Оптимизация тактики ведения пациенток с эндометриозом яичников и бесплодием

Тезиков Ю.В., Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Калинкина О.Б., Аравина О.Р., Амосов М.С.

1) ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия; 2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Цель. На основе клинической картины, состояния эндометрия и показателей овариального резерва разработать персонифицированный подход к ведению пациенток с бесплодием и эндометриозом яичников III–IV стадии. Материалы и методы. Анализ эффективности различных подходов к лечению бесплодия проведен у 147 женщин с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) III–IV стадии: I группу составили 49 пациенток, которым проводилось оперативное лечение с последующим ожиданием спонтанной беременности и экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО); II группу – 98 пациенток с персонифицированным подходом к ведению, включающим дооперационную гормональную терапию агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона или диеногестом, оперативное лечение ЭКЯ с последующей выжидательной тактикой в отношении спонтанной беременности на фоне циклического приема дидрогестерона (IIА подгруппа, n=40), или комплексным лечением диеногестом, НПВС, полостной магнитотерапией, центральной цветоритмотерапией, электронейростимуляцией и ожиданием спонтанной беременности и ЭКО (IIВ подгруппа, n=43), при критическом овариальном резерве 15 пациенткам IIС подгруппы проводилось ЭКО с донацией ооцитов. Результаты. Периоперационное гормональное лечение статистически значимо обеспечивает сохранность и качество овариального резерва, уменьшает размер ЭКЯ на 42,5%, нормализует рецептивность эндометрия и цитокиновый статус. Дифференцированный подход к ведению инфертильных пациенток с тяжелыми формами ЭКЯ позволил увеличить частоту наступления беременности в 2 раза (ПАП 20,2% [95% ДИ 2,7–34,5]; ОР 2,04 [95% ДИ 1,04–4,01], p<0,001), родов живым плодом – в 2,9 раза (ПАП 23,9% [95% ДИ 7,6–36,7]; ОР 2,96 [95% ДИ 1,24–7,08], p<0,001). Заключение. Результаты проспективного исследования объективизировали рациональность персонифицированного ведения пациенток с ЭКЯ тяжелых стадий по сравнению с пациентками без индивидуального подхода к тактике преодоления бесплодия.

Ключевые слова

эндометриоз яичников
эндометриоидные кисты яичников III–IV стадии
бесплодие
персонифицированное лечение
периоперационное гормональное лечение
доказательная медицина

Эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ) – одно из распространенных доброкачественных новообразований у женщин репродуктивного возраста [1]. В рамках преодоления бесплодия ЭКЯ всегда представляли проблему выбора тактики ведения. Частота бесплодия у пациенток с ЭКЯ высока, и, по результатам ряда исследователей, женщины с данной патологией имеют на 24–45% меньшую вероятность живорождения по сравнению с женщинами с неустановленными причинами бесплодия в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (отношение шансов (ОШ) 0,76 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,59–0,98), р=0,035) [2, 3].

На сегодняшний день существует несколько взглядов на тактику ведения пациенток с бесплодием и ЭКЯ. Неоднозначность подходов к выбору тактики при лечении бесплодия у женщин с ЭКЯ определяется многими аспектами, среди которых наиболее важными являются сохранность и качество овариального резерва и состояние эндометрия, его готовность к полноценному формированию ранней плаценты и функциональной системы «мать-плацента-плод» [1, 3]. Один из подходов включает оперативное лечение лапароскопическим доступом, особенно в случаях, связанных с болевым синдромом и кистами большого диаметра, с последующим ожиданием наступления спонтанной беременности, а при отсутствии таковой –введением пациенток в циклы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [4]. Однако вопрос о том, снижает ли хирургическое вмешательство на яичниках овариальный резерв и их чувствительность к стимуляции овуляции, все еще остается спорным. В ряде исследований показано, что ЭКЯ не повреждают овариальный резерв и редко ухудшают качество ооцитов [5, 6]. Другие исследования доказывают, что наличие ЭКЯ значимо влияет на метаболизм железа и активность ферментов в фолликулярной жидкости, увеличивает количество свободных радикалов кислорода и приводит к ухудшению качества яйцеклеток [7]. В работах [6, 8] отмечается связь между размерами эндометриом и состоянием овариального резерва, что практически не учитывается при подготовке к операциям на яичниках. При этом бережное удаление ЭКЯ может повысить эффективность программ ВРТ [4, 5]. Однако в других исследованиях подтверждена противоположная точка зрения; авторы обнаружили, что цистэктомия по поводу ЭКЯ может нарушить реакцию яичников на контролируемую гиперстимуляцию яичников в циклах ВРТ и значительно снизить овариальный резерв [9]. В настоящее время при ЭКЯ III–IV стадии оперативное лечение является необходимым этапом для восстановления анатомии органов, после которого в случае сохранения бесплодия рекомендуется решать вопрос о применении ВРТ [8]. В отдельных научных работах представлены убедительные данные о позитивном влиянии на овариальный резерв и рецептивность эндометрия адъювантной гормональной терапии после оперативного вмешательства, направленной на торможение прогрессирования эндометриоидного процесса и профилактику рецидивов [10, 11]. В доступной литературе отсутствует единый алгоритм ведения пациенток с ЭКЯ тяжелых стадий в плане рекомендованного ожидания спонтанной беременности и сроков введения в циклы ВРТ, а также отсутствует широкая доказательная база по методам сохранения овариального резерва и рецепторной чувствительности эутопического эндометрия на этапах подготовки к желанной беременности.

