Дозозависимость защитного эффекта фолиевой кислоты (ФК) в предгравидарный период и во время беременности – актуальный вопрос современного акушерства. Многочисленные клинические исследования, рандомизированные испытания и метаанализы указывают на эффективность приема препаратов ФК, особенно в составе поливитаминного комплекса элевит пронаталь с дозой ФК 800 мкг в 1 таблетке препарата, как это было показано в работах проф. А. Цейцеля [1–5] на ранних сроках беременности для снижения риска пороков развития (ПР). В какой же дозировке должны использоваться препараты ФК для того, чтобы защитные эффекты реализовались у большинства женщин?
Рассмотрим данный вопрос на примере дефектов нервной трубки (ДНТ). ДНТ включают анэнцефалию, мозговые грыжи, расщелины позвоночника и возникают вследствие неполноценного закрытия нервной трубки на 22–28-й день с момента зачатия. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 324 000 случаев ДНТ во всем мире [6]. По данным метаанализов, для уменьшения риска ДНТ у каждой женщины к началу беременности уровень фолатов в крови должен быть оптимальным (не менее 906 нмоль/л фолатов в эритроцитах) [6]. Достаточная обеспеченность беременной фолатами способствует не только профилактике ПР плода, но и другим положительным воздействиям на здоровье матери и ребенка. Например, анализ когорты пар мать-ребенок (n=1027) показал, что более высокое потребление фолатов, витамина В6 и В12 в период беременности и лактации снижает риск острого лимфобластного лейкоза у детей [7]. Достаточное потребление фолатов также способствует снижению риска гипертонии при беременности [8, 9].
В настоящее время в научной литературе имеется около 40 000 статей в реферируемых журналах по исследованиям воздействия фолатов на различные аспекты физиологии человека, в том числе на беременность (более 7000 статей). В настоящей работе изучение этого массива информации было проведено с использованием интеллектуального анализа данных, разрабатываемых в научной школе академика РАН Ю.И. Журавлева и чл.-корр. РАН К.В. Рудакова [10–15].
Потребление фолатов из диеты и препаратов: сравнительная эффективность
Дефицит потребления фолатов широко распространен даже в западных странах. Исследование женщин в Канаде (n=35 107), проведенное в 2004 г., показало, что только 18% женщин репродуктивного возраста потребляли 400 мкг/сут ФК [16]. По данным комитета EFSA Евросоюза [17], во многих европейских странах уровень потребления фолатов с пищей оставляет желать лучшего: суточное потребление фолатов составляет менее 75% минимально допустимого для здоровых женщин (400 мкг/сут) и не более 40–50% оптимального уровня потребления (600–800 мкг/сут).
В целом, по данным доказательных исследований, прием препаратов ФК в сочетании с обогащенной фолатами диетой в период преконцепции существенно снижает риск расщелины губы и нёба. Наибольшее снижение риска наблюдалось в группе матерей, рацион которых содержал более 200 мкг/сут фолатов и которые принимали препарат ФК (в составе мультивитаминного препарата или монопрепарат с дозировкой не менее 400 мкг/сут).
В данной группе беременных риск рождения ребенка с ПР снижался почти в 4 раза (ОШ 0,26, 95% ДИ 0,09–0,72) [18].
Установлено существование дозозависимого эффекта диетарного потребления фолатов и снижения риска развития ДНТ. Анализ данных по когорте женщин (n=23228) показал, что прием каждых дополнительных 500 мкг/сут фолатов с диетой и препаратами способствует снижению частоты встречаемости ДНТ на 0,8 случая на 1000 беременностей (95% ДИ 0,5–1,1). По сравнению с женщинами, принимавшими фолаты менее 150 мкг/сут, распространенность ДНТ среди женщин, потребляющих фолаты 150–399, 400–799, 800–1199 и >1200 мкг/сут, снижалась на 34, 30, 56 и 77% соответственно (корреляция, р=0,016) [19].
В более ранних исследованиях (1980-е годы) уже был установлен дозозависимый эффект воздействия диетарного потребления фолатов на профилактику ДНТ при приеме по крайней мере в течение первых шести недель беременности. Например, сравнение данных для группы женщин, родивших ребенка с ДНТ (n=144), и данных для двух независимых контрольных групп (женщин, родивших ребенка без ДНТ) указали на достоверный защитный эффект более высокого потребления фолатов. По сравнению с квартилем самого низкого потребления фолатов, более высокое потребление фолатов снижало риск ДНТ на 28–84%. Так, при сравнении с первой контрольной группой скорректированные отношения шансов для 2-го, 3-го и 4-го квартилей потребления фолатов составили соответственно 0,72 (0,25–2,08), 0,37 (0,11–1,23) и 0,31 (0,10–0,97). Для 2-й контрольной группы были получены схожие результаты: скорректированная ОШ составила 0,44 (0,17–1,13), 0,34 (0,13–0,90) и 0,16 (0,06–0,49) [20].
