В настоящее время эндометриоз рассматривается как хроническое воспалительное гормонозависимое заболевание, характеризующееся обнаружением ткани, по структуре и функциям подобной эндометрию, за пределами полости матки [1]. Частота выявления эндометриоза широко варьирует в зависимости от степени его распространенности и используемого диагностического метода, при этом сохраняется четкая тенденция к росту заболеваемости. По данным метаанализа 2021 г., частота эндометриоза в популяции может достигать 18% [2]. Важно отметить, что эндометриоз – это заболевание, имеющее тенденцию к прогрессированию и рецидивированию, в связи с этим алгоритм ведения включает назначение супрессивной гормонотерапии, которая при отсутствии планов на реализацию репродуктивной функции должна быть долгосрочной, в том числе после проведенного оперативного лечения [3–6].
Стоит отметить, что, по данным литературы, частота рецидивов эндометриоза широко варьирует, составляя в среднем около 20% через 2 года и до 50% – через 5 лет после хирургического лечения [7]. Гетерогенность результатов исследований может объясняться как различиями в длительности наблюдения и размерах выборки пациенток, так и исходной степенью распространенности эндометриоза и видом используемой хирургической техники. Установлено, что частота повторных операций при органосохраняющем лечении различных форм эндометриоза составляет 20,6, 46,5 и 55,4% через 2, 5 и 7 лет наблюдения соответственно. Расширение объема оперативного вмешательства хоть и снижало процент послеоперационных рецидивов, но не исключало их. Так, даже после экстирпации матки с придатками вероятность рецидива эндометриоза составляла до 8% [8]. Помимо рисков, связанных с выполнением повторной операции, нередко возникает необходимость и в расширении ее объема, что связано с тенденцией к возникновению более тяжелых форм эндометриоза после предшествующего оперативного лечения. Так, среди женщин, первично оперированных по поводу перитонеального эндометриоза (ПЭ), 17,9% обратились для повторного хирургического лечения с эндометриоидными кистами яичников (ЭК) и 48,2% – с глубоким эндометриозом (ГЭ). Схожая тенденция отмечалась и для ЭК: 39,5% пациенток были оперированы повторно уже в связи с ГЭ [9]. Эти данные имеют важное клиническое значение, поскольку повторные оперативные вмешательства могут приводить не только к снижению качества жизни женщины вследствие, например, формирования спаечного процесса или резекции кишечника при колоректальном эндометриозе (КРЭ), но также к снижению овариального резерва, вплоть до развития преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) и проблемам реализации репродуктивной функции. Так, по данным крупного метаанализа 2022 г., лапароскопическая цистэктомия ЭК достоверно снижает уровень антимюллерова гормона (АМГ) с тенденцией к еще большему его уменьшению после удаления двусторонних ЭК и кист больших размеров (более 7 см в диаметре) [10]. Повторные оперативные вмешательства закономерно сопряжены с еще более значительной потерей овариального резерва [11]. Исходя из этого, не вызывает сомнений целесообразность назначения длительной супрессивной гормонотерапии в качестве профилактики послеоперационных рецидивов, в особенности – при ЭК, ГЭ и экстрагенитальном эндометриозе [3]. Однако остается открытым вопрос выбора оптимального метода терапии, который сочетал бы высокую эффективность и безопасность при использовании в долгосрочной перспективе.
На сегодняшний день в качестве 1-й линии медикаментозной терапии эндометриоза рассматриваются прогестагены, и в частности – диеногест (ДНГ) [3–5]. Неоспоримое преимущество ДНГ заключается в его плейотропном механизме действия. При непрерывном режиме терапии прогестагены уменьшают синтез половых стероидов, подавляют овуляцию, но не вызывают значительной гипоэстрогении. Снижение уровня эстрогенов также достигается опосредованно путем ингибирования ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы первого типа в эндометриоидных клетках. Известно, что ДНГ работает в рамках «терапевтического окна» действия эстрогенов, ввиду чего не оказывает негативного влияния на минеральную плотность костной ткани при длительном использовании, как, например, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (аГнРГ) [12, 13]. Кроме того, ДНГ обладает прямым антипролиферативным и противовоспалительным действиями, подавляет ангиогенез путем снижения продукции и высвобождения эстроген-ассоциированных ангиогенных факторов, а также способствует децидуализации эндометриоидных имплантов с последующей их атрофией [14, 15]. Немаловажным является также тот факт, что ДНГ обладает высокой селективностью в отношении рецепторов прогестерона и способен повышать их чувствительность за счет увеличения соотношения изоформ В/А, что важно с позиций нередкого формирования эндометриоз-ассоциированной резистентности к прогестерону [16].