Для объективизации влияния хирургического лечения ЭКЯ на овариальный резерв, совершенствования подходов к овариопротекции и подготовке эндометрия к беременности, разработки программы ведения пациенток с эндометриозом яичников тяжелых стадий и бесплодием нами проведено проспективное исследование.

Цель исследования: на основе клинической картины, состояния эндометрия и показателей овариального резерва разработать персонифицированный подход к ведению пациенток с бесплодием и эндометриозом яичников III–IV стадии.

Материалы и методы

Проспективное исследование включало комплексное клинико-лабораторное обследование и лечение 147 женщин с бесплодием и эндометриозом яичников III–IV стадии. В I группу вошли 49 пациенток, которым для преодоления бесплодия на первом этапе проводилось оперативное лечение по поводу эндометриоза яичников III–IV cтадии. Оперативное лечение заключалось в лапароскопическом вылущивании кист яичников с сопутствующей каутеризацией видимых очагов эндометриоза и адгезиолизисом. После 6 месяцев выжидательной тактики в отношении спонтанной беременности пациентки, у которых беременность не наступала, направлялись на лечение бесплодия методами ВРТ, что соответствует действующему клиническому протоколу [1]. II группу составили 98 пациенток с бесплодием вследствие ЭКЯ III–IV cтадии. Все пациентки с целью уменьшения предоперационного размера ЭКЯ, выраженности болевого синдрома и максимального сохранения овариального резерва на первом этапе – предоперационной подготовки – получали лечение агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) (бусерелин по 3,75 мг внутримышечно, однократно, каждые 4 недели, начиная в первые пять дней менструального цикла) в течение 3 месяцев или синтетическими прогестагенами (диеногест по 2 мг, ежедневно, перорально) – не менее 4–5 месяцев. До операции аГнРГ получили 43,9% (43/98) пациенток с выраженным болевым синдромом, диеногест – 56,1% (55/98) с умеренно и слабо выраженным болевым синдромом. После проведенного хирургического лечения пациентки II группы были разделены на три подгруппы в зависимости от овариального резерва и рецепторной активности эутопического эндометрия, что определяло персонифицированную тактику ведения. Подгруппу IIА составили 40 пациенток со сниженным овариальным резервом (уровни антимюллерова гормона (АМГ) не ниже 0,5 и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) не более 10 МЕ/мл) и сохранной рецепторной активностью эутопического эндометрия, у которых была выбрана выжидательная тактика в отношении спонтанной беременности. Данным пациенткам в послеоперационном периоде был назначен дидрогестерон в циклическом режиме с целью поддержки II фазы менструально-овариального цикла (в дозе 10 мг 3 раза в день с 11-го по 25-й дни цикла). При наступлении беременности назначение препарата пролонгировалось с целью снижения риска спонтанного выкидыша. При отсутствии беременности в течение 6 месяцев для лечения бесплодия применялись ВРТ. В группу IIB вошли 43 пациентки также с умеренно сниженным овариальным резервом, но нарушенной рецептивностью эндометрия. Пациентки этой группы после проведенного оперативного лечения получали комплексную терапию, включающую назначение диеногеста по 2 мг ежедневно, 3–4 месяца с целью повышения рецепторной чувствительности эндометрия и блокирования прогрессирования эндометриоза; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – диклофенак 200 мг ежедневно, ректально, до 1 месяца приема с целью коррекции провоспалительного статуса; для улучшения лимфо- и микроциркуляции, проводимости нервных импульсов, купирования болевого синдрома, уменьшения стресса и выраженности психосоматических реакций с 5-го дня после операции ежедневно в количестве 10 процедур назначалось физиотерапевтическое лечение на аппарате «Андрогин» (удостоверение ФСР №2008/02913 от 05.06.2008, РФ), сочетающее полостную магнитотерапию, центральную цветоритмотерапию, короткоимпульсную электроаналгезию (чрескожную электронейростимуляцию) [12]. Пациентки, у которых в течение 6 месяцев после проведенного послеоперационного комплексного лечения отсутствовала спонтанная беременность, направлялись на лечение бесплодия методами ВРТ. Группу IIС составили 15 пациенток с критически сниженным овариальным резервом после проведенного оперативного лечения (АМГ ниже 0,5 нг/мл) и с нормальной/сниженной рецепторной функцией эутопического эндометрия, направленные на лечение бесплодия методом ВРТ с донацией ооцитов. В контрольную, III группу вошли 35 здоровых женщин с интактными яичниками и бесплодием вследствие мужского фактора, получавших лечение методами ВРТ. Стимуляция овуляции в циклах ЭКО проводилась по стандартной методике с помощью длинного протокола стимуляции аГнРГ.