Тем не менее, недавние исследования показали, что потребление ФК в составе препаратов является наиболее значимым предиктором концентрации фолатов в эритроцитах. Обследование женщин детородного возраста (n=1162, 15–45лет), проведенное в 2007–2009 гг. в Канаде, показало, что участницы, принимавшие препараты ФК (400 мкг/сут и более), в 2 раза реже имели субоптимальный уровень фолатов в эритроцитах (<906 нмоль/л) по сравнению с участницами, не принимавшими препараты (ОР 0,47, 95% ДИ 0,24–0,92) [21]. В японском исследовании группы беременных (n=641) проводилась оценка потребления фолатов с диетой и препаратами на основе данных дневников диеты, собираемых в течение 6 лет (2003–2008 гг.). Только у пациенток, принимавших препараты ФК в дозировке 400 мкг/сут, было отмечено достоверное повышение уровня фолатов в сыворотке, в то время как сбалансированная по фолатам диета не оказывала влияния на увеличение их концентрации в крови [22].
Динамика стабилизации уровня фолатов в плазме крови и в эритроцитах при различных дозировках фолиевой кислоты
Общественная организация США «Институт медицины» (ИОМ США) провела экспертный анализ обеспеченности беременных фолатами и показала, что 300 мкг/сут ФК является минимально допустимой дозировкой для предотвращения фолатного дефицита у беременных. Оказалось, что дозировки в 100 и 200 мкг/сут недостаточны для оказания сколько-нибудь заметного эффекта. Оптимальной дозировкой ФК для беременных является доза в 600 мкг/сут, так как именно при этой дозировке поддерживается достаточная концентрация фолатов в эритроцитах у беременных (не менее 906 нмоль/л) [23].
В большинстве исследований по дозозависимым эффектам фолатов исследуется именно уровень фолатов в эритроцитах как наиболее информативный показатель снижения риска ДНТ и других ПР. Прием препаратов на основе ФК способствует медленному накоплению фолатов в эритроцитах. В относительно краткосрочных исследованиях (менее 40 недель приема), особенно при использовании дозировок ФК не более 400 мкг/сут, не достигается стабильная концентрация фолатов в эритроцитах. Повышение дозировки и длительности приема ФК существенно ускоряет накопление фолатов в эритроцитах.
Во многих клинических исследованиях был подтвержден этот важный дозозависимый эффект. Данные рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований указывают на то, что время полувыведения фолатов из эритроцитов составляет T1/2=8 недель. Соответственно, по фармакокинетическим уравнениям можно оценить время достижения стабильной концентрации фолатов в эритроцитах. Например, для удержания колебаний концентрации в диапазоне не более 1% требуется курс приема ФК в течение времени, равном ~5·T1/2– то есть не менее 40 недель [24] (естественно, при условии приема достаточных суточных доз ФК).
Подчеркнем, что дозирование ФК имеет прин-ципиальное значение для быстрого накопления фолатов в эритроцитах. Сравнение приема ФК в дозах 140 мкг/сут (n=49) и 400 мкг/сут (n=48) проводилось в группах женщин детородного возраста в течение 40 недель. В качестве конечной точки использовали достижение уровня фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л. Через 40 недель доза ФК в 400 мкг/сут соответствовала меньшей частоте встречаемости пациенток с субоптимальным уровнем фолатов в эритроцитах (то есть менее 906 нмоль/л): 400 мкг/сут – 18%, 140 мкг/сут – 35%. В группе плацебо субоптимальный уровень фолатов составил 58% как в начале, так и в конце исследования [25]. Тем не менее, не только при приеме 140 мкг/сут, но и при приеме 400 мкг/сут ФК уровень фолатов в эритроцитах не достиг плато насыщения даже к 40-й неделе приема.