Все эти преимущества ДНГ объясняют факт прогрессивного увеличения частоты его назначения [17]. Семилетний опыт применения ДНГ в дозе 2 мг в сутки, представленный в крупномасштабном исследовании VIPOS, указывает не только на его эффективность и безопасность при длительном использовании, но и на его преимущества по сравнению с другими препаратами для лечения эндометриоза с клинически значимой разницей 0,05 и мощностью 90% [18]. Эффективность ДНГ всесторонне продемонстрирована и в многоцентровом проспективном исследовании ENVISIOeN 2022 г., в котором оценивалась степень выраженности болевого синдрома и общего благополучия 895 пациенток, а также безопасность использования 2 мг ДНГ через 1, 3, 6, 12 и 24 месяца терапии. Было показано уменьшение интенсивности эндометриоз-ассоциированной тазовой боли более чем у 90% пациенток с тенденцией к более быстрому снижению степени выраженности симптомов при исходно выраженной тазовой боли. Частота рецидивов эндометриоза к 24-му месяцу приема препарата составила лишь 2,7%. Оценка профиля кровотечений показала увеличение частоты аменореи (46,5% и 70,8%) и уменьшение частоты кровянистых выделений (15,2% и 5,8%) к 6 и 24-му месяцу приема ДНГ соответственно. Серьезные нежелательные побочные явления были отмечены только у 1% пациенток [19]. Немаловажное значение имеют данные метаанализа 2021 г. о том, что послеоперационное назначение ДНГ не только статистически значимо снижает риск рецидива, интенсивность тазовой боли, но и повышает частоту наступления беременности [20].
Нельзя не учитывать тот факт, что возникновение рецидивов в большей степени характерно для ЭК и ГЭ и в меньшей – для ПЭ. В связи с этим существенное значение имеет оценка терапевтического эффекта ДНГ не только в отношении профилактики рецидивов эндометриоза в целом, но и для отдельных его форм. В ретроспективном когортном исследовании, куда были включены 514 женщин, было показано, что длительный прием 2 мг ДНГ после оперативного лечения ЭК уменьшал степень выраженности болевого синдрома с 4,9 балла по визуальной аналоговой шкале до 2,6, 2,2 и 1,6 балла через 24, 48 и 72 недели терапии соответственно. На фоне проводимого лечения отмечалось снижение уровня СА-125 до 50%. Рецидив ЭК наблюдался лишь у 1,8% пациенток, а медиана безрецидивного интервала составила 58 недель (от 24 до 76 недель) [21]. В противопоставление этому, в другом схожем по дизайну исследовании с участием 756 женщин, в отсутствие или при непродолжительной послеоперационной гормонотерапии частота рецидивов ЭК составила 5,8, 8,7, 15,5 и 37,6%, повторных операций на яичниках – 0,1, 0,5, 2,9 и 15,1% через 24, 36, 60 и 120 месяцев соответственно [22]. Аналогичные результаты представлены и в отношении ГЭ. Так, в исследовании 2020 г., куда были включены 83 пациентки с ГЭ и КРЭ, получавшие терапию ДНГ в течение 36 месяцев, было отмечено статистически значимое уменьшение выраженности дисменореи, хронической тазовой боли и глубокой диспареунии в сравнении с исходным уровнем уже через 6 месяцев лечения с дальнейшей тенденцией к сохранению достигнутого эффекта. Кроме этого, отмечалось уменьшение кишечных проявлений эндометриоза (дисхезии и др., р<0,001) и размеров эндометриоидных очагов (с 4,0±2,1 см3 до 3,7±1,4 см3, р=0,033 через 6 месяцев терапии с дальнейшим прогрессивным уменьшением их объема) [23]. При анализе когорты пациенток, прооперированных по поводу ГЭ, отмечено, что процент рецидивов ЭК в группе, получавшей ДНГ, составил 5%, в то время как в отсутствие терапии – 31,3% (p=0,0002) [24].