Критерии включения в I и II группы: подтвержденный гистологически диагноз впервые выявленных ЭКЯ, репродуктивный возраст до 35 лет, впервые выполненное оперативное лечение эндометриоза яичников, согласие на участие в исследовании и обработку данных. Критерии исключения из исследования: наличие ожирения и сопутствующей тяжелой соматической патологии, аутоиммунные заболевания, инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), хронический эндометрит, тяжелый мужской фактор бесплодия (азооспермия, требующая пункции яичка), а также выявленные при опросе пациенток нарушения назначенной схемы лечения.

Обследование пациенток проводилось на этапе постановки диагноза и уточнения причины бесплодия перед операцией (I группа) или предоперационным гормональным лечением (II группа), на 3-и сутки после хирургического этапа лечения и перед программой ВРТ. У всех женщин собирали анамнез с оценкой жалоб и менструальной функции; при наличии жалоб болевой синдром оценивали по визуально-аналоговой шкале оценки боли (ВАШ, где 0 – полное отсутствие болевого синдрома, 1–2 балла – слабая боль, 3–5 – умеренная, 6 и более – выраженная [1]). По результатам оперативного вмешательства проводился подсчет индекса фертильности в исследуемых группах [4]. В динамике наблюдения всем пациенткам выполнялось ультразвуковое исследование малого таза с допплерографией (Philips Affinity 70, США) и подсчетом количества антральных фолликулов (КАФ) с учетом рекомендаций С.Г. Хачкузова [13]. У каждой пациентки методами иммуноферментного анализа, хемилюминесцентного иммуноанализа на аппаратуре Architect (Abbott, Англия) до 7-го дня менструального цикла определялись: онкомаркеры – СА-125, НЕ-4 с расчетом индекса риска озлокачествления новообразований яичников (индекс ROMA) [1]; гормоны крови – лютеинизирующий гормон (ЛГ), ФСГ, тиреотропный гормон (ТТГ), пролактин, АМГ, эстрадиол; во вторую фазу цикла (19–23 дни): прогестерон, цитокины: интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6 в венозной крови, альфа-2-микроглобулин фертильности (гликоделин) в менструальной крови, проводилась пайпель-биопсия эндометрия с целью гистологической и иммуногистохимической оценки его состояния, исключения хронического эндометрита. Экспрессия рецепторов эстрогена (РЭ) и прогестерона (РП) в образцах эндометрия (тест-система Biocare, Германия) определялась моноклональными антителами к эстрогенам (клон SP1, IgG изотип) и прогестерону (клон PGR 16, IgG1 изотип). Подсчет клеток, осуществляющих экспрессию РЭ и РП, проводился по Г.А. Франку и соавт. [14]. Анализ отделяемого влагалища и цервикального канала на ИППП и микрофлору проводился методом полимеразной цепной реакции с детекцией в режиме «реального времени».

Статистический анализ

Статистическая обработка осуществлялась при помощи программы IBM SPSS Statistics 25 PS, лицензия № 5725-А54. Проверку соответствия нормальному закону осуществляли по критериям Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова. Для показателей с распределением, близким к нормальному, вычислялись средняя арифметическая величина (М) и стандартное отклонение (SD), статистическая значимость различий определялась однофакторным дисперсионным анализом (ANOVA). Равенство дисперсий в сравниваемых группах выполняли по критерию Ливеня. В случае отклонения нулевой гипотезы об отсутствии различий в сравниваемых группах проводили апостериорные сравнения по критерию Тьюки. При отклонении от нормального распределения показателей вычислялась медиана (Ме) с межквартильным интервалом [25 квартиль (Q1)–75 квартиль (Q3)], для определения статистических различий применялся ранговый дисперсионный анализ Краскела–Уоллиса с последующими межгрупповыми сравнениями по критерию U Манна–Уитни с поправкой Бонферрони. Критическое значение уровня значимости (p) принимали с учетом метода применяемой статистики p<0,05. При использовании поправки Бонферрони для попарного сравнения 4 групп число пар сравнений равно 6, и новый критический уровень соответствовал р<0,008; для попарного сравнения 3 групп число пар сравнений равно 3, и новый критический уровень соответствовал р<0,017. Для сравнения зависимых групп (до и после лечения) применяли парный критерий Вилкоксона. Качественные показатели представлены как в абсолютных, так и относительных величинах. Для расчета статистической значимости различий качественных признаков применяли критерий χ² Пирсона, в случае четырехпольной таблицы – с поправкой Йейтса. Для исследования взаимосвязей применяли корреляционный анализ Спирмена. Обоснование размера выборки проводили по номограмме Альтмана, с учетом данных предварительного исследования. При заданных параметрах для обеспечения мощности исследования в 80%, считая клинически значимым увеличение частоты родов живым плодом на 30%, достаточная численность групп будет от 34 наблюдений. Эффективность персонифицированного лечения оценивалась показателями размера эффекта терапевтического вмешательства: ЧИЛ – частота исходов лечения с учетом наступления беременности и родов живым плодом; ЧИК – частота исходов лечения в I группе; ОР – относительный риск; ПОП – повышение относительной пользы; ПАП – повышение абсолютной пользы; ЧБНЛ – число больных, которым необходимо проводить лечение, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного пациента. Рассчитывался 95% доверительный интервал (95% ДИ) [15, 16].

