Критерии оценки дисфункции нейрогенеза плода с ранней задержкой роста с использованием внеклеточных везикул
Кан Н.Е., Леонова А.А., Гусар В.А., Чаговец В.В., Тютюнник В.Л., Волочаева М.В., Солдатова Е.Е., Рыжова К.О., Серебрякова А.П.
Цель: Оценка дисфункции нейрогенеза при ранней форме задержки роста плода на основании получения фетальных нейрональных экзосом (ФНЭ) из плазмы крови матери, оценка экспрессии белков-нейротрофинов в их составе, вовлеченных в нейрогенез и регуляцию пластичности нервной системы плода, и установление взаимосвязи с клиническими и функциональными данными.
Материалы и методы: В исследование были включены 45 беременных женщин. Основная группа – 20 женщин (с ранней формой задержки роста плода). Группа сравнения – 25 женщин с физиологически протекающей беременностью. Гестационный возраст новорожденных из обеих групп не превышал 34 недель. Технология получения внеклеточных везикул включала изолирование тотальных экзосом из плазмы крови беременных с помощью коммерческого набора и последующую иммунопреципитацию ФНЭ из их пула. Экспрессию белков-нейротрофинов – фактора роста нервов (NGF) и нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в их составе, оценивали Вестерн-блоттингом.
Результаты: Выявлено снижение экспрессии прекурсоров BDNF (pro-BDNF) и NGF (pro-NGF) в ФНЭ основной группы. При этом зрелые формы белков-нейротрофинов в ФНЭ не обнаружены. Изменение уровня pro-BDNF было обнаружено только при внутрижелудочковом кровоизлиянии (ВЖК), тогда как уровень pro-NGF изменялся при ВЖК, церебральной ишемии и асфиксии у новорожденных в неонатальном периоде.
Заключение: Полученные результаты впервые продемонстрировали возможность обнаружения нейродисфункции головного мозга у плодов с задержкой роста на основе оценки экспрессии нейрональных белков в составе ФНЭ, изолированных из крови матери с помощью иммунопреципитации. Изменение их уровня может, как отражать степень дисфункции мозга, так и рассматриваться в качестве потенциального прогностического и диагностического маркера патологического состояния.
Вклад авторов: Кан Н.Е., Леонова А.А., Гусар В.А., Чаговец В.В., Тютюнник В.Л., Волочаева М.В., Солдатова Е.Е., Рыжова К.О., Серебрякова А.П. – концепция и разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи, редактирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена в рамках инициативной темы «Эпигенетические критерии диагностики задержки роста плода с позиции дисфункции нейрогенеза» НИР №19-И23 (от 08.12.22 г.) (Регистрационный номер в системе ЕГИСУ НИОКТР (государственного учета) – 123060500032-8).
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №10 от 20.10.2022).
Согласие пациентов на публикацию: Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Кан Н.Е., Леонова А.А., Гусар В.А., Чаговец В.В., Тютюнник В.Л., Волочаева М.В., Солдатова Е.Е., Рыжова К.О., Серебрякова А.П. Критерии оценки дисфункции нейрогенеза плода с
ранней задержкой роста с использованием внеклеточных везикул.
Акушерство и гинекология. 2025; 3: 56-64
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.30
Ключевые слова
внеклеточные везикулы
задержка роста плода
фетальные нейрональные экзосомы
нейрогенез
плацентарная дисфункция
Список литературы
- American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins—Obstetrics and the Society for Maternal-Fetal Medicin. ACOG Practice Bulletin No. 204: Fetal Growth Restriction. Obstet. Gynecol. 2019; 133(2): e97-e109. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000003070.
- Wan L., Luo K., Chen P. Mechanisms underlying neurologic injury in intrauterine growth restriction. J. Child Neurol. 2021; 36(9): 776-84. https://dx.doi.org/10.1177/0883073821999896.
- Giouleka S., Tsakiridis I., Mamopoulos A., Kalogiannidis I., Athanasiadis A., Dagklis T. Fetal growth restriction: A comprehensive review of major guidelines. Obstet. Gynecol. Surv. 2023; 78(11): 690-708. https://dx.doi.org/10.1097/OGX.0000000000001203.
- Polat O.A., Kirlangic M.M., Sahin E., Madendag Y., Evereklioglu C., Horozoglu F., Karaca C. Role of the brain-sparing effect on retinopathy of prematurity in newborns with fetal growth restriction. Curr. Med. Res. Opin. 2024; 40(4): 629-34. https://dx.doi.org/10.1080/03007995.2024.2320289.
