Среди беременных, страдающих острыми или хроническими воспалительными заболеваниями мочевыделительной системы, чаще всего наблюдается пиелонефрит [1, 4, 8, 10]. При этом у таких беременных нередко развиваются железодефицитные состояния (ЖДС), в том числе манифестный дефицит железа (МДЖ), или железодефицитная анемия (ЖДА) [6].
Частота ЖДА у беременных в среднем по России колеблется от 39 до 43% и не имеет тенденции к снижению [6]. Известно, что дефицит железа (ДЖ) у беременных неблагоприятно отражается на течении беременности и родов, послеродового периода, состоянии плода и новорожденного. К последствиям ДЖ и МДЖ, в частности относятся увеличение частоты угрозы прерывания беременности и преждевременных родов, плацентарной недостаточности, отставание роста, развития плода и случаи его внутриутробной гибели, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц; повышение частоты и объема патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде, слабости родовой деятельности. Кроме того, недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде является одной из причин развития ДЖ и анемии у грудных детей [7, 9, 11, 13].
Весомый вклад в увеличение частоты акушерских и перинатальных осложнений при МДЖ вносит сочетание ДЖ с инфекционно-воспалительными заболеваниями [14]. В последнее время выявлено, что МДЖ у беременных может проявляться в виде двух клинических вариантов: «МДЖ у беременных без хронического воспаления» и «МДЖ у беременных с хроническим воспалением» [3, 6]. При МДЖ у беременных с хроническим воспалением частота преждевременных родов, послеродовых инфекционных заболеваний, а также рождение недоношенных и детей с признаками врожденной инфекции достоверно выше, чем при МДЖ у беременных без хронического воспаления [3].
МДЖ является крайней степенью ЖДС, развитию которой предшествует возникновение в организме латентного дефицита железа (ЛДЖ) [5]. В настоящее время разработаны критерии диагностики ЛДЖ у беременных. Установлено, что при данной стадии ДЖ запасы железа в организме достоверно снижены, а показатели функционального (гемоглобин – Hb) и транспортного фонда метаболизма железа (сывороточное железо – CЖ, коэффициент насыщения трансферрина железом – КНТ) находятся на нижней границе нормы. Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% беременных, а лечение ЛДЖ в 94% случаев предупреждает возникновение МДЖ и приводит к снижению частоты развития плацентарной недостаточности и задержки
роста плода – ЗРП [2, 3].
В то же время, следует отметить, что эффективность лечения ЛДЖ у беременных с хроническим пиелонефритом в целях профилактики МДЖ и связанных с ДЖ акушерских и неонатальных осложнений не изучалась.
Цель исследования: провести сравнительную оценку динамики показателей функционального, транспортного и железо-регуляторного фондов метаболизма железа у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом на фоне и без лечения препаратом железа (III) гидроксид полимальтозатом.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 119 беременных, у 52 из которых имелись ЛДЖ и хронический пиелонефрит (1-я группа), а 67 беременных имели ЛДЖ без инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) – 2-я группа. Основными лабораторными критериями включения беременных в группы при проспективном исследовании были: Hb – 111–120 г/л; эритроциты (RBC) – 3,7–3,85×1012/л, гематокрит (Ht) – 35–37% (показатели соответствуют критериям ЛДЖ у беременных) [3, 6]; концентрация растворимых рецепторов к трансферрину (ТФ) в сыворотке крови (ТФ-Р) >2,75 мг/л [15]; клинические критерии: наличие хронического пиелонефрита в анамнезе (для 1-й группы) или его отсутствие (для 2-й группы). Критерии исключения: наличие инфекционно-воспалительных заболеваний других органов; вирусной инфекции с рецидивами при беременности; аутоиммунных заболеваний; злокачественных новообразований; тяжелой соматической патологии; наличие в анамнезе заболеваний крови (нежелезодефицитные анемии, гемоглобинопатии, лейкоз острый и хронический, лимфогрануломатоз и др.).