Результаты и обсуждение

Медико-социальная характеристика и интраоперационные данные женщин групп сравнения представлены в таблице 1. На этапе включения в проспективное исследование, которое с учетом продолжительности беременности длилось до 22 месяцев, пациентки групп сравнения не имели различий по возрасту, продолжительности бесплодия и паритету, социальному положению, индексу массы тела (ИМТ), функциональному статусу щитовидной железы и уровням пролактина. Пациентки I и II групп не отличались по клиническим данным, выраженности болевого синдрома, исходным размерам ЭКЯ, толщине эндометрия, концентрации гликоделина, интерлейкинов, характеристикам овариального резерва (КАФ, ФСГ, АМГ, эстрадиолу), уровням онкомаркеров и индексу ROMA. Указанные характеристики имели значимые отличия по сравнению с III группой контроля (р<0,001).

После проведенной пайпель-биопсии эндометрия не найдено статистически значимых различий в уровнях экспрессии РП и РЭ железами и стромой эутопического эндометрия пациенток сравниваемых групп с ЭКЯ (рI-II>0,05). При сопоставлении уровней экспрессии рецепторов в эндометрии женщин группы контроля отмечена статистически значимая большая экспрессия РЭ и РП как в строме, так и в железах по сравнению с аналогичными рецепторами в эндометрии пациенток, cтрадающих ЭКЯ тяжелых стадий и бесплодием (p<0,001) (табл. 1).

126-1.jpg (409 KB)

Согласно интраоперационным данным, во II группе исследования отмечено уменьшение среднего размера ЭКЯ по сравнению с исходными ультразвуковыми данными до начала гормонального лечения – с 7,3 (1,2) см до 4,2 (0,8) cм, что статистически значимо отличалось от полученных интраоперационных размеров кист в I группе без дооперационного гормонального лечения (4,2 (0,8) см против 7,3 (1,3) см, р<0,001). Степень тяжести эндометриоза, одно- либо двусторонняя локализация ЭКЯ не имели межгрупповых статистических различий (табл. 1), равно как и расчет индекса фертильности с учетом интраоперационных и анамнестических данных не показал статистически значимых отличий в I и II группах – 6,5 (0,8) балла и 6,9 (0,7) балла (р=0,09). Значения индекса фертильности свидетельствуют о возможности наступления спонтанной беременности у женщин групп сравнения с вероятностью 40% [1, 4].

Данные обследования пациенток I группы и IIА, IIВ, IIС подгрупп II группы сравнения после оперативного лечения представлены в таблице 2.

127-1.jpg (335 KB)

В I группе после проведенного оперативного лечения отмечено статистически значимое повышение уровня ФСГ и снижение содержания эстрадиола по сравнению с исходными параметрами (р=0,04 и р=0,03 соответственно), что обусловлено агрессивным влиянием оперативного вмешательства на яичниках на овариальный резерв (снижение КАФ с 9,8 (1,9) до 5,7 (0,6), p<0,001, и уровня АМГ с 2,9 (0,5) нг/мл до 1,4 (0,2) нг/мл, p<0,001). Внутригрупповая динамика и межгрупповые сравнения показателя КАФ представлены на рисунке 1.

Полученные данные о негативном влиянии на овариальный резерв оперативного лечения ЭКЯ III–IV стадии послужили основой для персонифицированного подхода к ведению пациенток II группы в плане достижения желанной беременности. Пациентки IIС подгруппы с резко сниженным овариальным резервом сразу были направлены на лечение методами ВРТ с применением донации ооцитов. Всего во II группе женщин с критическим овариальным резервом, потребовавшим лечения методом ВРТ с донацией ооцитов, несмотря на проведенное предоперационное гормональное лечение, было 15 из 98 пациенток, что составило 15,3%. Данная частота применения ургентных ВРТ во II группе была сопоставима с I группой, где донация ооцитов была выполнена 8 пациенткам из 49, что составило 16,3% (pI-IIС=0,79). Пациентки IIВ подгруппы (43/98 – 43,9%) с умеренно сниженным овариальным резервом и сниженной рецептивностью эндометрия (для РЭ стромы и желез pIIВ-III<0,001; для РП стромы и желез pIIВ-III<0,001; для толщины эндометрия pIIВ-III=0,01) получали комплексное послеоперационное лечение с последующей спонтанной беременностью, при отсутствии которой преодоление бесплодия осуществлялось методом ЭКО. Пациентки IIА подгруппы (40/98 – 40,8%), также с умеренно сниженным овариальным резервом, но с нормальной рецептивностью эндометрия (для РЭ стромы pIIА-III=0,86, желез pIIА-III=0,92; для РП стромы pIIА-III=0,79, желез pIIА-III=0,84) были отправлены для достижения спонтанной беременности, при ее отсутствии – направлены на лечение методом ЭКО. Характеристики пациенток I группы и подгрупп II группы перед попыткой ЭКО представлены в таблице 3.

128-1.jpg (233 KB)

Сопоставляя полученные данные об овариальном резерве при ЭКЯ тяжелых стадий с результатами исследований других авторов [16], становится очевидным, что актуальной и своевременной является постановка вопроса об эффективной овариопротекции. В ряде работ убедительно показано, что бесплодие у больных с ЭКЯ может быть обусловлено измененным фолликулогенезом, сниженным преовуляторным стероидогенезом гранулезных клеток, активацией иммунного ответа против фолликулов [17]. Следовательно, сохранение максимально возможного овариального резерва в ходе лечения бесплодия – залог достижения результата по наступлению и вынашиванию беременности.

