Диагностика и лечение хронического эндометрита у женщин, больных туберкулезом органов дыхания

По данным Всемирной организации здраво­охранения [1], в 2022 г. число случаев заболевания туберкулезом в мире составило 10,6 млн; из них 5,8 млн заболевших – мужчины, 3,5 млн – женщины и 1,3 млн – дети. В этот же год от туберкулеза в мире погибло 1,3 млн человек. В Российской Федерации эпидемиологическая ситуация по туберкулезу улучшается: согласно данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [2], за период с 2010 по 2022 гг. заболеваемость туберкулезом снизилась с 76,9 до 31,11 случая на 100 тыс. населения [2]. Однако, заболеваемость туберкулезом женщин (преимущественно репродуктивного возраста) в этом же году составила 18,5 на 100 000, что в нынешних условиях демографического кризиса вызывает серьезную обеспокоенность.

Роль туберкулеза, как системного инфекционного процесса, в развитии заболеваний органов малого таза активно обсуждается преимущественно в парадигме генитального туберкулеза. При этом внимание большинства исследователей сфокусировано на развитии бесплодия трубного генеза вследствие туберкулеза маточных труб [3–5]. Изучению эндометрита (туберкулезной и не туберкулезной этиологии) посвящены отдельные, разрозненные публикации, не имеющие концептуального характера [6]. Поэтому актуальность данной междисциплинарной темы представляет научную и практическую значимость для акушерства и гинекологии, фтизиатрии и инфектологии.

Целью работы явилось изучение данных мировой литературы по проблеме хронического эндометрита (ХЭ) у фертильных женщин, страдающих туберкулезом органов дыхания.

Нами проведен поиск литературных источников в международных и отечественных базах за период с 2018 г. по 2024 г. с использованием ключевых слов: «tuberculosis», «female genital», «endometritis». Отбор и анализ научных публикаций проводился согласно международному стандарту PRISMA (рисунок).

Применяли следующие критерии включения: русскоязычные и англоязычные публикации на платформах Google Scholar, PubMed Mesh, eLibrary; дата публикаций – 2018–2024 гг.; полнотекстовые статьи; обзоры литературы, систематические обзоры, метаанализы, оригинальные исследования, посвященные эндометриту и генитальному туберкулезу у женщин репродуктивного возраста.

Критерии исключения: русскоязычные и англоязычные публикации на платформах, не включенных в исследование; дата публикаций до 2018 г.; статьи, представленные в объеме абстракта; клинические наблюдения Case Report; исследования, посвященные туберкулезу других локализаций; а также эндометриту и генитальному туберкулезу у женщин перименопаузального возраста.

Острый и хронический эндометрит

Определение, этиология, эпидемиология

Острый эндометрит (ОЭ) – инфекционно-воспалительное заболевание эндометрия, характеризуется образованием микроабсцессов и инвазией нейтрофилов в поверхностный эпителий эндометрия, просвет желез и полость матки [7]. Как многие инфекции верхнего отдела женской половой системы, ОЭ развивается в результате восходящего инфекционного процесса, наиболее часто вызываемого микроорганизмами Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae. ОЭ сопровождается яркой клинической симптоматикой воспалительного процесса, с частотой развития 1–2% в женской популяции и возрастанием до 6% при наличии факторов риска. Однако, значимой связи между ОЭ, снижением фертильной функции и повышением частоты развития бесплодия не обнаружено [8].

ХЭ – клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию и рецептивность эндометрия [9, 10].

Распространенность ХЭ среди женщин репродуктивного возраста по данным разных авторов колеблется от 8 [11] до 72%: при бесплодии – 55,7–57,5%; неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) – 14–67,5%; привычном невынашивании –9,3–70% [11–16].

ХЭ впервые был включен в международную классификацию болезней МКБ IХ в 1975 г. и подтвержден в МКБ X в 2011 г. под кодом N71.1 Хронические воспалительные болезни матки, который используется в Российской Федерации в настоящее время. В МКБ XI пересмотра ХЭ обозначается кодом GA01.10 [12, 17], но не используется в Российской Федерации в связи с приостановлением действия с 02.02.2024 [18].

При развитии ХЭ чаще всего выявляют условно патогенные микроорганизмы Streptococcus spp. (27%), Enterococcus faecalis (14%), Escherichia coli (11%), Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus spp., Corynebacterium и Mycoplasma/Ureaplasma spp. (11%) [11]. В некоторых регионах мира широко распространена Mycobacterium tuberculosis [11]. В результате микробного дисбаланса развиваются воспалительные изменения в виде отека и инфильтрации стромальных клеток, асинхронного созревания эпителиальных клеток и фибробластов эндометрия. Вследствие этого нарушаются рецептивность эндометрия к эстрогену и прогестерону, процессы пролиферации и апоптоза клеток, развивается аберрантная экспрессия цитокинов и факторов роста. ХЭ протекает бессимптомно, либо со скудной клинической симптоматикой; доказана его роль в снижении женского репродуктивного потенциала [8, 11, 14, 19–21].