В зависимости от лечения ЛДЖ или его отсутствия пациентки обеих групп были разделены на подгруппы: 1А – 24 беременные с хроническим пиелонефритом с лечением ЛДЖ; 1Б – 28 беременных с хроническим пиелонефритом без лечения ЛДЖ; 2А – 31 беременная без ИМВП с лечением ЛДЖ; 2Б – 36 беременных без ИМВП без лечения ЛДЖ.
Лечение ЛДЖ заключалось в применении препаратов железа, согласно данным лабораторного исследования показателей обмена железа [2, 3, 12]. Применяли препарат железа (III) гидроксид полимальтозат – по 100 мг в сут в течение 6 нед.
Для выявления особенностей течения и исходов гестационного процесса у женщин с ЛДЖ (n=119) анализировали течение беременности, родов и послеродового периода. Исход родов для плода и течение раннего неонатального периода проанализированы у 119 новорожденных от матерей, входящих в указанные группы (соответственно у 24, 28, 31 и 36). У беременных обеих групп на приборе Micros 60 (Франция) определяли количество RBC, концентрацию Hb в периферической крови, уровень Ht, эритроцитарные индексы: средний объем эритроцитов (MCV), среднее содержание Hb в отдельном эритроците (MCH), среднюю концентрацию Hb в эритроците (MCHC), показатель анизоцитоза эритроцитов (RDW). Концентрацию CЖ и TФ в сыворотке крови оценивали на биохимическом анализаторе «Коnе Ultra» (Финляндия) с использованием стандартных реактивов, КНТ – по стандартной формуле, ТФ-Р – с помощью тест-системы для иммуноферментного анализа «Растворимый рецептор трансферрина (sTfR), 96» (BioVendor). Определение сывороточного эритропоэтина (ЭПО) производили с помощью набора «Pro Con EPO24» (Санкт-Петербург, «Протеиновый контур») иммуноферментным методом. Адекватность продукции ЭПО для данного уровня Hb оценивали как отношение логарифма наблюдаемого ЭПО к логарифму предполагаемого – коэффициент адекватности (КА ЭПО). Значение КА ЭПО, находящееся в пределах от 0,8 до 1,2, указывает на адекватную продукцию ЭПО в ответ на снижение Hb, <0,8 – на неадекватную [5].
Для анализа результатов использовали статистическую компьютерную программу SPSS for Windows (версия 10.0.7). Результаты исследования представлены как средние±стандартная ошибка (М±SD). Достоверность различий показателей до и после лечения устанавливали с применением критерия Вилкоксона; сравнение показателей и расчет достоверности различий между группами проводились с использованием критерия Манна-Уитни. Для оценки частотных характеристик применяли точный критерий Фишера и Z-критерий c поправкой для частот, равных 0 и 100%. Различия между группами считались достоверными при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
По данным анализа, масса тела новорожденных от матерей с нелеченым ЛДЖ (подгруппы 1Б и 2Б 3000,2±150,4 и 3050,2±124,4 г соответственно) была достоверно (р<0,05) ниже, чем в подгруппах 1А и 2А (3317,1±176,2 и 3485,7±188,4 г соответственно), что закономерно обусловлено высокой частотой преждевременных родов и ЗРП у женщин, не получавших лечения. Частота рождения детей с низкой массой тела была самой высокой в подгруппе 1Б (17,8%), несколько ниже – в подгруппах 1А (12,5%) и 2Б (8,3%), самой низкой – в подгруппе 2А (3,2%).
Врожденная инфекция достоверно чаще отмечалась у детей, рожденных матерями подгруппы 1А (20,8%) и 1Б (21,4%), которые имели воспалительный процесс мочевыделительной системы, чем у детей женщин подгрупп 2А (6,4%) и 2Б (8,3%), что объясняется неблагоприятной ситуацией, в которой находился плод в гестационный период и которая способствовала возникновению условий для передачи ему инфекции и ее проявлениям в неонатальном периоде.
ЗРП чаще регистрировалась у женщин 1-й группы, которые не получали лечения ЛДЖ (подгруппа 1Б – 21,4%, 2Б – 13,9%), несколько реже – в подгруппе 1А (12,5%), однако у них этот показатель был достоверно выше, чем в подгруппе 2А (3,2%). Полученные результаты демонстрируют роль как инфекционного фактора, так и ДЖ в генезе данного состояния.