Хорошо известно, что эутопический эндометрий у женщин с эндометриозом проявляет аберрантную экспрессию генов половых стероидов. Усиленная секреция прогестерона после овуляции необходима для снижения регуляции генов, связанных с репликацией ДНК, – механизма, благодаря которому пролиферация эндометрия быстро прекращается в ранней секреторной фазе [18]. Неполная секреция эндометрия и неспособность подавлять гены клеточного цикла, вероятно, являются ключевыми факторами нарушения имплантации, что все чаще признается при эндометриоз-ассоциированном бесплодии [17]. Предполагаемые характеристики окна имплантации включают повышенную регуляцию генов-мишеней прогестерона, которые облегчают прикрепление эмбриона и регулируют местный иммунный ответ. При этом широко известно, что гликоделин – иммуномодулятор, регулируемый прогестероном, понижается во время окна имплантации у пациентов с ЭКЯ [8]. Нарушение секреторной трансформации клеток эндометрия при ЭКЯ дополнительно подтверждается полученными в ходе исследования данными по уровню α-2 микроглобулина фертильности (р<0,001), снижением экспрессии РЭ и РП как в стромальном, так и железистом компоненте эутопического эндометрия у пациенток с тяжелыми формами ЭКЯ по сравнению с группой контроля (р<0,001).

Точный механизм резистентности к прогестерону при эндометриозе остается неясным. Однако доказано, что снижение уровня прогестерона приводит к увеличению местных провоспалительных цитокинов, хемокинов, которые препятствуют биологической беременности, активируют разрушение тканей и менструацию. Противовоспалительные свойства прогестерона в клетках матки хорошо изучены [11, 17]. Несомненно, сами цитокины также играют важную роль в формировании резистентности к прогестерону. Фактор некроза опухоли (ФНОα), ИЛ-6, ИЛ-1ß непосредственно снижают уровни обеих изоформ РП, возможно, через эпигенетические модификации [18]. Полученные данные по содержанию цитокинов в динамике проспективного наблюдения за пациентками I группы и подгрупп II группы с ЭКЯ тяжелых стадий представлены в таблицах 1–3 и на рисунке 2.

129-1.jpg (255 KB)

Корреляционный анализ между показателями овариального резерва (КАФ, АМГ, ФСГ), рецептивностью эндометрия (толщина, РЭ, РП, гликоделин) и концентрацией ИЛ-1ß, ИЛ-6 показал отрицательную сильную связь в I группе (r от 0,84 до 0,9, при p<0,001) и положительную связь средней силы во IIА и IIВ подгруппах (r от 0,72 до 0,79, при p<0,001), что подтверждает положение о тесной связи иммунологического и гормонального контуров в регуляции состояния репродуктивной системы [19, 20].

Женские репродуктивные органы иннервируются симпатическими, парасимпатическими и сенсорными афферентными нервами. Их распределение и иммунореактивность к различным пептидам указывают на роль в гемодинамике и сокращении гладкой мускулатуры. В матке пациенток с тяжелыми формами ЭКЯ, с выраженной хронической тазовой болью, наблюдается повышенное количество нервных волокон и периваскулярная пролиферация нервных волокон [10]. Кроме того, небольшие нервные волокна были обнаружены в функциональном слое эутопического эндометрия у больных эндометриозом, но не в контроле [8]. Клинические симптомы эндометриоза варьируются от тяжелой дисменореи, диспареунии, дизурии до тяжелой хронической тазовой боли; очевидно, что болезнь серьезно влияет на качество жизни пациентов, их социальную жизнь, сексуальность и психологическое благополучие. Это послужило патогенетическим обоснованием применения персонифицированного подхода к ведению пациенток с эндометриозом яичников III–IV стадии и бесплодием.

При сравнении параметров, влияющих на результат лечения бесплодия в исследуемых группах, нами выявлены следующие закономерности. При оценке овариального резерва в I группе выявлены статистически значимые отличия на каждом этапе обследования при оценке КАФ и АМГ, что подтверждает альтерацию овариального резерва вследствие операционной травмы. При этом в IIА и IIВ подгруппах нами не выявлено значимых отличий по уровню КАФ и АМГ после операции, по сравнению с исходными уровнями (для IIА подгруп­пы – 8,1 (1,3) против 9,6 (1,7), р=0,08, и 2,1 (0,3)нг/мл против 2,8 (0,4) нг/мл, p=0,13; для IIВ – 7,9 (0,8) против 9,6 (1,7), р=0,06, и 2,2 (0,3) нг/мл против 2,8 (0,4) нг/мл, p=0,11, соответственно), что объясняется овариопротективным действием назначенного предоперационного гормонального лечения аГнРГ или диеногестом. Помимо этого, уровень КАФ в подгруппе IIВ, в отличие от IIА подгруппы, в результате комплексного лечения перед ЭКО был стабильным в сравнении с послеоперационными данными (8,2 (0,8) и 7,9 (0,8), р=0,87), а уровень АМГ даже выше (2,5 (0,4) нг/мл и 2,2 (0,3) нг/мл, p=0,06), что, несомненно, связано с количественной и качественной сохранностью овариального резерва, противовоспалительным эффектом, повышением чувствительности к прогестерону, блокированием прогрессирования эндометриоза, улучшением лимфо- и микроциркуляции, проводимости нервных импульсов, антиноцицептивным, антистрессовым механизмами комплексного лечения с применением нестероидных противовоспалительных средств, диеногеста, полостной магнитотерапии, центральной цветоритмотерапии, чрескожной электронейростимуляции.

