль и место в патологических процессах. Вестник офтальмологии. 2016; 132(4): 98-103.
  19. Klettner A., Westhues D., Lassen J., Bartsch S., Roider J. Regulation of constitutive vascular endothelial growth factor secretion in retinal pigment epithelium/choroid organ cultures: p38, nuclear factor κB, and the vascular endothelial growth factor receptor-2/phosphatidylinositol 3 kinase pathway. Mol. Vis. 2013; 19: 281-91.
  20. Wang J.J., Zhu M., Le Y.Z. Functions of Müller cell-derived vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy. World J. Diabetes. 2015; 6(5): 726-33. https://dx.doi.org/10.4239/wjd.v6.i5.726.
  21. Maloney J.P., Gao L. Proinflammatory cytokines increase vascular endothelial growth factor expression in alveolar epithelial cells. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 387842. https://dx.doi.org/10.1155/2015/387842.
  22. Zhang F., Tang Z., Hou X., Lennartsson J., Li Y., Koch A.W. et al. VEGF-B is dispensable for blood vessel growth but critical for their survival, and VEGF-B targeting inhibits pathological angiogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(15): 6152-7. https://dx.doi.org/110.1073/pnas.0813061106.
  23. Tammela T., Zarkada G., Nurmi H., Jakobsson L., Heinolainen K., Tvorogov D. et al. VEGFR-3 controls tip to stalk conversion at vessel fusion sites by reinforcing notch signalling. Nat. Cell Biol. 2011; 13(10): 1202-13.https://dx.doi.org/10.1038/ncb2331.
  24. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR) signaling in angiogenesis: a crucial target for anti- and pro-angiogenic therapies genes. Genes Cancer. 2011; 2(12): 1097-105.https://dx.doi.org/10.1177/1947601911423031.
  25. Lecarpentier É., Vieillefosse S., Haddad B., Fournier T., Leguy M.C., Guibourdenche J., Tsatsaris V. Placental growth factor (PlGF) and sFlt-1 during pregnancy: physiology, assay and interest in preeclampsia. Ann. Biol. Clin. (Paris). 2016; 74(3): 259-67. https://dx.doi.org/10.1684/abc.2016.1158.
  26. Binder N.K., Evans J., Salamonsen L.A., Gardner D.K., Kaitu’u-Lino T.J., Hannan N.J. Placental growth factor is secreted by the human endometrium and has potential important functions during embryo development and implantation. PLoS One. 2016; 11(10): e0163096. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0163096.
  27. Albonici L., Benvenuto M., Focaccetti C., Cifaldi L., Miele M.T., Limana F. et al. PlGF immunological impact during pregnancy. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(22): 8714. https://dx.doi.org/10.3390/ijms21228714.
  28. Griffith O.W., Chavan A.R., Protopapas S., Maziarz J., Romero R.,Wagner G.P. Embryo implantation evolved from an ancestral inflammatory attachment reaction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017; 114: E6566-575.https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1701129114.
  29. Simons M., Gordon E., Claesson-Welsh L. Mechanisms and regulation of endothelial VEGF receptor signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2016; 17(10): 611-25. https://dx.doi.org/10.1038/nrm.2016.87.
  30. Tudisco L., Orlandi A., Tarallo V., De Falco S. Hypoxia activates placental growth factor expression in lymphatic endothelial cells. Oncotarget. 2017; 8(20):32873-83. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.15861.
  31. Roy S., Bag A.K., Singh R.K., Talmadge J.E., Batra S.K., Datta K. Multifaceted role of neuropilins in the immune system: potential targets for immunotherapy. Front. Immunol. 2017; 8: 1228. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2017.01228.
  32. Holme A.M., Roland M.C., Henriksen T., Michelsen T.M. In vivo uteroplacental release of placental growth factor and soluble Fms-like tyrosine kinase-1 in normal and preeclamptic pregnancies. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016;215(6): 782e1-e9. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2016.07.056.
  33. Chau K., Hennessy A., Makris A. Placental growth factor and pre-eclampsia. J. Hum. Hypertens. 2017; 31(12): 782-6. https://dx.doi.org/10.1038/jhh.2017.61.
  34. Ratsep M.T., Carmeliet P., Adams M.A., Croy B.A. Impact of placental growth factor deficiency on early mouse implant site angiogenesis. Placenta. 2014; 35(9): 772-5. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2014.07.006.
  35. Yonekura Collier A.R., Zsengeller Z., Pernicone E., Salahuddin S., Khankin E.V., Karumanchi S.A. Placental sFLT1 is associated with complement activation and syncytiotrophoblast damage in preeclampsia. Hypertens. Pregnancy. 2019; 38(3): 193-9. https://ddx.oi.org/10.1080/10641955.2019.1640725.