Сравнительный анализ частоты осложнений беременности у 119 женщин с ЛДЖ разных подгрупп достоверных различий между подгруппами 1А и 1Б по частоте раннего токсикоза (12,5 и 10,7% соответственно), угрозы прерывания беременности (29,2 и 42,8% соответственно), умеренной пре-эклампсии (12,5 и 14,3%) не выявил. Однако у беременных, не получавших лечения ЛДЖ (подгруппы 1Б и 2Б), была достоверно выше частота плацентарной недостаточности (25 и 13,9% соответственно), чем у беременных, получавших лечение (1А – 16,7%, 2А – 3,2%). У беременных с ЛДЖ не получавших лечения (подгруппа 2Б), достоверно чаще (р<0,05), чем в подгруппе 2А, развивалась угроза преждевременных родов (13,9 и 6,4% случаев соответственно).
Из 31 беременной подгруппы 2А только у 2 через 1,5 мес развился МДЖ легкой степени, в то время как в подгруппе 1А, несмотря на профилактику, он развился у 7 из 24 женщин. Следовательно, эффективность селективной профилактики (лечения ЛДЖ) у беременных с ЛДЖ без воспалительных заболеваний почек составила 93,5%, а у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом – 70,9%. Из 36 беременных с ЛДЖ подгруппы 2Б у 25 (69,4%) через 0,5–2,5 мес развился МДЖ, а у 11 (30,6%) – не развился. В то же время из 28 беременных подгруппы 1Б МДЖ развился у 26 (92,8%).
В табл. 1 отражена динамика показателей функционального, транспортного и железо-регуляторного фондов метаболизма железа у беременных 1-й группы на фоне лечения ЛДЖ и без такового.
Как следует из табл. 1, в подгруппе 1А и 1Б исходно показатели Hb, Ht, RBC, эритроцитарные индексы (MCV, MCH, MCHC, RDW), СЖ, ТФ, КНТ, ТФ-Р достоверно не различались (р>0,05) и соответствовали критериям ЛДЖ у беременных [3]. У беременных подгруппы 1А через 1,5 мес приема препарата железа (III) гидроксид полимальтозат по 100 мг в день показатели функционального фонда метаболизма железа (Hb, RBC, Ht) достоверно увеличились (р<0,05), а эритроцитарные индексы (MCV, MCH, MCHC, RDW) не изменились, по сравнению с исходными. Из показателей, характеризующих транспортный фонд обмена железа, на фоне лечения достоверно снизился уровень ТФ-Р, что свидетельствует об уменьшении ДЖ в организме.
По данным литературы, у беременных с ЛДЖ при отсутствии коррекции ДЖ препаратами железа постепенно развивается МДЖ [2]. Это получило подтверждение в нашем исследовании: у беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом подгруппы 1Б через 0,5–2,5 мес от момента выявления ЛДЖ произошло снижение Hb, RBC, Ht до значений, характерных для МДЖ: Hb – 102±4,7 г/л; RBC – 3,3±0,28×1012/л; Ht – 31,4±2,1%. В то же время уровень ТФ-Р достоверно повысился, что свидетельствует о нарастании ДЖ, а уровень таких показателей транспортного фонда железа, как СЖ и КНТ, достоверно не изменился.
Исходно, уровни эритропоэтических показателей (ЭПО и КА ЭПО) у беременных обеих групп 1А и 1Б достоверно не различались. При этом исходный уровень КА ЭПО в обеих группах беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом (1А и 1Б) составил 0,71±0,13 и 0,72±0,12 соответственно, что свидетельствует о неадекватной продукции ЭПО у беременных основной группы.
