Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к числу наиболее распространенных эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста, которые традиционно рассматривают в качестве основных причин гирсутизма, олигоменореи-аменореи и бесплодия. Следует отметить, что СПКЯ может проявляться различным сочетанием клинических, гормональных и эхографических признаков. Так, у части больных превалирует олигоменорея и бесплодие, у части — клинические признаки андрогенизации, у каждой второй отмечается ожирение, но не во всех случаях имеется увеличение размеров яичников, повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона, инсулина, а также нарушения углеводного и липидного обмена. Гетерогенность симптомов заболевания создает трудности в разработке оптимальных диагностических критериев СПКЯ и как следствие этого дифференцированных подходов к терапии. С 1990 г. для диагностики СПКЯ использовали критерии, установленные на конференции экспертов, организованной при финансовой поддержке Национальных институтов здравоохранения (NIH), которые основаны на принципиальной роли сочетания 2 составляющих синдрома — гиперандрогении (ГА) и хронической ановуляции, без учета морфологических изменений в яичниках [19]. В качестве альтернативы в 2003 г. на основе рекомендаций экспертной группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (ESHERE) и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) была принята резолюция о том, что диагноз СПКЯ может быть поставлен при наличии по меньшей мере 2 из указанных признаков — ГА (клиническая или биохимическая), хронической ановуляции и эхографических признаков СПКЯ [13]. Данный подход лучше отображает разнообразие форм СПКЯ, позволяет поставить диагноз еще 2 категориям больных: женщинам с ГА и овуляцией при наличии эхографических признаков поликистоза и женщинам с хронической ановуляцией и поликистозными яичниками (ПКЯ) без ГА. Таким образом, есть основания полагать, что имеются не только андрогенные фенотипы СПКЯ, среди которых появился овуляторный, но и неандрогенный, выделение которого вызывает наибольшие дискуссии в научных кругах. Малое количество научных исследований по двум новым фенотипам пока не позволяет получить весомые доказательства различий в частоте и выраженности дисфункции яичников, нарушений обмена веществ и рисков развития ассоциированных с ними заболеваний. В связи с этим представляло интерес выделить различные фенотипы СПКЯ среди обследованной нами выборки больных, проанализировать особенности их гормонального, метаболического статуса и потенциальные риски развития кардиоваскулярных заболеваний.
Цель исследования — сравнительная оценка эндокринно-метаболических параметров больных с различными фенотипами СПКЯ, выделенными на основе диагностических критериев ESHERE/ASRM.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 135 женщин (средний возраст 23,86±4,52 года, средний индекс массы тела — ИМТ — 25,2±5,47 кг/м²) с различными клинико-лабораторными проявлениями СПКЯ. Группу контроля составили 20 здоровых женщин (средний возраст 28,67±3,2 года, средний ИМТ 22,4±0,11кг/м²) без нарушения функции яичников.
В соответствии с резолюцией The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group 2004 диагноз СПКЯ верифицировался при наличии хотя бы 2 из 3 утвержденных критериев: 1) ГА, проявляющейся повышенными сывороточными уровнями общего или свободного тестостерона и/или клиническими признаками андрогенизации; 2) олигоменореиаменореи или отсутствии овуляции (Ан); 3) ПКЯ по результатам ультразвукового исследования. Одно из условий включения в исследование: женщины не должны принимать гормональные препараты, инсулиносенситайзеры, индукторы овуляции, гипотензивные и гиполипидемические средства в течение 3 мес, предшествующих обследованию.
Протокол исследования включал оценку антропометрических параметров (масса тела, ИМТ, объем талии — ОТ, объем бедер — ОБ, ОТ/ОБ), композиционного состава тела с помощью двухэнергетической рентегеноабсорбциометрии (ДРA) на аппарате фирмы Lunar с использованием программы Total body (США). На 2–4-й день самостоятельного или индуцированного прогестагенами менструального цикла с помощью радиоиммунологических методов определяли содержание гормонов в сыворотке крови: ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостеронэстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ), общего тестостерона, свободного тестостерона, эстрадиола (Е2), 17-оксипрогестерона (17-ОП), дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭА-с), прогестерона. Производился расчет индекса свободных андрогенов (ИСА) по формуле: тестостерон×100/ТЭСГ.