При оценке толщины эндометрия выявлены значимые отличия, как при межгрупповых сравнениях, так и внутри исследуемых групп. Толщина эндометрия после оперативного лечения не различалась в подгруппе IIВ и IIС (р=0,06) и была статистически ниже толщины эндометрия в подгруппе IIA (р=0,01), что подтверждается эффективной дооперационной гормональной коррекцией экспрессии рецепторов эндометрия в этой подгруппе. При этом толщина эндометрия статистически значимо выросла в IIА и IIВ подгруппах перед ЭКО (p=0,01 и p<0,001, соответственно), что обусловлено поддержкой дидрогестерона второй фазы менструально-овариального цикла у женщин IIА подгруппы и влиянием на эндометрий диеногеста у женщин IIВ подгруппы.

На фоне этапного персонифицированного лечения (дооперационная гормональная терапия, послеоперационное гормональное лечение во IIА подгруппе и комплексное лечение во IIВ подгруппе) уровень провоспалительных цитокинов статистически значимо снижался у пациенток II группы и сохранился стабильно низким перед проведением ЭКО (рис. 1).

Параметры протоколов и исходы ЭКО в группах представлены в таблице 4.

Частота спонтанных беременностей у женщин I группы после хирургического этапа в течение 6 месяцев составила лишь 2% (1/49), что можно объяснить негативным влиянием операционной травмы на овариальный резерв и недостаточной рецептивностью эндометрия. По результатам послеоперационной оценки овариального резерва у 8 (8/49 – 16,3%) пациенток применены ВРТ с донацией ооцитов с благоприятным перинатальным исходом (роды живым плодом). Из 40 женщин, вступивших в программу ЭКО, беременность имела место у 7 (17,5%) пациенток, из них у 3 (3/7 – 42,9%) произошел спонтанный выкидыш, у 4 (4/40 – 10%) – беременность закончилась рождением живого ребенка. В целом, в I группе частота наступления беременности составила 32,7% (16/49), за исключением ЭКО с применением донации ооцитов – 19,5% (8/41), роды живым плодом произошли у 26,5% (13/49), без ЭКО с донацией ооцитов – у 12,5% (5/41) женщин.

Во IIА подгруппе (n=40) после дооперационной гормональной терапии, хирургического лечения ЭКЯ, на фоне циклического применения дидрогестерона в течение 6 месяцев спонтанная беременность наступила у 12,5% (5/40) женщин. В программу ЭКО вступило 35 женщин, из которых беременность имела место у 8 (22,9%), из них выкидыш – у 1 (1/8 – 12,5%) пациентки, роды живым плодом – у 7 (7/35 – 20%) пациенток. Всего беременности во IIА подгруппе наступили у 32,5% (13/40) женщин, роды живым плодом произошли у 30% (12/40) пациенток.

Во IIВ подгруппе (n=43) после дооперационного гормонального лечения, хирургического и комплексного этапов спонтанная беременность в течение 6-8 месяцев наступила у 18,6% (8/43) женщин. В программу ВРТ вступило 35 женщин: беременность имела место у 12 (12/35 – 34,3%) пациенток, из них выкидыш произошел у 2 (2/12 – 16,7%), роды живым плодом произошли у 10 (10/35 – 28,6%). Всего беременности во IIВ подгруппе наступили у 46,5% (20/43) женщин, роды живым плодом состоялись у 41,9% (18/43) пациенток.

Во IIС подгруппе всем 15 пациенткам с критическим овариальным резервом проведено ЭКО с донацией ооцитов с благоприятным перинатальным исходом.

В общей сложности во II группе частота наступления беременности составила 48,9% (48/98), за исключением ЭКО с применением донации ооцитов – 39,8% (33/83), роды живым плодом произошли у 45,9% (45/98), без ЭКО с применением донации ооцитов – у 36,1% (30/83) женщин.

В III контрольной группе из 35 женщин (показание к ВРТ – мужской фактор) частота наступления беременности составила 57,1% (20/35), роды живым плодом наблюдались у 51,4% (18/35) пациенток.

Следовательно, эффективность лечения бесплодия у пациенток с тяжелыми формами ЭКЯ II группы с дифференцированным персонифицированным ведением была выше, по сравнению с I группой пациенток без индивидуального подхода к тактике преодоления бесплодия. Так, частота наступления беременности во II группе была в 1,5 раза выше (за исключением женщин с донацией ооцитов – в 2 раза), родов живым плодом – в 1,7 раза выше (за исключением женщин с донацией ооцитов – в 2,9 раза).