В результате коррекции ЛДЖ препаратом железа, у беременных основной группы 1А уровень ЭПО не изменился, но достоверно (р<0,05) вырос КА ЭПО (до 0,84±0,12), т.е. уменьшилось несоответствие между определяемым уровнем ЭПО и возросшим уровнем Hb – произошла относительная коррекция продукции ЭПО. В группе 1Б, в динамике, на фоне развившегося МДЖ уровень ЭПО достоверно не изменился по отношению к исходному, в то же время уровень КА ЭПО у беременных с пиелонефритом существенно снизился (0,72±0,12 и 0,54±0,19 соответственно), что свидетельствует об усугублении неадекватности продукции ЭПО в почках у беременных с хроническим пиелонефритом при нарастании ДЖ в организме.
В табл. 2 отражены изменения показателей функционального, транспортного и железо-регуляторного фондов метаболизма железа у беременных с ЛДЖ подгрупп 2А и 2Б. В подгруппе 2А и 2Б исходно все показатели, характеризующие функциональный и транспортный фонды метаболизма железа, достоверно не различались (р>0,05) и соответствовали критериям ЛДЖ у беременных [3].
У беременных подгруппы 2А через 1,5 мес приема 1 таблетки в сут препарата железа (III) гидроксид полимальтозата гематологические показатели достоверно увеличились (р<0,05) по сравнению с исходными: Hb – 127,5±6,34 г/л; RBC – 4,00±0,28×1012/л; Ht – 37,6±1,78%, а эритроцитарные индексы (MCV, MCH, MCHC, RDW) и параметры транспортного фонда обмена железа, за исключением уровня ТФ-Р, не изменились (р>0,05), что указывало на сохранение запасов железа в организме беременных с ЛДЖ благодаря включению экзогенно поступающего железа в процессы эритропоэза и гемоглобинообразования. Уровень ТФ-Р на фоне лечения ЛДЖ достоверно снизился, что указывает на снижение ДЖ в организме беременных, получавших препарат железа.
У беременных подгруппы 2Б через 0,5–2,5 мес от момента выявления ЛДЖ произошло снижение показателей Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, MCV, MCH, MCHC и повышение ТФ-Р и RDW до значений, характерных для МДЖ (табл. 2).
Исходно уровень ЭПО и КА ЭПО у беременных группы 2А и 2Б достоверно не различался, соответствовал значениям для беременных с ЛДЖ и был адекватным [3]. В результате коррекции ЛДЖ препаратом железа (III) гидроксид полимальтозат у беременных группы сравнения (2А) уровень показателей железо-регуляторного фонда метаболизма железа достоверно не изменился. В то время как у беременных группы 2Б, не получавших лечения уровень ЭПО и КА ЭПО достоверно вырос и стал соответствовать такому, который характерен для пациентов с МДЖ легкой степени и адекватной продукцией ЭПО.
В табл. 3 представлена динамика средних значений Hb, Ht и RBC по отношению к исходному уровню у беременных с ЛДЖ подгрупп 1А и 2А на фоне лечения ЛДЖ (селективной профилактики). Как следует из табл. 3, эффективность лечения ЛДЖ была выше в подгруппе 2А, чем в подгруппе 1А.
Выводы
1. Отсутствие своевременного лечения ДЖ на стадии ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 69,4% беременных с ЛДЖ и у 92,8% беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом и сопровождается достоверным повышением концентрации растворимых рецепторов к ТФ в сыворотке крови.
2. Лечение ЛДЖ у беременных препаратом железа (III) гидроксид полимальтозата способствует повышению по сравнению с исходными значениями уровней Hb, Ht, числа эритроцитов и снижению концентрации растворимых рецепторов к ТФ в сыворотке крови, что свидетельствует об уменьшении ДЖ в организме, предупреждает развитие МДЖ и тем самым снижает частоту развития плацентарной недостаточности и ЗРП.
3. Эффективность селективной профилактики МДЖ (лечения ЛДЖ у беременных препаратами железа) зависит от уровня эндогенного ЭПО. У беременных с ЛДЖ и хроническим пиелонефритом при КА ЭПО≤0,8 эффективность лечения составляет 70,9%, что существенно ниже по сравнению с таковой у беременных с ЛДЖ без хронического пиелонефрита (93,55%) у которых КА ЭПО>0,8.