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Помимо прогестагенов для лечения эндометриоза достаточно широко используются аГнРГ. Результаты систематического обзора и метаанализа, включавшего 4 когортных и 13 рандомизированных контролированных исследований (РКИ), подтверждают эффективность назначения послеоперационной супрессивной гормонотерапии для снижения риска рецидива эндометриоза (ОР 0,41; 95% ДИ: 0,26; 0,65) и интенсивности болевого синдрома по сравнению с выжидательной тактикой или плацебо, независимо от выбранного метода терапии [25]. Поскольку медикаментозное лечение эндометриоза должно быть персонализированным, в настоящее время значительное количество исследований посвящено сравнению лекарственных препаратов и обоснованию их выбора. Так, например, не вызывает сомнений эффективность аГнРГ как в отношении терапии различных форм эндометриоза, так и в качестве метода профилактики послеоперационных рецидивов. Однако их применение приводит к выраженной гипоэстрогении и сопряженным с ней побочным эффектам, в связи с чем при длительном их использовании (более 6 месяцев) или выраженных психовегетативных проявлениях необходимо назначение add-back-терапии [3, 5]. Данные многочисленных исследований демонстрируют, что терапия ДНГ не уступает по эффективности терапии аГнРГ, а в ряде случаев имеет свои преимущества. Так, в проспективном РКИ в течение 24 месяцев после операции проводилось сравнение эффектов ДНГ и гозерелина с группой, не получавшей терапию. Оба препарата показали свою эффективность в отношении снижения интенсивности дисменореи и ХТБ. Однако прием гозерелина был сопряжен с возникновением большего числа побочных эффектов. Частота рецидивов эндометриоза составила 7,4% в группе ДНГ, 15,7% – в группе аГнРГ и 21,5% – в группе контроля. Стоит отметить, что в данном исследовании пациентки получали ДНГ по 2 мг в сутки в течение всего периода наблюдения, в то время как гозерелин был назначен лишь на 6 месяцев. Это, с одной стороны, объясняет отсутствие статистически значимой разницы в частоте рецидивов между группой аГнРГ и контролем, несмотря на их известную эффективность, с другой стороны, указывает на необходимость проведения длительной (более 6 месяцев) противорецидивной гормонотерапии эндометриоза [26]. Это подтверждается и данными метаанализа 2022 г. [27]. Схожие результаты были получены при сравнении влияния аГнРГ и ДНГ после хирургического лечения ГЭ и КРЭ. В обеих группах на фоне 30 месяцев терапии не было получено статистически значимой разницы в частоте клинических (18,5 и 29,2% соответственно) и так называемых визуальных рецидивов эндометриоза (7,4 и 10,2% соответственно). При этом побочные эффекты от проводимой терапии достоверно чаще наблюдались на фоне терапии аГнРГ [28]. Что касается яичникового эндометриоза, в работе Ozaki R. et al. было продемонстрировано, что 4-месячная предоперационная терапия ДНГ хоть и не привела к статистически значимой разнице в уменьшении размеров ЭК в сравнении с аГнРГ (-8,4% против -11,9% в объеме соответственно), но способствовала более выраженному улучшению клинической симптоматики (13,7±9,1 и 2,7±3,9 балла против 14,1±8,0 и 5,3±5,5 балла соответственно, P=0,01) и имела лучшую переносимость (P<0,001) [29]. Интересные данные приведены в одной из публикаций авторов из Японии. Двенадцатимесячный курс терапии ДНГ, проводимый после удаления ЭК, способствовал меньшему снижению овариального резерва. Так, более 60% пациенток сохранили 70% и более от предоперационного уровня АМГ, в отличие от женщин, пролеченных аГнРГ (P<0,01). Авторы объяснили полученные результаты отсутствием влияния ДНГ на базальную секрецию ФСГ, что, с их точки зрения, способствовало росту первичных и малых антральных фолликулов и поддержанию уровня АМГ [30].