Для расчета эффекта лечебного вмешательства учитывались исходы лечения бесплодия у пациенток II и I групп сравнения с ЭКЯ III–IV стадии, за исключением женщин, сразу направленных на ЭКО с донацией ооцитов в связи с критическим уровнем овариального резерва: количество пациенток с подтвержденной беременностью составило 33 и 8, беременность не наступила у 50 и 33, роды живым плодом произошли у 30 и 5, живорождение отсутствовало у 53 и 36, всего пациенток в группах составило 83 и 41 – соответственно указанным группам.

Ключевые показатели эффекта лечебного вмешательства во II группе с дифференцированным подходом к ведению пациенток с ЭКЯ III–IV стадии по сравнению с I группой без персонализированного подхода к ведению пациенток с данной патологией представлены в таблице 5.

130-1.jpg (125 KB)

Показатель ЧБНЛ свидетельствует о том, что при дифференцированном подходе к ведению пациенток с тяжелыми формами ЭКЯ, по сравнению с отсутствием персонализированного подхода, наступление беременности результативнее у каждой 5 женщины, а достижение рождения живого ребенка результативнее у каждой 4-й женщины. Показатель ОР, свидетельствующий об отношении частот беременности в каждой группе, показывает, что при персонифицированном подходе беременность наступает в 2,04 раза чаще и роды живым плодом наступают в 2,96 раза чаще, чем при отсутствии дифференцированного ведения пациенток с ЭКЯ тяжелых стадий. Абсолютная польза проведенного лечения – частота беременности на 20,2% и родов живым плодом на 23,9% – выше во II группе; следовательно, шанс родить живого ребенка у пациенток II группы выше, чем в I. Исходя из полученных показателей размера эффекта лечебного вмешательства, можно констатировать значимый эффект от персонифицированных лечебных мероприятий во II группе.

Обсуждаемые по результатам метаанализов и отдельных исследований различные подходы к тактике лечения бесплодия при ЭКЯ объективны, так как данная группа пациенток гетерогенна; при этом результативность преодоления бесплодия зависит от ряда индивидуальных факторов: возраста, клинического течения заболевания, размера ЭКЯ, одно- или двусторонности поражения яичников, количественных и качественных характеристик овариального резерва, состояния рецептивности эндометрия, сопутствующей коморбидной патологии, наличия оперативных вмешательств на яичнике в анамнезе, частоты рецидивов и др. [1, 3]. В настоящее время существуют различные направления в лечении бесплодия при эндометриозе яичников: хирургический или гормональный методы с последующим ожиданием спонтанной беременности, хирургический метод с адъювантным гормональным лечением или гормональной поддержкой цикла и последующим ожиданием спонтанной беременности, стартовые/ургентные ВРТ, индивидуальный подбор различных протоколов ЭКО, применение протоколов стимуляции овуляции с криоконсервацией эмбрионов, другие варианты ВРТ. ЭКЯ и особенно эндометриоз яичников III–IV стадии – сложная терапевтическая проблема, как в отношении прогрессирования заболевания, противорецидивного лечения, так и в плане преодоления бесплодия [4, 6, 8, 10, 11]. Отсутствие определенного алгоритма ведения пациенток с нереализованной репродуктивной функцией и ЭКЯ тяжелых стадий обусловлено как индивидуальными факторами риска, так и оптимальностью применения хирургических и репродуктивных подходов.

Заключение

Предлагаемый дифференцированный подход к ведению пациенток с ЭКЯ III–IV стадии обуславливает персонификацию тактики в зависимости от клинического течения заболевания, овариального резерва, состояния эндометрия.

Результаты проспективного исследования, в ходе которого проведен сравнительный анализ эффективности преодоления бесплодия у женщин с ЭКЯ III–IV стадии различными подходами, показали более высокую частоту наступления беременности (в 2 раза) и родов живым плодом (в 2,9 раза) при дифференцированным персонифицированным ведении пациенток по разработанному алгоритму, по сравнению с пациентками без индивидуального подхода к тактике преодоления бесплодия. Полученные данные объективизируют рациональность тактики ведения пациенток с тяжелыми формами эндометриоза яичников и инфертильностью, оптимизируют возможность реализации репродуктивной функции у данного контингента женщин.