Исследование эффекта приема ФК (1000 мкг/сут в течение двух лет) в когорте пожилых участников (n=276) показало, что данная дозировка приводит к стабилизации уровня фолатов (то есть к достижению плато насыщения) только через 12 месяцев приема. Разница на 6 мес составила 1,78 мкмоль/л (95% ДИ 1,62–1,95 мкмоль/л), 12 мес, – 2,02 мкмоль/л (95% ДИ 1,85–2,18 мкмоль/л), 18 мес – 2,09 мкмоль/л (95% ДИ 1,92–2,27 мкмоль/л) 24 мес – 1,98 мкмоль/л (95% ДИ 1,18–2,15 мкмоль/л) [26].
Прием ФК в дозировке 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов сокращает время достижения оптимального уровня фолатов в эритроцитах. Прием 800 мкг/сут женщинами 18–35 лет позволил достичь уровня фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л уже через 4 недели приема, а дозировка в 400 мкг/сут была недостаточной для достижения этого уровня фолатов за то же время; плато уровня фолатов в эритроцитах не было достигнуто даже через 16 недель приема [27].
Потребление фолатов в дозе 800 мкг/сут по сравнению с дозировкой 400 мкг/сут приводит к достоверно более высокому уровню фолатов в эритроцитах. В группе женщин (n=32, 18–46 лет) назначали 400 мкг/сут (n=15) или 800 мкг/сут (n=17) ФК из специальной диеты в течение 12 недель. Потребление 800 мкг/сут привело к уровню фолатов сыворотки на 67% выше (31±3 нмоль/л), чем потребление 400 мкг/сутки (18,6±2,9 нмоль/л, р=0,005), а уровень фолатов в эритроцитах был на 33% выше (400 мкг/сут – 1172±75, 800 мкг/сут – 1559±70 нмоль/л, р=0,001) [28].
Крупное исследование дозозависимого эффекта от приема ФК было проведено в Китае. При сборе данных для группы женщин детородного возраста (n=1108, 24–42 года) был исходно определен глубокий гиповитаминоз по фолатам, находящийся на грани с авитаминозом (уровень фолатов в эритроцитах составил в среднем 590 нмоль/л, тогда как для профилактики ПР необходимо достижение концентрации не менее 906 нмоль/л). Даже при условии такого глубочайшего дефицита фолатов уровень в 906 нмоль/л был достигнут не ранее чем через 3 месяца непрерывного приема препаратов ФК в дозе 400 мкг/сут [29].
Потребность женщины в фолатах во время лактации гораздо менее изучена, чем в период беременности. Между тем грудное молоко – единственный источник всех нутриентов (в том числе фолатов) для ребенка. В исследовании кормящих женщин (n=42) участницы получали 1000 мкг/сут ФК или плацебо в течение 6 мес. Стабилизация уровня фолатов в эритроцитах отмечена уже к концу 3-го месяца исследования. Через 6 мес уровень фолатов в эритроцитах составил 840 нмоль/л (плацебо – 667 нмоль/л, р<0,05), а гемоглобина – 140 г/л (плацебо – 134 г/л, р<0,02). В то же время без приема ФК во время лактации отмечено снижение уровня фолатов в молоке от 224 до 187 нмоль/л и увеличение уровня гомоцистеина в плазме от 6,7 до 7,4 мкмоль/л [30].
Усвоение ФК и быстрота достижения оптимального уровня фолатов в плазме крови и в эритроцитах существенно зависят от массы тела. В исследовании здоровых добровольцев (187 мужчин и 129 женщин) участники принимали по 0, 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут ФК в течение 12 недель (n=38–42 чел. на каждую группу). Анализ собранных данных по уровню фолатов в крови показал, что использование массы тела как параметра регрессии объясняет до 70% вариаций уровня фолатов в эритроцитах. Соответственно, нормы потребления ФК в идеале должны указываться не как фиксированное число (например, 400 мкг/сут, заведомо недостаточное для пациенток с повышенной массой тела и для беременных), а как потребление на килограмм массы тела (10 мкг/кг/сут) [31]. Было подсчитано, что для достижения оптимального уровня фолатов в эритроцитах женщинам с индексом массы тела 30 кг/м2 необходимо принимать ФК на 350 мкг/сут больше, чем женщинам с индексом массы тела <20,0 кг/м2 [32].