- Dudink I., Hüppi P.S., Sizonenko S.V., Castillo-Melendez M., Sutherland M.E., Allison B.J., Miller S.L. Altered trajectory of neurodevelopment associated with fetal growth restriction. Exp. Neurol. 2022; 347: 113885. https://dx.doi.org/10.1016/j.expneurol.2021.113885.
- Milyutina Y.P., Arutjunyan A.V., Korenevsky A.V., Selkov S.A., Kogan I.Y. Neurotrophins: are they involved in i..mmune tolerance .in pregnancy? Am. J. Reprod. Immunol. 2023; 89(4): e13694. https://dx.doi.org/10.1111/aji.13694.
- Sahay A., Kale A., Joshi S. Role of neurotrophins in pregnancy and offspring brain development. Neuropeptides. 2020; 83: 102075. https://dx.doi.org/10.1016/j.npep.2020.102075.
- Ellero N., Lanci A., Baldassarro V.A., Alastra G., Mariella J., Cescatti M. et al. Study on NGF and VEGF dur.ing the equine perinatal Period-Part 1: Healthy foals born from normal pregnancy and parturition. Vet. Sci. 2022; 9(9): 451. https://dx.doi.org/10.3390/vetsci9090451.
- Rozanska O., Uruska A., Zozulinska-Ziolkiewicz D. Brain-derived neurotrophic factor and diabetes. Int. J Mol. Sci. 2020; 21(3): 841. https://dx.doi.org/10.3390/ijms21030841.
- Pathare-Ingawale P., Chavan-Gautam P. The balance between cell survival and death in the placenta: Do neurotrophins have a role? Syst. Biol. Reprod. Med. 2022; 68(1): 3-12. https://dx.doi.org/10.1080/19396368.2021.1980132.
- Huo L., Du X., Li X., Liu S., Xu Y. The emerging role of neural cell-derived exosomes in intercellular communication in health and neurodegeneratcve diseases. Front. Neurosci. 2021; 15: 738442. https://dx.doi.org/10.3389/fnins.2021.738442.
- Afzal A., Khan M., Gul Z., Asif R., Shahzaman S., Parveen A. et al. Extracellular vesicles: the next erontier in pregnancy research. Reprod. Sci. 2024; 31(5):1204-14. https://dx.doi.org/10.1n07/s43032-023-01434-2.
- Upadhya R., Zingg W., Shetty S., Shetty A.K. Astrocyte-derived extracellular vesicles: Neuroreparative propert.ie.s andole in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. J. Control. Release. 2020; 323: 225-39. https://dx.doi.org/0.1016/j.jconrel.2020.04.017.
- Goetzl L., Darbinian N., Goetzl E.J. Novel window on early human neurodevelopment via fetal exos.omes in maternal blood. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2016; 3(5): 381-5. https://dx.doi.org/10.1002/acn3.29.
- Goetzl L., Darbinian N., Merabova N. Noninvasive assessment of fetal central nervous system insult: Potential application to prenatal diagnosis. Prenat. Diagn. 2019; 39(8): 609-15. https://dx.doi.org/10.1002/pd.5474.
- Gusar V., Kan N., Leonova A., Chagovets V., Tyutyunnik V., Khachatryan Z. et al. Non-invasive assessment of neurogenesis dysfunction in fetuses with early-onset growth restriction using fetal neuronal exosomes isolating from maternal blood: A pilot study. Int. J. Mol. Sci. 2025; 26(4): 1497. https://dx.doi.org/10.3390/ijms26041497.
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). М.; 2022. 71 с.
- Goetzl E.J., Mustapic M., Kapogiannis D., Eitan E., Lobach I.V., Goetzl L. et al. Cargo proteins of plasma as.trocyte-derived exosomes in Alzheimer's disease. FASEB J. 2016; 30(11): 3853-9. https://dx.doi.org/10.1096/fj.201600756R.
- Beune I.M., Damhuis S.E., Ganzevoort W., Hutchinson J.C., Khong T.Y., Mooney E.E. et al. Consensus definiti.on of fetal gro. th restriction: a Delphi procedure. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2016; 48(3): 333-9. https://dx.doi.org/10.1002/uog.15884.
- Abbas G., Shah S., Hanif M., Shah A., Rehman A.U., Tahir S. et al. The frequency of pulmonary hypertension in newborn with intrauterine growth restriction. Sci. Rep. 2020; 10(1): 8064. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-020-65065-2.