Гиперинсулинемию (ГИ) и нарушения углеводного обмена диагностировали на основе результатов перорального 2-часового глюкозотолерантного теста (ГТТ) с нагрузкой глюкозой 75 г. Уровни глюкозы и иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли натощак, а также каждые 30 мин в течение последующих 2 ч исследования. Нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) диагностировали согласно рекомендациям ADF 2005 г. [14]. Количественную оценку гликемических и инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку проводили расчетным путем по величинам молярных площадей (S) под соответствующими секреторными кривыми, рассчитанными по трапециевидному правилу. Инсулинорезистентность (ИР) диагностировалась по индексам HOMA: глюкоза натощак (ммоль/л) × ИРИ натощак (мкЕД/мл)/22,5 и Caro: глюкоза натощак (ммоль/л)/ИРИ натощак (мкЕД/мл). Липидный спектр крови оценивали по основным показателям, характеризующим обмен и транспорт липидов: общему холестерину (ХС), триглицеридам, ХС липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности, коэффициенту атерогенности, уровню аполипопротеинов А1 и В (апоА1, апоВ), коэффициенту апоВ/апоА1, уровню ЛП(а). Кровь для исследования брали из локтевой вены натощак спустя 12 ч после приема пищи. При анализе данных использовали Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике от 2005 г. [8,9].
Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows версия 6, StatSoft Inc. (США).
Результаты исследованияи обсуждение
Изучение функционального состояния репродуктивной системы включало анализ гормональных параметров и оценку характера менструального цикла, который у подавляющего большинства больных был нарушен: в 66,7% случаев имелась олигоменорея, в 17,1% — первичная или вторичная аменорея. У 16,2% пациенток менструальный цикл был регулярным, в том числе у 10,4% — овуляторным, согласно данным УЗИ и уровням прогестерона.
Кожные признаки андрогенизации в виде гирсутизма, акне и алопеции в андрогензависимых зонах были выявлены у 62 (45,9%) женщин с СПКЯ, причем в 8,7% случаев данные проявления доминировали и были ведущими жалобами. Среднее содержание андрогенов в сыворотке крови больных с СПКЯ достоверно превышало контрольные значения (тестостерон 2,6±1,3 и 1,5±0,1 нмоль/л, свободный тестостерон 7,4±2,1 и 2,8±0,3 пг/мл) (р<0,05). Поскольку диагностика СПКЯ базируется на оценке уровней общего и свободного тестостерона, анализ этих показателей позволил выявить ГА соответственно у 79 (58,5%) и 58 (43%) больных. Результаты эхографического исследования свидетельствуют о почти двукратном увеличении среднего объема яичников по сравнению с таковым у здоровых женщин (р<0,05). Так, в группе контроля средний объем яичников составил 8,2±0,8 и 7,3±0,7 см³ (справа и слева соответственно), тогда как аналогичные показатели у больных с СПКЯ — 18,8±2,1 и 17,3±2,3 см³. Однако у 11(8,1%) больных объем яичников не превышал 10 см³.
В зависимости от наличия и сочетания диагностических признаков СПКЯ были выделены 4 группы с различными фенотипами синдрома. Все диагностические критерии СПКЯ (Ан+ГА+ПКЯ) были определены у 85 (62,9%) больных, что позволило отнести его к полному, или классическому, фенотипу. Почти с одинаковой частотой встречались 2 неполных андрогенных фенотипа: ГА+Ан (ановуляторный) при отсутствии УЗ-признаков ПКЯ — у 11 (8,2%) и ГА+ПКЯ (овуляторный) при отсутствии олигоменореи и ановуляции — у 14 (10,4%) (рис.1). Неандрогенный фенотип СПКЯ, характеризующийся наличием Ан+ПКЯ без гипертестостеронемии и клинических признаков ГА, имел место у 25 (18,5%) больных с СПКЯ.
Достоверных различий по возрасту больных между подгруппами не выявлено. Средние показатели ИМТ при андрогенных фенотипах также существенно не различались, однако при неандрогенном — ИМТ оказался достоверно более низким, чем при полном фенотипе синдрома (23,2±4,6 и 25,7±5,4 кг/м²; р<0,05). Частота олигоменореи в группах больных с андрогенными ановуляторными фенотипами (72,4 и 68,6% при полном и ановуляторном фенотипах соответственно) и неандрогенным оказалась сопоставимой (84%), тогда как в последней группе аменорея наблюдалась в 3 раза реже (21,7; 27,3 и 8%). Сравнительная оценка гормонального профиля показала, что при андрогенных фенотипах значительно чаще, чем при неандрогенном, определялось повышение сывороточных уровней ЛГ, уменьшение — Е2 (табл. 1). Для группы больных с овуляторным фенотипом были характерны более низкие показатели свободного тестостерона (4,2±1,4 пг/мл) в сравнении с другими андрогенными фенотипами (8,0±2,3 и 6,3±1,7 пг/мл при полном и ановуляторном фенотипах соответственно).