О комплаентности при приеме препаратов фолиевой кислоты
Говорить об эффективности тех или иных доз ФК имеет смысл, только если пациентки действительно принимают препарат с ФК. Данный момент представляет собой существенную проблему во всем мире и в большей степени в западных странах. Изучение особенностей употребления добавок ФК в когорте беременных (n=782, Испания) указало на факторы, препятствующие достижению оптимального уровня потребления фолатов для профилактики ПР. В данном исследовании среднее потребление ФК в период преконцепции составило 304 мкг/сут, причем только 19% обследованных принимали ФК к моменту зачатия, 30% – в 1-м триместре и 66% – во 2-м. Несоблюдение режима потребления фолатов (недостаточное потребление или, наоборот, передозировка фолатов – более 1000 мкг/сут) было более распространено среди женщин-мигрантов, с низким уровнем образования, курильщиц, с незапланированной беременностью, не наблюдающихся регулярно у гинеколога, а также у тех, у которых уже есть дети [33].
Австралийское исследование осведомленности беременных о необходимости приема препаратов ФК до зачатия (в частности, в составе поливитаминных комплексов) для предотвращения ПР показало, что только 62% женщин были информированы о необходимости приема ФК до начала беременности. Женщины, которые впервые узнали о необходимости приема ФК уже во время беременности, характеризовались меньшим возрастом, чаще имели первую беременность, состояли в так называемом «гражданском браке», не имели высшего образования, курили, не занимались физкультурой и не планировали свою беременность [34].
Однократное проведение компьютеризированного консультирования женщин детородного возраста (n=446, 18–45 лет) о необходимости приема ФК для нутрициальной поддержки беременности достоверно увеличивало информированность женщин и обеспечивало прием препаратов ФК 6 месяцев спустя. Женщинам проводили 15-минутный компьютеризированный тест-консультацию и выдавали 200 таблеток ФК. Через 6 месяцев в группе прошедших консультирование почти в 2 раза больше участниц помнили, что ФК предотвращает врожденные дефекты (46 против 27%, ОШ 1,72, 95% ДИ 1,32–2,23) и наиболее важна на ранних сроках беременности (36 против 17% , ОШ 2,11, 95% ДИ 1,50–2,97). Кроме того, участницы, прошедшие компьютерное консультирование, в 1,5 раза чаще соблюдали режим регулярного приема ФК (32 против 21%, ОШ 1,54, 95% ДИ 1,12–2,13) [35].
О фантоме «фортификации»
Следует отметить, что искусственное добавление синтетической ФК в продукты питания («фортификация») не является эффективным и безопасным методом восполнения фолатного дефицита у беременных. Во-первых, при такой практике содержание реально активных фолатов неизвестно и в существенной степени зависит от технологических условий приготовления пищи (температура выпечки хлеба, время варки макарон и др.). Во-вторых, при неограниченном потреблении таких «фортифицированных» продуктов питания может легко возникнуть передозировка синтетической ФК выше допустимого уровня потребления (1000 мкг/сут) [36–38]. В-третьих, синтетическая ФК не является биологически активной и при использовании в больших концентрациях блокирует рецепторы фолат-трансформирующих ферментов (так называемый «фолиевый парадокс») [39–41]. В крупнейшем клинико-эпидемиологическом исследовании серии NHANES было установлено, что концентрация фолатов сначала резко возросла в первые годы пост-фортификационного периода, а в последующие годы было отмечено достоверное снижение (на 17% в сыворотке и на 12% в эритроцитах) [38]. В-четвертых, передозировка ФК (прием более 1000 мкг/сут), возникающая в результате «фортификации» продуктов питания, может стимулировать пролиферативные процессы и способствовать накоплению избыточной массы тела.
Эффективность защиты от гипергомоцистеинемии
Как известно, гомоцистеин является побочным продуктом фолатного метаболизма. При дефиците фолатов уровень гомоцистеина в плазме крови возрастает. Гомоцистеин стимулирует воспаление и дисфункцию эндотелия сосудов, поэтому его часто называют «сосудистым ядом» и говорят о его «обезвреживании» [39, 40]. Повышение гомоцистеина во время беременности нарушает инвазию трофобласта, стимулирует невынашивание беременности и возникновение преэклампсии.
Положительное воздействие приема достаточных доз фолатов на снижение уровней гомоцистеина у пациенток с повышенным уровнем гомоцистеина (женщины 18–35 лет, гомоцистеин более 10 мкмоль/л) отмечается уже в течение нескольких недель. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании эффективности диеты, обогащенной проверенными продуктами с высоким содержанием природных фолатов, среднее потребление фолатов увеличилось от 263 мкг/сут (95% ДИ 225–307) до 618 мкг/сут (95% ДИ 535–714). В результате уровень фолатов в сыворотке в среднем увеличился на 37% (15–63%), уровень гомоцистеина достоверно снизился с 12,0 мкмоль/л (95% ДИ 10,9–13,3) до 11,3 мкмоль/л (95% ДИ 10,2–12,5) [42], но не достиг нормальных значений.