Комбинированные оральные контрацептивы
Достаточно большое количество исследований посвящено сравнению эффективности комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и ДНГ, однако их результаты во многом противоречивы. По данным одних РКИ как ДНГ, так и КОК показали схожую эффективность в уменьшении степени выраженности боли и улучшении качества жизни пациенток [31, 32]. Процент рецидивов болевого синдрома через 6 месяцев терапии составил по 6,6% для групп пациенток, получавших КОК и ДНГ, и 20,7% – в группе без терапии [32]. Кроме того, продемонстрирована сопоставимая с ДНГ эффективность различных типов КОК, назначенных после оперативного лечения ЭК и 3–6 циклов аГнРГ. Кумулятивная частота рецидивов ЭК через 60 месяцев составила 2,08% в группе КОК и 0,40% – в группе ДНГ (р=0,846) [33]. Обращает на себя внимание, что в этих работах прогестагенным компонентом КОК являлись дроспиренон [31, 33], дезогестрел [33], ципротерона ацетат [33] и левоноргестрел [32], а не диеногест. На сегодняшний день отсутствуют крупные РКИ, которые могли бы продемонстрировать преимущества использования КОК с ДНГ в их составе. Имеются лишь единичные работы, включающие женщин с тяжелой первичной дисменореей, которые показывают равноценную эффективность использования КОК как с ДНГ, так и с другими типами прогестагенов, хотя небольшая выборка пациенток не позволяет в полной мере сделать выводы об отсутствии реальной разницы [34]. Другим дискуссионным вопросом, связанным с использованием КОК при эндометриозе, является выбор режима приема препарата. Так, в одном из исследований проводилась сравнительная оценка влияния КОК с 2 мг ДНГ и 30 мкг этинилэстрадиола в их составе в непрерывном режиме и по схеме 21/7 при эндометриозе. Было показано, что режим приема препарата не оказывает значимого влияния на снижение степени выраженности тазовой боли через 6 месяцев, хотя наблюдалась тенденция к более быстрому ее уменьшению при непрерывном режиме использования [35]. В корейском исследовании 2022 г. было показано, что выбор режима приема КОК (21/7 или 24/4) не оказывает влияния на 60-месячную кумулятивную частоту рецидивов ЭК [33].
Следует отметить, что данные других исследований демонстрируют преимущества использования ДНГ в сравнении с КОК. Так, в проспективном когортном исследовании Piacenti I. et al. проводилось сравнение двух групп пациенток, получавших 2 мг ДНГ и КОК, содержащий 0,1 мг левоноргестрела и 0,02 мг этинилэстрадиола, в непрерывном режиме. Было показано, что прием ДНГ в сравнении с КОК ассоциирован с более значимым уменьшением объема ЭК (-6,3 и -32,4% против -12 и -19% через 3 и 6 месяцев терапии соответственно для каждой из групп, ДГ p=0,015, КОК p=ns (отсутствие статистически значимой разницы)), размеров очагов ГЭ (-15,6 и -45,6% против -15,8 и -26,6% соответственно, ДГ p=0,014, КОК p=ns) и степени выраженности хронической тазовой боли (53,5, 25 и 19,4% против 51,2, 38,9 и 30% – исходно, через 3 и 6 месяцев соответственно для 1-й и 2-й группы, ДГ p=0,002, КОК p=ns) [36]. Сопоставимые результаты демонстрировались и в работе Angioni S. et al. В многоцентровом проспективном исследовании сравнивались две группы пациенток, получавших ДНГ или КОК, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, в течение 6 месяцев. Было показано, что монотерапия ДНГ ассоциирована со значимо большим уменьшением объема ЭК (-75% против -14,5% соответственно) и более быстрым улучшением симптомов эндометриоза [37]. Кроме того, аргументами в пользу выбора ДНГ могут являться общеизвестные факторы, ограничивающие назначения КОК, а также отсутствие крупных исследований в отношении их длительного приема при эндометриозе. Таким образом, назначение КОК наиболее обосновано у пациенток молодого возраста с дисменореей, в частности, нуждающихся в контрацепции. Однако при ЭК, ГЭ или тяжелой хронической тазовой боли оптимальным является применение ДНГ. Для окончательного определения ниши для назначения КОК при эндометриозе, в том числе типа прогестагена в их составе и режима их приема, требуется проведение дальнейших научных исследований.