  36. Niu G., Chen X. Vascular endothelial growth factor as an anti-angiogenic target for cancer therapy. Curr. Drug Targets. 2010; 11(8): 1000-17.https://dx.doi.org/10.2174/138945010791591395.
  37. Jung J.J., Tiwari A., Inamdar S.M., Thomas C.P., Goel A., Choudhury A. Secretion of soluble vascular endothelial growth factor receptor 1 (sVEGFR1/sFlt1) requires Arf1, Arf6, and Rab11 GTPases. PLoS One. 2012; 7(9): e44572. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0044572.
  38. Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O., Schlembach D., Zeisler H., Calda P. et al. Newgestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension. 2014; 63(2): 346-52. https://dx.doi.org/10.1161/hypertensionaha.113.01787.
  39. Бурлев В.А. Инверсия ангиогенеза у беременных. Проблемы репродукции. 2013; (3): 58-66.
  40. Thomas-Schoemann A., Blanchet B., Boudou-Rouquette P., Gol-mard J.L., Noé G., Chenevier-Gobeaux C. et al. Soluble VEGFR-1: a new biomarker of sorafenib-related hypertension (i.e., sorafenib-related is the compound adjective?). J. Clin. Pharmacol. 2015; 55(4): 478-9. https://dx.doi.org/10.1002/jcph.429.
  41. Фомина М.П., Дивакова Т.С., Ржеусская Л.Д. Эндотелиальная дисфункция и баланс ангиогенных факторов у беременных с плацентарными нарушениями. Медицинские новости. 2014; 3: 63-7.
  42. Sovio U., Gaccioli F., Cook E., Charnock-Jones D.S., Smith G.C.S. Slowing of fetal growth and elevated maternal serum sFLT1:PlGF are associated with early term spontaneous labor. Am. J. Obstet. Gynecol. 2021; 225(5): 520.e1-10. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2021.04.232.
  43. Dunn L., Flatley C., Kumar S. Changes in maternal placental growth factor levels during term labour. Placenta. 2018; 61: 11-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2017.11.003.
  44. Poon L.C.Y., Akolekar R., Lachmann R., Beta J., Nicolaides K.H. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2010; 35(6): 662-70.https://dx.doi.org/10.1002/uog.7628.
  45. Приходько Н.Г. Роль факторов роста в инвазии трофобласта и их ассоциация с патологическим течением беременности. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019; 74: 111-8.
  46. Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Ходжаева З.С., Мусиенко Е.В., Сухих Г.Т. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть 1. Особенности содержания про- и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности. Акушерство и гинекология. 2012; 3: 14-9.
  47. Курцер М.А., Сичинава Л.Г., Алажажи А.О., Нормантович Т.О., Николаева Е.В. Прогностическая значимость соотношения ангиоген-ных факторов sFlt-1/PlGF в качестве маркера преэклампсии у беременных двойней. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2022; 21(2): 5-12.
  48. Boeldt D.S., Bird I.M. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia. J. Endocrinol. 2017; 232(1): R27-44.https://dx.doi.org/10.1530/joe-16-0340.
  49. Opichka M.A., Rappelt M.W., Gutterman D.D., Grobe J.L., McIn-tosh J.J. Vascular dysfunction in preeclampsia. Cells. 2021; 10: 3055.https://dx.doi.org/10.3390/ cells10113055.
  50. Nirupama R., Divyashree S., Janhavi P., Muthukumar S.P., Ravindra P.V. Preeclampsia: pathophysiology and management. J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2021; 50(2): 101975. https://dx.doi.org/10.1016/j.jogoh.2020.101975.
  51. Bligh L.N., Greer R.M., Kumar S. The relationship between maternal placental growth factor levels and intrapartum fetal compromise. Placenta. 2016; 48: 63-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2016.10.007.
  52. Dunn L., Kumar S. Changes in intrapartum maternal placental growth factor levels in pregnancies complicated by fetal compromise at term. Placenta. 2018; 74: 9-13. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2018.12.010.
  53. Bligh L.N., Alsolai A.A., Greer R.M., Kumar S. Prelabor screening for intrapartum fetal compromise in low-risk pregnancies at term: cerebroplacental ratio and placental growth factor. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2018; 52(6): 750-6. https://dx,doi.org/10.1002/uog.18981.
  54. Bowe S., Mitlid-Mork B., Georgieva A., Gran J.M., Redman C.W.G., Staff A.C., Sugulle M. The association between placenta-associated circulating biomarkers and composite adverse delivery outcome of a likely placental cause in healthy post-date pregnancies. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2021; 100(10): 1893-901. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.14223.