Дефицит фолатов ассоциирован не только с патологией беременности, но и с целой группой соматических фолат-зависимых заболеваний (например, сердечно-сосудистых). Более высокая дозировка ФК способствовала более выраженному снижению уровня гомоцистеина в группе пациентов с ишемической болезнью сердца (n=101, контроль n=71): при приеме 200 мкг/сут – на 20,6%, 400 мкг/сут – на 20,7% и 800 мкг/сут – на 27,8% [43].
В рандомизированном исследовании группы пожилых участников в возрасте 60–90 лет (n=133, 70% женщин) пациенты получали 0, 100, 400, 1000 или 2000 мкг/сут ФК в течение 6 недель. Отмечено дозозависимое снижение уровня гомоцистеина с увеличением дозы ФК (р=0,06) [44].
Клинические исследования указали на существование минимальной дозы ФК, необходимой для сколько-нибудь эффективного снижения концентрации гомоцистеина в крови. В рандомизированном исследовании дозозависимого эффекта ФК на уровень гомоцистеина в плазме крови (n=316) участники в течение 12 недель ежедневно получали ФК в дозировках 0 (плацебо), 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут. В результате было установлено, что потребление ФК в дозировке 392 мкг/сут является минимальной дозой, при которой отмечается достоверное снижение уровня гомоцистеина в среднем на 22% [45].
Дозозависимое воздействие ФК на концентрацию гомоцистеина в крови было подтверждено в метаанализе 25 рандомизированных контролируемых исследований (n=2596). Потребление ФК в дозах 200, 400, 800, 2000 и 5000 мкг/сут было связано со снижением гомоцистеина на 13% (95% ДИ 10–16%), 20% (17–22%), 23% (21–26%), 23% (20–26%) и 25% (22–28%) соответственно. Дополнение ФК витамином B12 приводило к дополнительному снижению гомоцистеина на 7% (95% ДИ: 4%, 9%) [46]. Таким образом, по данным доказательной медицины дозировка ФК в 800 мкг/сут столь же эффективна, как и более высокие дозировки в 2000 мкг/сут и 5000 мкг/сут.
Снижая уровень гомоцистеина, фолаты оказывают положительное влияние на функцию эндотелия и предотвращают развитие гипертонии. В крупномасштабном клинико-эпидемиологическом исследовании здоровья медсестер Nurses’ Health Study II (n=93 803, женщины 27–44 лет) в течение 8 лет наблюдений было выявлено 7373 случая заболевания гипертонией. После поправок на вмешивающиеся факторы было установлено, что женщины детородного возраста, которые потребляли по меньшей мере 1000 мкг/сут фолатов (диета + препараты), характеризовались в 2 раза более низким риском развития гипертонии по сравнению с теми, кто потреблял менее 200 мкг/сут фолатов (относительный риск 0,54, 95% ДИ 0,45–0,66, р<0,001). Среди женщин, которые не принимали ФК в составе специальных препаратов, потребление фолатов с продуктами питания даже в количествах более 400 мкг/сут не влияло на риск гипертонии [8].
Антигипертонический эффект дозы фолатов в 800 мкг/сут наиболее выражен у пациенток моложе 35 лет с индексом массы тела менее 25 кг/м2.