Прочие прогестагены
Дискуссионным является также вопрос сопоставимости эффективности использования при эндометриозе ДНГ с другими прогестагенами. Данные систематического обзора и метаанализа 2022 г., включавшего 18 статей, продемонстрировали эффективность прогестагенов в отношении снижения степени выраженности клинической симптоматики в сравнении с плацебо, без статистически значимых различий между их типами (SMD=-0,61; 95% ДИ: -0,77; 0,45; P<0,00001). Отмечалась также хорошая переносимость данной группы препаратов – медиана частоты прекращения лечения из-за побочных эффектов составила лишь 0,3% (диапазон 0–37,1%) [38]. Тем не менее в ряде работ показаны преимущества ДНГ в сравнении с другими типами прогестагенов. Например, в ретроспективном исследовании, включавшем 135 женщин с ЭК, были получены данные о том, что, несмотря на отсутствие статистически значимой разницы в динамике уменьшения объемов ЭК между группами пациенток, получавших 2 мг ДНГ и 2,5 мг норэтистерона ацетата (НА) в сутки, отмечались более выраженное уменьшение клинической симптоматики и более низкий процент побочных эффектов в первой группе в сравнении со второй [39]. Лучшая переносимость ДНГ в сравнении с НА была продемонстрирована и в другом исследовании перекрестного дизайна: процент удовлетворенности лечением составил 80 и 53% соответственно [40].
Другим прогестагеном, показавшим свою эффективность при эндометриозе, является ДГ. Многоцентровое российское исследование ORCHIDEA продемонстрировало, что назначение ДГ как в пролонгированном циклическом, так и в непрерывном режиме статистически значимо уменьшает степень выраженности хронической тазовой боли и дисменореи, а также улучшает качество жизни пациенток с чуть большей положительной динамикой при приеме 30 мг в сутки в сравнении с 20 мг. Коллектив авторов акцентирует внимание на том, что терапия ДГ не подавляет овуляцию до тех пор, пока ежедневная доза препарата не превышает 30 мг, что является преимуществом для пациенток, планирующих беременность, но по тем или иным причинам нуждающихся в гормонотерапии эндометриоза [41]. Однако на сегодняшний день отсутствуют РКИ по сравнению ДНГ и ДГ, а также исследования, которые демонстрировали бы эффективность и безопасность последнего при долгосрочной терапии. Данные метаанализа 2021 г. показали достаточно слабую достоверность в отношении эффективности ДГ для лечения эндометриоза в сравнении с другими методами терапии [42]. Кроме того, при выборе прогестагенов со схожей эффективностью следует учитывать приверженность терапии, которая, очевидно, будет выше при приеме одной, а не 3 таблеток препарата в сутки, причем ежедневно и длительное время.
