Принято считать, что во всем мире 10–20% супружеских пар репродуктивного возраста страдают от отсутствия детей, и в половине случаев причиной бесплодия являются те или иные нарушения у мужчины [1, 2]. Учитывая неблагоприятную демографическую ситуацию в России, эта проблема требует особенного внимания всех отечественных специалистов, занимающихся вопросами репродукции: урологов-андрологов, гинекологов, эмбриологов, эндокринологов. Однако разработка алгоритмов и стандартов помощи бесплодным парам с предполагаемым мужским фактором представляет собой весьма трудную задачу. Статья посвящена рассмотрению актуальных вопросов этиопатогенеза, диагностики, профилактики и лечения нарушений репродуктивной функции мужчин на основе междисциплинарного подхода с учетом организационно-методических аспектов.
Этиопатогенез. Мужское бесплодие представляет собой многофакторный синдром, включающий широкий спектр нарушений, симптомы множества различных патологических состояний, затрагивающих как половую, так и другие системы организма: эндокринную, нервную, кровеносную, иммунную.
Согласно рекомендациям ВОЗ [1] выделяют 16 основных нозологий, каждая из которых, в свою очередь, включает до нескольких десятков конкретных патогенетических факторов; 4 из 16 диагнозов являются описательными, без указания на истинную причину: идиопатическая олиго-, астено- , терато- и азооспермия. Большая часть «идиопатических» форм на самом деле генетически обусловлена и связана с мутациями и полиморфизмом многих генов – развитие сперматозоидов регулируют более 2000 генов, только 230 из них находятся в Y хромосоме [3–5].
Этиопатогенез мужского бесплодия, по нашему мнению, может быть представлен следующим образом (табл. 1).
Распространенность основных причин мужского бесплодия по данным многоцентровых отечественных и зарубежных исследований представлена в табл. 2.
Для многих факторов риска, включая варикоцеле и простатит, взаимосвязь с бесплодием в целом остается не доказанной [6–8]. Одни и те же факторы в зависимости от генетических особенностей могут либо снижать фертильность мужчин, либо нет. Например, факторами риска развития бесплодия при хроническом простатите являются присутствие в сперме Anaerococcus, нарушение равновесия активация/апоптоз лейкоцитов в репродуктивном тракте мужчины, степень гиперпродукции активных форм кислорода, нарушение дренажной функции семенных пузырьков, наличие фиброза простаты и др. [9–11]. В качестве предрасполагающих факторов бесплодия при варикоцеле описаны антиспермальные антитела (АСАТ), микроделеции некоторых митохондриальных генов, недостаточность белков теплового шока, экспрессии каспаз, Bak, р53 и ряда других факторов, противостоящих оксидативному стрессу (ОС) и нарушающих соотношение пролиферация/апоптоз сперматогенных клеток [12–15]. Генетические дефекты, снижающие фертильность мужчин, являются сегодня предметом активного изучения.
В последние годы стало ясно, что плохое качество сперматозоидов – причина не только отсутствия беременности, но и нарушений развития зародыша, врожденных аномалий и даже рака у детей [4, 6, 16–18]. В основе этого – нарушения структуры хроматина сперматозоидов [4, 18, 19]. Вероятность оплодотворения in vivo и при внутриматочной инсеминации близка к нулю, если количество сперматозоидов с повреждением (фрагментацией) ДНК превышает 25–30%; до 40% выкидышей может быть предсказано с помощью оценки целостности спермальной ДНК [4, 16, 18]. Выполненные недавно метаанализы опубликованных работ, посвященных роли фрагментации ДНК, установили, что риск спонтанных абортов и нарушений развития зародыша увеличивается в 2,2–3,9 раза при повышенной фрагментации ДНК сперматозоидов (норма – 20–30% в зависимости от использованных методов) даже после ЭКО и ИКСИ [4, 20]. Между фрагментацией ДНК и процентом патологических форм имеется положительная корреляция, с подвижностью – отрицательная, но повышенная фрагментация ДНК может иметь место даже при «нормозооспермии» [4, 16, 18, 21].
Повреждение ДНК может происходить из-за внутренних или внешних факторов. Внутренние – недостаточность протаминов и топоизомераз; внешние – курение табака, инфекционно-воспалительные процессы репродуктивного тракта, перегревание яичек, варикоцеле, АСАТ, диабет и др. [4, 12, 16, 22–24]. В основе экзогенного повреждения лежит гиперпродукция активных форм кислорода (озон, перекись водорода, оксид азота), что приводит к ОС сперматозоидов; одно- или двухцепочечные разрывы ДНК, приводящие к снижению фертильности и аномалиям развития, возникают при ОС на фоне недостаточности антиоксидантных систем и механизмов репарации ДНК [4, 6, 16–18, 25].