Диагностика и лечение хронического эндометрита

При подозрении на ХЭ в рутинной гинекологической практике тщательно и подробно собирают данные анамнеза, проводят микробиологическую и молекулярно-генетическую (полимеразная цепная реакция) верификацию инфекционного патогена. Обязательным в диагностике ХЭ является ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза в первую (5–7-й дни цикла) и вторую (17–22-й дни) фазы менструального цикла [10]. Некоторые исследователи используют технологию двумерной эластографии сдвиговой волной (ЭСВ) с эластометрией (2D Shear Wave Elastography, 2DSWE), позволяющую оценить упруго-эластические свойства (жесткости) эндометрия на основе измерения скорости сдвиговых волн – модуля упругости Юнга (кПа), который у пациенток репродуктивного возраста с наличием ХЭ в 2,5 раза выше, чем у здоровых женщин, и ассоциирован с бесплодием [10, 22].

Согласно клиническим рекомендациям Мини­стерства здравоохранения Российской Федерации «Воспалительные болезни женских тазовых органов» (2021) пациенткам с подозрением на ХЭ и внутриматочные синехии (по данным УЗИ), при бесплодии, 2 и более неудачных попытках переноса эмбрионов, невынашивании беременности, аномальных маточных кровотечениях и др. рекомендуется проведение биопсии эндометрия с патологоанатомическим исследованием биопсийного материала при возможности под контролем гистероскопии [23]. При подозрении на ХЭ целесообразно использование иммуногистохимического (ИГХ) определения экспрессии маркера плазматических клеток СD138, поскольку этот метод показал 100% чувствительность и специфичность [10, 12, 19, 21, 24–26].

По данным одних авторов, ХЭ имеет место при наличии более чем одной клетки CD138+ в 1 поле высокого разрешения (HPF), других – при не менее пяти клеток CD138+, третьих – при более пяти плазматических клеток в 1 из 30 HPF [24], что говорит об отсутствии единого стандартизированного метода патоморфологической верификации [12, 21, 26, 27].

Также нет единого мнения в отношении фазы менструального цикла, оптимальной для обнаружения плазматических клеток в эндометрии. Ряд исследователей считают информативной среднюю стадию фазы пролиферации цикла за счет низкого содержания иммунокомпетентных клеток в эндометрии [11, 12, 21, 24, 28]; другие авторы – секреторную фазу менструального цикла, поскольку имеется низкий риск травматизации базального слоя эндометрия [12].

При ИГХ диагностике ХЭ ряд исследователей рекомендует определение лимфоцитов, экспрессирующих маркеры NK-клеток CD56 и CD16; комбинации провоспалительных маркеров – CD8+ (цитотоксические Т-лимфоциты), CD20+ (В-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы) и CD138+ (плазматические клетки), учитывая роль цитотоксических Т- и В-лимфоцитов [10, 11, 12, 21, 24]; маркеров Ki67, Apoprotein, EGF, VEGF, TGFa, коллагена III и IV типов [10].

Для оценки выраженности ХЭ другие исследователи применяют подсчет баллов экспрессирующих клеток CD138 и CD56 в эндометрии: при наличии 5–6 баллов диагностируется выраженный ХЭ; 3–4 баллов – умеренно выраженный ХЭ; 2 баллов – слабо выраженный ХЭ; 0–1 балл – ХЭ маловероятен [29].

Гистероскопическая диагностика ХЭ основана на таких критериях, как: неравномерная толщина, гиперемия, интерстициальный отек эндометрия [19], полиповидные разрастания [19] различного размера, полнокровие сосудов, кровоизлияния точечного характера [19], очаговая гипертрофия [11, 19, 30, 31].

Лечение ХЭ включает применение антибактериальной терапии (АБТ) с эффективностью 58,95–99,15%. Дискутабельным остается вопрос: может ли АБТ улучшить результаты применения в последующем вспомогательных репродуктивных технологий [26]. По данным одних авторов, после пероральной АБТ у женщин с ХЭ исходы беременности не улучшаются, по данным других, – результаты ЭКО удовлетворительные, по данным третьих, – имеются повторяющиеся неудачи имплантации [26, 32]. Активно обсуждаются используемые схемы лечения ХЭ в зависимости от этиологического фактора и данных патоморфологического исследования биоптата эндометрия.

В настоящее время апробированы различные модификации АБТ: схема первой линии – доксициклин 200 мг/сутки в течение 14 дней [8]; второй линии – использование комбинации офлоксацина 400 мг/сутки в течение 14 дней и метронидазола 500 мг/сутки в течение 14 дней [8], а также, с учетом бактериальной флоры – ципрофлоксацин 1000 мг/сутки в течение 10 дней и амоксициллин клавуланат 2 г/сутки в течение 8 дней [8, 32, 33].