В качестве терапии эндометриоза предлагается использовать внутриматочную систему, выделяющую 20 мкг левоноргестрела в сутки (ЛНГ-ВМС 20). Она зарекомендовала себя не только как эффективный метод лечения и профилактики рецидивов пролиферативных заболеваний эндометрия, но и как метод выбора при терапии обильных менструальных кровотечений, в том числе – ассоциированных с аденомиозом. В руководстве ESHRE 2022 г. ЛНГ-ВМС 20 занимает одну из основных позиций среди методов терапии эндометриоза [3, 5]. Однако ввиду преимущественно местного воздействия ЛНГ-ВМС и достаточно слабых системных эффектов встает вопрос о возможности ее эффективного использования при ЭК или ГЭ, в том числе для профилактики послеоперационных рецидивов. Так, в ретроспективном исследовании проводилось сравнение 2 групп пациенток после оперативного лечения различных форм эндометриоза, включая ЭК и ГЭ, получавших КОК с эстрадиола валератом и ДНГ и ЛНГ-ВМС 20 в течение 12 и 24 месяцев. Прием КОК был ассоциирован с большим уменьшением степени выраженности клинической симптоматики и снижением уровня СА-125 в сыворотке крови. Однако статистически значимой разницы по частоте послеоперационных рецидивов получено не было (8,3 и 13,6% через 12 месяцев, р=0,41; 12,5 и 20,5% через 24 месяца соответственно, р=0,3) [43]. В другом исследовании на небольшой выборке пациенток после удаления ЭК была продемонстрирована более низкая эффективность ЛНГ-ВМС в сравнении с аГнРГ в отношении эндометриоз-ассоциированной тазовой боли [44]. В ретроспективном корейском исследовании, куда были включены 285 пациенток с лапароскопически подтвержденным эндометриозом, проводилось сравнение ДНГ и ЛНГ-ВМС с группой контроля, не получавшей послеоперационную гормонотерапию исходно, через 6 и 12 месяцев. Обе группы, получавшие гормонотерапию, показали статистически значимую разницу в отношении снижения степени выраженности тазовой боли в сравнении с плацебо при отсутствии статистически значимой разницы между ними. Сопоставимые результаты были получены и в отношении послеоперационных рецидивов: 5% – в группе ДНГ, 7% – в группе ЛНГ-ВМС 20 и 26,5% – в контрольной группе (р=0,001). Несмотря на, казалось бы, обнадеживающие результаты, интерпретация этих данных должна проводиться с осторожностью ввиду более старшего возраста женщин в группе ЛНГ-ВМС (43,7±7,3 года по сравнению с 33,9±6,1 в группе ДНГ, р=0,001). Кроме того, учитывая достаточно высокий процент цистэктомий в обеих исследуемых группах (89% – ЛНГ-ВМС и 98% – ДНГ) и двусторонней локализации ЭК (25 и 33% соответственно), нельзя не учитывать, что столь значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе ЛНГ-ВМС может быть связано не только с эффективностью препарата, но и с угасанием функции яичников, что снижает клиническую достоверность полученных результатов [45].
С учетом вышеизложенного, можно сделать заключение, что данные по эффективности и безопасности длительного применения прогестагенов (за исключением ДНГ) при эндометриозе либо малочисленны, либо вовсе отсутствуют, что на сегодняшний день подтверждает целесообразность выбора ДНГ как наиболее изученного препарата для проведения долгосрочной терапии эндометриоза. Важно отметить, что у оригинального препарата, применяемого в Российской Федерации с 2011 г., имеются аналоги с сопоставимым профилем эффективности и безопасности. Одним из них является препарат «ДляЖенс метри» отечественного производства, биоэквивалентность которого была подтверждена в недавно проведенном исследовании [46]. Учитывая достаточно широкую распространенность эндометриоза и необходимость в длительном приеме супрессивной гормонотерапии, которая порой составляет 3, 5 и даже 7 лет, доступность лекарственного препарата на рынке и экономическая составляющая могут иметь принципиальное значение в отношении комплаентности пациенток, что делает лекарственное средство «ДляЖенс метри» доступной альтернативой для ежедневного использования.
Заключение
Таким образом, на основании обзора литературы можно сделать заключение, что в настоящее время хирургические и медикаментозные методы лечения эндометриоза не противопоставляются, а дополняют друг друга. Это крайне важно с позиций уменьшения частоты послеоперационных рецидивов, улучшения качества жизни женщин и снижения риска развития ПНЯ. На сегодняшний день диеногест не без оснований можно считать препаратом выбора для долгосрочной терапии эндометриоза ввиду не только его высокой эффективности в отношении различных форм эндометриоза, но и безопасности при длительном использовании.