Список литературы

  1. Адамян Л.В., ред. Эндометриоз: Диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации по ведению больных. М.; 2016. 66с.
  2. Hong S.B., Lee N.R., Kim S.K., Kim H., Jee B.C., Suh C.S. et al. In vitro fertilization outcomes in women with surgery induced diminished ovarian reserve after endometrioma operation: Comparison with diminished ovarian reserve without ovarian surgery. Obstet. Gynecol. Sci. 2017; 60(1): 63-8. https://dx.doi.org/10.5468/ogs.2017.60.1.63.
  3. Чернуха Г.Е., Марченко Л.А., Гусев Д.В. Поиск оптимальных решений и пересмотр тактики ведения пациенток с эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2020; 8: 12-20.
  4. Andrew S., Cook G., Adamson D. The role of the endometriosis fertility index (EFI) and endometriosis scoring systems in predicting infertility outcomes. Curr. Obstet. Gynecol. Rep. 2013; 2: 186-94. https://dx.doi.org/10.1007/s13669-013-0051-x.
  5. De Ziegler D., Pirtea P., Carbonnel M., Poulain M., Cicinelli E., Bulletti C. et al. Assisted reproduction in endometriosis. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 33(1): 47-59. https://dx.doi.org/10.1016/j.beem.2018.10.001.
  6. Tanbo T., Fedorcsak P. Endometriosis-associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017; 96(6): 659-67. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.13082.
  7. Coccia M.E., Rizzello F., Capezzuoli T., Evangelisti P., Cozzi C., Petraglia F. Bilateral endometrioma excision: surgery-related damage to ovarian reserve. Reprod. Sci. 2019; 26(4): 543-50. https://dx.doi.org/10.1177/1933719118777640.
  8. Safdarian L., Ghalandarpoor Attar S.N., Aleyasin A., Aghahosseini M., Sarfjoo F.S., Hosseinimousa S. Investigation of anti-mullerian hormone (AMH) level and ovarian response in infertile women with endometriosis in IVF cycles. Int. J. Reprod. Biomed. 2018; 16(11): 719-22.
  9. Khan K.N., Fujishita A., Kitajima M., Hiraki K., Nakashima M., Masuzaki H. Occult microscopic endometriosis: undetectable by laparoscopy in normal peritoneum. Hum. Reprod. 2014; 29(3): 462-72. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/det438.
  10. Murji A., Biberoğlu K., Leng J., Mueller M.D., Römer T., Vignali M. et al. Use of dienogest in endometriosis: a narrative literature review and expert commentary. Curr. Med. Res. Opin. 2020; 36(5): 895-907. https://dx.doi.org/10.1080/03007995.2020.1744120.
  11. Nguyen T.T., Hachisuga T., Urabe R., Ueda T., Kurita T., Kagami S. Immunohistochemical analysis of the effect of dienogest on ovarian endometriotic cysts. J UOEH. 2016; 38(4): 271-8. https://dx.doi.org/10.7888/juoeh.38.271.
  12. Арсланян К.Н., Маланова Т.Б., Стругацкий В.М. Физиотерапия в практике акушера-гинеколога: клинические аспекты и рецептура. М.: МЕДпресс-информ; 2013. 248с.
  13. Хачкузов С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика. Диагностические трудности. Руководство для врачей. CПб.: ЭЛБИ-СПб; 2016. 672c.
  14. Kumar G.L., Rudbeck L., ред. Иммуногистохимические методы. Руководство. Пер. с англ. Франк Г.А., Мальков П.Г., ред. М.; 2011. 223с.
  15. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика: монография. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012. 239с.
  16. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Санталова Г.В., Овчинникова М.А. Профилактика рецидивов герпетической инфекции у беременных и внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14(4): 63-8.
  17. Пшеничнюк Е.Ю., Асатурова А.В., Адамян Л.В., Зайцев Н.В. Иммуногистохимические предикторы рецидивирования эндометриоидных кист яичников после лапароскопического оперативного лечения. Архив патологии. 2018; 80(4): 14-20.
  18. Tamura H., Yoshida H., Kikuchi H., Josaki M., Mihara Y., Shirafuta Y. et al. The clinical outcome of dienogest treatment followed by in vitro fertilization and embryo transfer in infertile women with endometriosis. J. Ovarian Res. 2019; 12(1): 123. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-019-0597-y.
  19. Máté G., Bernstein L.R., Török A.L. Endometriosis is a cause of infertility. Does reactive oxygen damage to gametes and embryos play a key role in the pathogenesis of infertility caused by endometriosis? Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018; 9: 725. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2018.00725.
  20. Zhou W.J., Yang H.L., Shao J., Mei J., Chang K.K., Zhu R. et al. Anti-inflammatory cytokines in endometriosis. Cell. Mol. Life Sci. 2019; 76(11): 2111-32. https://dx.doi.org/10.1007/s00018-019-03056-x.

Поступила 15.12.2020

Принята в печать 25.12.2020

Об авторах / Для корреспонденции

Тезиков Юрий Владимирович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №1, ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
E-mail: yra.75@inbox.ru. ORCID: 0000-0002-8946-501X. 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.
Стрижаков Александр Николаевич, академик РАН, Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Липатов Игорь Станиславович, д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
E-mail: i.lipatoff2012@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-7277-7431. 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.
Калинкина Ольга Борисовна, д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
Е-mail: maiorof@mail.ru. ORCID: 0000-0002-1828-3008. 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.
Аравина Оксана Романовна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии №1, ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России. E-mail: dr.aravina@gmail.com.
ORCID: 0000-0002-2107-1508. 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.
Амосов Михаил Сергеевич, ассистент кафедры акушерства и гинекологии №1, ФГБОУ ВО «СамГМУ» Минздрава России.
E-mail: og1samsmu @mail.ru. ORCID: 0000-0002-2107-1508. 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89.

Для цитирования: Тезиков Ю.В., Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Калинкина О.Б., Аравина О.Р., Амосов М.С. Оптимизация тактики ведения пациенток с эндометриозом яичников и бесплодием.
Акушерство и гинекология. 2021; 7: 122-132
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.7.122-132

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.