Независимо от фенотипа СПКЯ примерно у каждой третьей больной отмечено понижение уровня ТЭСГ, что ассоциировалось с возрастанием ИСА не только в андрогенных, но и в неандрогенной группе, хотя в последней частота его повышения составила лишь 16%. Существенных различий между подгруппами по уровням надпочечниковых андрогенов (17-ОП, ДГЭА-с) не обнаружено.
У больных с неандрогенным фенотипом СПКЯ прослеживается благоприятная ситуация в метаболическом статусе: не было диагностировано случаев НТГ, а ГИ с ИР выявлены лишь у 8 и 12% женщин соответственно. Указанные нарушения значительно чаще отмечались у больных с полным (14,1; 27,1 и 30,6%) и овуляторным (14,3; 28,6 и 35,7%) фенотипами, чем с ановуляторным (9,1; 9,1 и 9,1%) и неандрогенным (р<0,05).
Сравнительный анализ средних показателей углеводного обмена при различных фенотипах СПКЯ (табл. 2) не позволил выявить межгрупповых различий по уровням глюкозы, наряду с этим установлено увеличение среднего содержания ИРИ натощак при андрогенных формах СПКЯ, особенно при «полном» фенотипе, по сравнению с неандрогенным. В данной группе средний показатель ИРИ натощак превышал контрольные значения лишь на 14,3%, тогда как в группах с ГА — на 28,5 и 34,3% (р<0,05).
Установлена положительная взаимосвязь НОМА с ИСА (r=+0,471), с S ИРИ (r=+0,621) и с ИМТ (r=+0,434), что указывает на роль ГА и ожирения в формировании ИР у больных с СПКЯ.
Результаты оценки частоты и характера липидных нарушений у больных с различными типами СПКЯ, представленные в табл. 3, свидетельствуют о том, что дислипидемия (ДЛП) чаще отмечалась при полном фенотипе, когда ее частота достигла 65,9%, что достоверно выше аналогичного показателя в группе с неандрогенным фенотипом. При полной форме СПКЯ примерно в 2 раза чаще отмечалась гиперхолестеринемия и гипоальфалипопротеинемия, чем во всех других анализируемых подгруппах, между которыми существенных различий не выявлено.
При полном фенотипе СПКЯ у 86% больных имелись ожирение, избыточная масса тела или скрытое ожирение (диагностировалось на основе данных ДРА при жировой массе более 30%) и лишь у 14% все характеристики не превышали нормативные. При неполных фенотипах отсутствие избытка жировой массы регистрировалось приблизительно в 2–3 раза чаще: у 27,9% — при ановуляторном, у 46,6% — при овуляторном и у 38,8% — при неандрогенном фенотипах. Достоверных различий по частоте скрытого и явного ожирения между этими группами не выявлено (рис.2). Согласно расчетному индексу ОТ/ОБ среди всех больных с СПКЯ и ожирением 81,2% имели андроидный тип. Преобладание андроидного ожирения подтверждают результаты денситометрии жировой ткани, которая позволяет не только оценить количество жировой ткани, но и охарактеризовать ее распределение на основе индекса соотношения андроидного жира к гиноидному (A/G). У больных с СПКЯ, имеющих ожирение, средний показатель A/G составил 1,1+0,2 и был достоверно выше (р<0,05), чем у здоровых женщин (0,77+0,1) и больных без ожирения (0,7+0,1), хотя достоверно не отличался от аналогичного показателя больных, имеющих скрытое ожирение при нормаль-ной массе тела (0,9+0,1). Сравнительный анализ данных показателей в зависимости от фенотипа СПКЯ не проводился в связи с небольшой численностью групп с неклассическими фенотипами СПКЯ и относительно низкой частотой ожирения.