Заслуживает внимания альтернативная терапия ХЭ в виде введения аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами в полость матки у пациенток после АБТ терапии с последующим применением репродуктивных технологий [34], назначение цитокиновых препаратов [35], физиотерапии (электроимпульсная терапия, ультратонотерапия, интерференцтерапия, магнитотерапия, низкочастотная ультразвуковая кавитация, иглорефлексотерапия, бальнеотерапия, пелоидотерапия, мануальная терапия, криотерапия) [36], лазеромагнитопунктуры с последующим орошением полости матки физиологическим раствором, обработанным низкочастотным ультразвуком [37].

Туберкулезный эндометрит

Определение, эпидемиология, этиология, патогенез, классификация

Туберкулезный эндометрит (ТЭ) является одной из внелегочных форм туберкулеза, с частотой развития 5–20% среди женщин репродуктивного возраста [38, 39]. В группе риска развития ТЭ ВИЧ-инфицированные; пациенты, проходящие лучевую терапию; женщины с хроническим стрессом, воспалительными заболеваниями урогенитального тракта; с нарушением менструального цикла по типу олигоменореи, аменореи, гормональными нарушениями; низким социально-экономическим статусом [40].

Распространение микобактерий в органы малого таза происходит гематогенно и лимфогенно: в 90% случаев – с током крови из легких, внутригрудных лимфоузлов, костей, в 10% – лимфогенно из желудочно-кишечного тракта, брыжеечных лимфоузлов [40]. При этом чаще поражаются маточные трубы, реже – эндометрий, яичники, шейка матки, влагалище [39, 41].

Диагноз устанавливают в соответствии с клинико-морфологической классификацией туберкулеза женских половых органов [40, 42–44].

Клиника, диагностика и лечение туберкулезного эндометрита

Клинические симптомы ТЭ чаще имеют стертый, вялотекущий, низко специфичный характер: интоксикационный синдром, нарушение менструального цикла, боли внизу живота, бесплодие. Диагностика ТЭ основывается на тщательном сборе данных анамнеза и комплексном лабораторно-инструментальном обследовании [38, 39, 45]. Учитываются рентгенологические признаки заболевания (при гистеросальпингографии), результаты микробиологического исследования (бактериовыделения) и гистологической верификации. Также используют иммунологические исследования: стандартную пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л, специфические диагностические тесты с применением аллергена туберкулезного, а также аллергена туберкулезного рекомбинантного (Диаскин тест) и/или исследование уровня интерферона-γ на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови с целью выявления сенсибилизации организма (инфицирования) к микобактериям туберкулеза [41]. Активно применяют инновационные иммунологические тесты – QuantiFERON-TB Gold (QFT) (оценка продукции интерферона-γ после стимуляции сенсибилизированных Т-клеток смесью специфических пептидов ESAT-6, CFP-10 и TB7.7) и Т-SPOT.TB (лабораторный подсчет количества клеток, которые выделяют интерферон-γ при наличии в организме M. tuberculosis) [46, 47].

При ТЭ развиваются типичные морфологические изменения в виде гранулематозного воспаления с наличием гигантских эпителиоидных клеток Пирогова–Ланхганса, формирования казеозного некроза [48].

Лечение ТЭ включает химиотерапию, назначаемую с учетом чувствительности/устойчивости возбудителя к противотуберкулезным препаратам (ПТП). В зависимости от клинической ситуации ПТП назначают перорально/парентерально ежедневно в течение 2 месяцев в интенсивной фазе лечения с последующим переходом в фазу продолжения. Критериями эффективности проводимой противотуберкулезной терапии являются: купирование клинической симптоматики, прекращение бактериовыделения и отсутствие гистологических признаков ТЭ. Однако, даже при высокой эффективности химиотерапии последствиями перенесенного ТЭ могут быть развитие фиброза, атрофия желез эндометрия, деформация полости матки, формирование внутриматочных синехий (синдром Ашермана), что впоследствии негативно влияет на репродуктивный потенциал женщин [49].

В ряде исследований частота спонтанных беременностей у бесплодных женщин с ТЭ даже после комбинированной противотуберкулезной терапии низка, с коэффициентом зачатия – 19,2%, рождаемости – 7,2%, и сопровождается высоким риском осложнений в виде развития внематочной беременности и невынашивания маточной беременности [49, 50].

Заключение

ХЭ, как туберкулезной, так и нетуберкулезной этиологии способствует развитию неадекватных процессов пролиферации и дифференцировки эндометрия, нарушениям местного иммунитета в виде аберрантной экспрессии медиаторов воспаления, нарушению нормальной архитектоники эндометрия и потенцирует проблемы с наступлением и вынашиванием беременности.

В настоящее время большинство исследовательских работ посвящено изучению ХЭ вне проблемы туберкулеза или исследованию эндометрита туберкулезной этиологии. ХЭ не туберкулезной этиологии у пациенток, страдающих туберкулезом органов дыхания, остается вне фокуса внимания большинства исследователей. Исследование важной, клинически значимой проблемы сочетания ХЭ и туберкулеза органов дыхания является актуальной для акушеров-гинекологов и фтизиатров, поскольку вносит вклад в охрану репродуктивного здоровья женщин, больных социально значимыми инфекциями.