Воздействие на другие физиологические эффекты фолатов: холин, бетаин
Фолатный метаболизм играет прежде всего важную роль в эпигенетических процессах, то есть в изменениях экспрессии генов, осуществляемых вследствие метилирования ДНК и изменения структуры хроматина. Метилирование ДНК происходит при участии специального субстрата, SAM (S-аденозилметионин), который метилирует последовательности ДНК посредством ДНК-метилтрансфераз. S-аденозилметионин синтезируется при участии различных форм активных фолатов, поэтому нарушения фолатного метаболизма приводят к измененным состояниям метилирования ДНК и, таким образом, к нарушениям пластичности клеток эмбриона и формированию ПР плода. Биотрансформации неактивной ФК в активные фолаты осуществляются рядом ферментов и взаимосвязаны с метаболизмом холина и бетаина. Соответственно, эффекты фолатов на организм беременной и плода можно отслеживать по влиянию на уровень не только фолатов, но и соответствующих метаболитов – бетаина и др. Метаболизм холина и ФК взаимосвязаны. В исследовании здоровых женщин детородного возраста (n=43, 18–45 лет) участницы сначала использовали диету с низким содержанием фолатов (135 мкг/сут) в течение 7 недель, с последующей рандомизацией на прием 400 или 800 мкг/сут фолатов в течение 7 недель. При потреблении фолат-дефицитной диеты снизился уровень фосфатидилхолина (р=0,001) и сфингомиелина (p=0,009). Увеличение уровня фосфатидилхолина происходило в ответ на прием 800 мкг/сут фолатов с пищей (р=0,03), но не 400 мкг/сут (р=0,85). [47]. Двойное слепое рандомизированное исследование различных доз ФК (0–800 мкг/сут) в группе пожилых участников (n=308, 50–75 лет) показало дозозависимое увеличение уровня бетаина (р=0,018), причем максимальное увеличение (15%) наблюдалось при дозировках более 400 мкг/сут [48]. Кросс-секционный анализ когорты женщин (n=1477) показал, что уровень гомоцистеина был на 8% ниже при самом высоком квинтиле потребления холина и бетаина (тренд, р=0,07), причем ассоциация между гомоцистеином и холином была более выражена у женщин с потреблением ФК менее 400 мкг/сут (р=0,03) [49]. Таким образом, данные клинических исследований позволяют утверждать, что доза ФК в 800 мкг/сут достоверно повышает синтез бетаина и фосфатидилхолина, которые являются маркерами активности фолатного метаболизма.
Дозировка фолатов и соматическое здоровье женщины
Крупномасштабный анализ когорты женщин (n=62 739) показал, что адекватное потребление фолатов важно для профилактики рака молочной железы. Сравнение пациенток в самом низком (менее 296 мкг/сут) и в самом высоком квинтиле потребления (более 522 мкг/сут) указал на 22% снижение риска заболевания даже после поправок на вмешивающиеся факторы (ОШ 0,78, 95% ДИ 0,67–0,90, р=0,001) [50].
Метаанализ исследований потребления фолатов и риска колоректального рака (13 исследований, n=725 134, 5720 случаев рака) показал, что после поправок на комплекс вмешивающихся факторов более высокое потребление фолатов (диета + препараты) снижало риск заболевания в среднем на 15% (0,85, 95% ДИ 0,77–0,95). Увеличение общего потребления фолатов на каждые 100 мкг/сут приводило к снижению риска в среднем на 2% [51].
Достаточное потребление ФК замедляет потерю слуха. В аудиометрическом исследовании участники (n=728) ежедневно принимали ФК (800 мкг/сут) или плацебо в течение 3 лет. Измерение порогов слуха на разных частотах показало, что прием 800 мкг/сут ФК улучшало слух в диапазоне низких частот по сравнению с группой плацебо (р=0,020) [52].
Заключение
Исследовательский интерес к вопросу эффективности и безопасности различных дозировок ФК (100, 200, 400, 800 и более мкг/сут) и длительности курса приема фолатов (2 нед, 1 мес, 2 мес, 3 мес, 6 мес, 12 мес, 24 мес и так далее) с целью максимально эффективной профилактики ПР постоянно растет. В настоящее время бытует заблуждение, что профилактическая доза фолатов в 100–400 мкг/сут уже «вполне достаточна» для эффективной профилактики ПР для всей популяции беременных, в том числе тех, кто принимал оральные контрацептивы, имеет повышенную массу тела и др. Также ошибочно считается, что фолаты необходимы только в первые недели беременности (например, только до 28-го дня). Прием поливитаминных препаратов с ФК во время лактации способствует насыщению фолатами молока и, соответственно, оптимальному процессу развития организма новорожденного.
Приводимые в настоящей работе результаты клинико-эпидемиологических исследований, выполненные в разных странах и даже континентах, свидетельствуют о том, что дозировки ФК от 100 до 400 мкг/сут явно недостаточны даже для здоровых женщин, не говоря уже о женщинах повышенного риска дефицита фолатов – пациенток с повышенным индексом массы тела, страдающих артериальной гипертонией, гипергомоцистеинемией, употребляющих алкоголь и лекарственные препараты, нарушающие обмен фолатов, повторно родящих молодых женщин. В то же время для наиболее эффективной профилактики ПР и фолат-зависимых заболеваний необходимо принимать ФК в дозе 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов, начиная с преконцепции (лучше в течение 6–9 мес до наступления беременности), затем в течение всей беременности и всего периода лактации «до последней капли молока».