Особенности метаболического профиля больных отразились на частоте метаболического синдрома (МС): при неандрогенном фенотипе СПКЯ МС был диагностирован только у 8% больных, тогда как при «андрогенных» — он выявлялся приблизительно в 2 раза чаще (рис. 3). Соотношение полной формы МС, представленной всеми его характеристиками, и неполной, диагностированной на основе 3 составляющих, во всех группах было примерно одинаковым.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о различиях гормонального и метаболического статуса больных с андрогенными фенотипами СПКЯ по сравнению с неандрогенным, для которого характерны менее выраженные эндокринные нарушения и низкая частота МС.
СПКЯ не единственное заболевание, диагностика которого затруднительна, поскольку синдром представляет собой набор симптомов неуточненной этиологии, типичных для конкретной патологии. Разнообразие клинических проявлений СПКЯ было очевидно уже при первом его описании у 7 женщин, из которых 3 страдали ожирением, 4 — гирсутизмом (при этом одна — ожирением) и 1 — акне [16]. Так было положено начало описанию заболевания, которое выявляется примерно у каждой 15-й женщины репродуктивного возраста [3] и оказывает негативное влияние на репродуктивную систему, обмен веществ и состояние кожных покровов. Экспертная конференция Национальных институтов здравоохранения (NIH), состоявшаяся в 1990 г., определила СПКЯ как патологию, характеризующуюся хронической ановуляцией, связанную с избытком яичниковых андрогенов. В настоящее время становится все более очевидным существование так называемых стертых, или неполных, форм синдрома, при которых возможны овуляция, нормальные размеры яичников или отсутствие биохимических и/или клинических проявлений ГА. Критерии диагностики, утвержденные The Rotterdam ESHRE/ ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (2003), увеличивают фенотипическое разнообразие СПКЯ за счет выделения овуляторной и неандрогенной форм синдрома. Учитывая, что имеющиеся определения СПКЯ являются результатами консенсусов экспертных групп, к которым прибегают в тех случаях, когда научные данные недостаточно убедительны, выделение неандрогенного фенотипа СПКЯ признают не все ученые. Рабочая группа Androgen Excess Society (AES) (2008) предлагает рассматривать СПКЯ как заболевание, неотъемлемой характеристикой которого является ГА. Вместе с тем в резолюции AES указывается, что неандрогенный фенотип СПКЯ требует дальнейшего, более глубокого изучения, после которого необходимо вернуться к вопросу о его принадлежности к синдрому [4].
При использовании Роттердамских рекомендаций ESHRE/ASRM получают данные о более высокой распространенности СПКЯ, несмотря на это в настоящее время большинство гинекологов придерживаются именно этих диагностических критериев. На их основе, как сказано выше, можно выделить 4 основных фенотипа СПКЯ: 3 андрогенных (полный, или классический, овуляторный и ановуляторный) и 1 неандрогенный. В нашем исследовании частота выявления этих форм соответственно составила 62,9; 10,4; 11 и 18,5%, что сопоставимо с результатами недавнего исследования R. Shroff [15]. Сходные данные получены и в исследовании R. Kauffman и соавт. [12], в котором изучались 3 фенотипа СПКЯ — овуляторный, неандрогенный и фенотип NICHHD/ NIH (1990), включающий ГА и Ан в сочетании с УЗ-признаками ПКЯ или без таковых, его можно рассматривать как сумму 2 новых фенотипов: полного — Ан+ГА+ПКЯ и андрогенного ановуляторного — Ан+ГА. Частота выявления указанных фенотипов составила соответственно 8,1; 17,6 и 74,3%. Высокая частота полного фенотипа СПКЯ относительно других форм синдрома ставит вопрос о том, не являются ли они стадиями одного процесса. Полученные данные не дают оснований думать о стадийности процесса, поскольку различий по возрасту, частоте олигоменореи не получено. Можно полагать, что в основе фенотипов лежат молекулярно-генетические различия, поскольку генетическая составляющая СПКЯ очевидна.