  55. Zych B., Górka A., Myszka A., Błoniarz D., Siekierzyn ́ska A., Błaz W. Status of oxidative stress during low-risk labour: preliminary data. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2023; 20(1): 157. https://dx.doi.org/10.3390/ijerph20010157.
  56. Díaz-Castro J., Florido J., Kajarabille N., Prados S., de Paco C., Ocon O.,Pulido-Moran M., Ochoa J.J. A new approach to oxidative stress and inflammatory signaling during labour in healthy mothers and neonates. Oxid. Med. Cell. Longev. 2015; 2015: 178536. https://dx.doi.org/10.1155/2015/178536.
  57. Dunn L., Flatley C., Kumar S. Changes in maternal placental growth factor levels during term labour. Placenta. 2018; 61: 11-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2017.11.003.
  58. Tanaka H., Tanaka K., Takakura S., Enomoto N., Maki S., Ikeda T. Placental growth factor level is correlated with intrapartum fetal heart rate findings BMC Pregnancy Childbirth. 2022; 22(1): 215. https://dx.doi.org/10.1186/s12884-022-04562-w.
  59. Mizuuchi M., Cindrova-Davies T., Olovsson M., Charnock-Jones D.S., Burton G.J., Yung H.W. Placental endoplasmic reticulum stress negatively regulates transcription of placental growth factor via ATF4 andATF6b: implications for the pathophysiology of human pregnancy complications, J. Pathol. 2016; 238(4): 550e-61. https://dx.doi.org/10.1002/path.4678.
  60. Низяева Н.В., Приходько А.М., Евграфова А.В., Тысячный О.В., Баев О.Р.Клинико-морфологические особенности плаценты при острой внутри­утробной гипоксии плода в родах. Акушерство и гинекология. 2019; 12: 96-104.
  61. Nucci M., Poon L.C., Demirdjian G., Darbouret B., Nicolaides K.H. Maternal serum placental growth factor (PlGF) isoforms 1 and 2 at 11-13 weeks'gestation in normal and pathological pregnancies. Fetal Diagn. Ther. 2014; 36(2): 106-16. https://dx.doi.org/10.1159/000357842.
  62. Bdolah Y., Elchalal U., Natanson-Yaron S., Yechiam H., Bdolah-Abram T., Greenfield C. et al. Relationship between nulliparity and preeclampsia may be explained by altered circulating soluble fms-like tyrosine kinase 1. Hypertens. Pregnancy. 2014; 33(2): 250-9. https://dx.doi.org/10.3109/10641955.2013.858745.
  63. Goldman-Wohl D., Gamliel M., Mandelboim O., Yagel S. Learning from experience: cellular and molecular bases for improved outcome in subsequent pregnancies. Am. J. Obstet. Gynecol. 2019; 221(3): 183-93.https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2019.02.037.
  64. Litwin S., Cortina M.E., Barrientos G.L., Prados M.B., Roux M.E., Miranda S.E. Multiparity increases trophoblast invasion and vascular endothelial growth factor expression at the maternal-fetal interface in mice. J. Reprod. Immunol. 2010; 85(2): 161-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2010.03.004.
  65. Triunfo S., Parra-Saavedra M., Rodriguez-Sureda V., Crovetto F., Dominguez C.,Gratac E., Figueras F. Angiogenic factors and doppler evaluation in normally growing fetuses at routine third-trimester scan: prediction of subsequent low birth weight. Fetal Diagn. Ther. 2016; 40(1): 13-20.https://dx.doi.org/10.1159/000440650.
  66. Shah D.A., Khalil R.A. Bioactive factors in uteroplacental and systemic circulation link placental ischemia to generalized vascular dysfunction in hypertensive pregnancy and preeclampsia. Biochem. Pharmacol. 2015; 95(4): 211-26. https://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2015.04.012.
  67. Rasmussen L.G., Lykke J.A., Staff A.C. Angiogenic biomarkers in pregnancy: defining maternal and fetal health, Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015; 94(8): 820-32. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.12629.
  68. Баев О.Р., Приходько А.М., Зиганшина М.М., Евграфова А.В., Хомякова Е.В. Антенатальные и интранатальные факторы риска, ассоциированные с гипоксией плода в родах. Акушерство и гинекология. 2022; 8: 47-53.

Поступила 13.06.2023

Принята в печать 28.06.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Хомякова Екатерина Витальевна, аспирант 1-го родильного отделения, НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)438-30-47,
e_khomyakova@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Зиганшина Марина Михайловна, к.б.н., в.н.с. лаборатории клинической иммунологии, НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)438-11-83,
mmz@mail.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Баев Олег Радомирович, д.м.н., профессор, руководитель 1-го родильного отделения, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России; профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, +7(495)438-11-88, o_baev@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.