- Go H., Ohto H., Nollet KE., Kashiwabara N., Ogasawara K., Chishiki M. et al. Risk factors. and treatmentr disseminated intravascular coagulation in neonates. Ital. J. Pediatr. 2020; 46(1): 54. https://dx.doi.org/10.1186/s13052-020-081.5-7.
- Ahn S.Y., Sung D.K., Kim Y.E., Sung S,. Chang Y.S., Park W.S. Brain-derived neurotropic factor mediates neuroprotection of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles against severe intraventricular hemorrhage in newborn rats. Stem Cells Transl. Med. 2021; 10 (3): 374-384. https://dx.doi.org/10.1002/sctm.20-0301.
- Gall A.R., Amoah S., Kitase Y., Jantzie L.L. Placental mediated mechanisms of perinatal brain injury: Evolving inflammation and exosomes. Exp. Neurol. 2022; 347: 113914. https://dx.doi.org/10.1016/j.expneurol.2021.113914.
- Reiter C.R., Bongarzone E.R. The role of vesicle trafficking and release in oligodendrocyte biology. Neurochem. Res. 2020; 45(3): 620-9. https://dx.doi.org/10.1007/s11064-019-02913-2.
- Gatti M., Zavatti M., Beretti F., Giuliani D., Vandini E., Ottani A. et al. Oxidative stress in Alzheimer's disease: in vitro therapeutic effect of amniotic fluid stem cells extracellular vesicles. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020; 2020: 2785343. https://dx.doi.org/110.1155/2020/2785343.
- Antoniou A., Auderset L., Kaurani L., Sebastian E., Zeng Y., Allahham M. et al. Neuronal extracellular vesicles and associated microRNAs induce circuit connectivity downstream BDNF Cell. Rep. 2023; 42(2): 112063. https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112063.
- Yakovlev A.A. Neuronal exosomes as a new signaling system. Biochemistry (Mosc.). 2023; 88(4): 457-65. https://dx.doi.org/10.1134/S0006297923040028.
- Sarnat H.B. Sequences of synaptogenesis in the human fetal and neonatal brain by synaptophysin immunocytochemistry. Front. Cell. Neurosci. 2023; 17: 1105183. https://dx.doi.org/10.3389/fncel.2023.1105183.
Поступила 12.02.2025
Принята в печать 28.02.2025
Об авторах / Для корреспонденции
Кан Наталья Енкыновна, профессор, д.м.н., заслуженный деятель науки Российской Федерации, заместитель директора по научной работе – директор Института акушерства, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва ул. Ак. Опарина, д. 4, kan-med@mail.ru, Researcher ID: B-2370-2015, SPIN-код: 5378-8437, Authors ID: 624900,Scopus Author ID: 57008835600, https://orcid.org/0000-0001-5087-5946
Леонова Анастасия Александровна, аспирант, врач акушер-гинеколог акушерского отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,
117997, Россия, Москва ул. Ак. Опарина, д. 4, +7(937)453-54-27, nastena27-03@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6707-3464
Гусар Владислава Анатольевна, к.м.н., с.н.с. лаборатории прикладной транскриптомики отдела системной биологии в репродукции, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,
117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, v_gusar@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-3990-6224
Чаговец Виталий Викторович, к.м.н., с.н.с. лаборатории протеомики и метаболомики в репродукции человека, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, vvchagovets@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5120-376X
Тютюнник Виктор Леонидович, профессор, д.м.н., в.н.с. центра научных и клинических исследований, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва ул. Ак. Опарина, д. 4, tioutiounnik@mail.ru, Researcher ID: B-2364-2015, SPIN-код: 1963-1359, Authors ID: 213217, Scopus Author ID: 56190621500, https://orcid.org/0000-0002-5830-5099
Волочаева Мария Вячеславовна, к.м.н., с.н.с. департамента регионального сотрудничества и интеграции, врач 1-го родильного отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,
117997, Россия, Москва ул. Ак. Опарина, д. 4, m_volochaeva@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-8953-7952
Солдатова Екатерина Евгеньевна, н.с. акушерского отделения Института акушерства, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, katerina.soldatova95@bk.ru, https://orcid.org/0000-0001-6463-3403
Рыжова Кристина Олеговна, врач-ординатор 1 родильного отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, cr.yanina@gmail.com,
https://orcid.org/0009-0007-8318-435X
Серебрякова Анна Павловна, врач акушер-гинеколог отделения дневного стационара, Приморский краевой перинатальный центр, 690042, Россия, Владивосток,
ул. Можайская, д. 1Б, serebriakovanna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7014-2627
Автор, ответственный за переписку: Анастасия Александровна Леонова, nastena27-03@mail.ru
Также по теме