Сравнительный анализ гормональных показателей показал, что повышение уровней ЛГ характерно для каждой 2–3-й больной с андрогенным фенотипом СПКЯ независимо от того, имеется полная или неполная форма синдрома, и лишь для каждой 4-й с неандрогенным фенотипом. Эти данные еще раз указывают на то, что значения ЛГ не могут служить определяющими признаками СПКЯ, хотя в большей степени ассоциируются с повышенными уровнями андрогенов. Накопленный опыт проведения клинических исследований свидетельствует о том, что при СПКЯ ГА нередко ассоциируется с низкими значениями Е2 [2]. Подобная закономерность была выявлена и в данной работе, гипоэстрогения при андрогенных фенотипах СПКЯ диагностировалась в 2 раза чаще, чем при неандрогенных. Это может быть связано с уменьшением конверсии андрогенов в эстрогены при наличии генетически детерминированного снижения ароматазной активности в результате полиморфизма гена ароматазы CYP 19A1 [1,2]. Низкое содержание ТЭСГ отмечалось у каждой 3-й больной независимо от того, к какому фенотипу они были отнесены, что может служить отражением полиморфизма гена этого транспортного белка [18].
Необходимо признать, что риски для здоровья, связанные с новыми репродуктивными фенотипами СПКЯ, не ясны, тогда как они во многом определяют стратегию ведения больных. В связи с этим в рамках данного исследования проводилось изучение метаболических параметров и композиционного состава тела. Сравнительный анализ количественного состава жировой ткани определил, что для больных с полным фенотипом СПКЯ характерно наличие как явного, так и скрытого ожирения, при этом лишь 14% женщин из этой группы не имели избыточного содержания жировой ткани. При других фенотипах эти показатели варьировали от 28 до 47% , но статистически не различались. Вместе с тем были выявлены достоверные различия по ИМТ между группой с полными неандрогенным фенотипами СПКЯ. Определить, является ли это отражением характерных различий фенотипов или следствием отбора пациенток, затруднительно, ввиду относительно небольшой выборки больных, но следует отметить, что данная особенность была выявлена и в других исследованиях [6, 11, 15].
Полученные результаты подтверждают тот факт, что среди больных с СПКЯ чаще отмечаются ИР, ГИ и нарушения углеводного обмена. Хотя их частота оказалась относительно невысокой (21,9; 18,2 и 9,4%), что можно объяснить как молодым возрастом больных, включенных в исследование, который не превышал 30 лет, так и относительно низкой частотой ожирения (40%). Важно отметить, что ИР, ГИ и НТГ не характерны для больных с неандрогенным фенотипом СПКЯ, поскольку их частота не превысила популяционных значений для молодых женщин, что можно связать с более низкими значениями ИМТ и отсутствием ГА. Тогда как при наличии ГА, в том числе и при овуляторной форме СПКЯ, НТГ отмечались у каждой 6 –7-й больной, ГИ — у каждой 3–4-й. Хотя в ряде исследований сообщается о более благоприятном метаболическом профиле больных с СПКЯ при сохранении овуляции [5, 17].
У 65,9% больных с СПКЯ имела место ДЛП с преобладанием гиперхолестеринемии и гипоальфалипротеидемии, в 2 раза чаще выявляемых при полном фенотипе СПКЯ, по сравнению с неандрогенным, при котором эти показатели составили 24 и 8%. Достоверных различий между группами с андрогенными фенотипами СПКЯ не выявлено. По мнению некоторых авторов, повышенные уровни яичниковых андрогенов независимо от степени выраженности ожирения и ИР [7] способны повышать содержание в крови атерогенных фракций липопротеинов и снижать содержание антиатерогенных и, таким образом, являться факторами риска развития ДЛП при СПКЯ. Хотя в ряде работ не подтвердилось участие ГА в развитии нарушений метаболизма липидов [10]. Полученные закономерности отразились на формировании МС, частота которого при андрогенных фенотипах существенно не различалась, но была в 2 раза выше, чем у обследованнах с неандрогенным фенотипом, у последних она составила лишь 8%. Сходная тенденция изложена в публикации R. Shroff, хотя частота выявления МС ввиду большего ИМТ обследованных больных превышала 40%.
Таким образом, исходя из полученных результатов, которые носят пока предварительный характер, можно сделать заключение, что для женщин с овуляцией и ГА существует повышенный риск развития метаболических нарушений, сходных с ранее известными фенотипами СПКЯ, тогда как для женщин с ановуляцией без ГА риски формирования МС, ассоциированного с сахарным диабетом 2-го типа и кардиоваскулярными заболеваниями, невысоки. Поскольку число женщин, принимавших участие в данном исследовании, было относительно небольшим, для подтверждения полученных результатов необходимо дальнейшее накопление фактического материала.