Обследование мужчин из бездетных пар. Стандартизированный подход к обследованию пациентов, четкие принципы и алгоритм диагностики причин, лежащих в основе бесплодия, описаны в Руководстве ВОЗ [1], уточнены и дополнены в последующих Руководствах и монографиях [5–8, 17, 18, 26, 27]. Причины в большинстве случаев (60–70%) удается выявить при тщательном сборе анамнеза, физикальном обследовании, ультразвуковом исследовании (УЗИ) мошонки и простаты, проведении анализа спермы, специальных гормональных, генетических, микробиологических и других исследованиях. В частности, в соответствии с современными требованиями, андрологическая лаборатория должна выполнять анализ спермы, включающий: оценку жизнеспособности и подвижности сперматозоидов, признаков воспаления (лейкоциты, эластаза, активные формы кислорода), антиоксидантную активность эякулята, повреждения ДНК сперматозоидов, АСАТ, делать анализ постэякуляторной мочи, оценивать взаимодействие сперматозоидов с цервикальной слизью и другие функциональные тесты [4, 18, 28, 29]. Требования к количественным параметрам стандартной спермограммы – объему, концентрации, подвижности, доли нормальных форм снижены [28, 30], но подчеркивается роль функциональных нарушений сперматозоидов – акросомной реакции, конденсации хроматина, фрагментации ДНК и др. (рисунок), подробно описаны рекомендуемые методы их оценки [4, 18, 28].
Естественно, объем обследования и методическая оснащенность лабораторий должны отличаться в различных лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ). С позиций организации здравоохранения можно выделить три уровня обследования и, соответственно, оснащения.
Первый является обязательным для всех ЛПУ, имеющих в своем составе кабинет уролога. Он включает:
- первичное обследование мужчины, обратившегося к урологу поликлиники в связи с отсутствием желаемой беременности у постоянной половой партнерши (жалобы, анамнез, физикальное обследование);
- выполнение минимального лабораторного обследования мужчины, планирующего отцовство (анализы крови на ВИЧ (с согласия пациента), вирусные гепататы В и С, сифилис, мазок из уретры);
- УЗИ органов мошонки, предстательной железы и семенных пузырьков.
Второй уровень обязателен для всех ЛПУ, в той или иной форме занимающихся проблемой бесплодного брака – андрологических кабинетов окружных (кустовых, районных и др.) урологических амбулаторно-поликлинических отделений, консультаций «Брак и семья», центров планирования семьи и репродукции. Он включает:
- выполнение стандартной спермограммы, в том числе окраску сперматозоидов специальными красителями и «строгую» оценку морфологии;
- определение АСАТ на подвижных сперматозоидах (MAR- или IBT-тест);
- выявление инфекционно-воспалительных процессов репродуктивного тракта (лейкоциты в сперме и секрете простаты, при необходимости – микробиологическое и молекулярно-генетическое исследование на инфекции);
- гормональные (определение ФСГ, пролактина, ингибина В, тестостерона, андроген-связывающего глобулина и др.).
Это позволяет выделить группу мужчин с нарушениями качества спермы и направить их для более углубленного обследования в специализированные клиники третьего уровня, где должны быть проведены дополнительные исследования:
- генетические (кариотипирование, диагностика микроделеций и точечных мутаций AZF, муковисцидоза, полиморфизма рецепторов андрогенов и др.);
- биохимические исследования эякулята (фруктоза, цитрат, цинк, α-гликозидаза, акрозин и др.);
- оценка взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью in vivo и in vitro;
- гипо-осмотический тест;
- оценка акросомой реакции (иммунофлюоресценция, проточная цитометрия);
- измерение продукции активных форм кислорода (хемилюминесценция);
- оценка фрагментации ДНК (TUNEL, COMET, SCD);
- оценка нарушений упаковки и конденсации хроматина (CMA3, Aniline blue, Acridine orange);
- комплексное исследование «отмытых» в градиенте Перкола сперматозоидов.
Не следует забывать, что нарушения качества спермы – акросомной реакции, фрагментация ДНК, аутоиммунные реакции и др. могут иметь место при «нормозооспермии».
Урологи-андрологи кабинетов второго и третьего уровней должны владеть специальными теоретическими знаниями и практическими навыками, позволяющими целенаправленно выявлять патологические состояния, приводящие к снижению фертильности мужчины, назначать соответствующую терапию, при необходимости выполнять оперативные пособия, а также проводить отбор пациентов для вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Установление конкретных патогенетических механизмов нарушения мужской репродуктивной функции позволяет шире использовать возможности специфической терапии, повысить ее эффективность и снизить стоимость.
Сохранение и восстановление репродуктивной функции мужчин. Рекомендации по лечению мужчин из бездетных пар представлены во многих Руководствах, монографиях и статьях [5–8, 17, 18, 26, 27 и др.]. Но имеющиеся на сегодняшний день данные противоречивы и недостаточно надежны с точки зрения доказательной медицины. Стандарты помощи бездетным парам с мужским фактором не существуют ни в одной стране мира.
По нашему мнению, ведение мужчин из бездетных пар следует рассматривать в виде трех взаимосвязанных этапов комплексной профилактики нарушений репродуктивной функции.
I этап: первичная профилактика – устранение потенциально вредных факторов окружающей среды, работы и образа жизни (см. табл. 1). При некоторых аномалиях, например, крипторхизме, травмах, инфекциях, действии токсических веществ и лекарственных препаратов бесплодие можно предотвратить.
Для восстановления фертильности мужчин необходимо:
- наладить нормальный ритм труда и отдыха, полноценное питание, лечение сопутствующих заболеваний, ритм половой жизни;
- исключить перегревание, снизить физические нагрузки при занятиях экстремальными видами спорта;
- устранить факторы, вызывающие депрессию, состояние страха, неврозы.
Выполнение этих условий в половине случаев способствует улучшению показателей спермограммы.
II этап: вторичная профилактика – адекватное обследование и патогенетическое лечение.
Методы обследования, необходимые для постановки обоснованного диагноза, описаны выше.
В ряде случаев возможно этиотропное лечение: при инфекционно-воспалительных заболеваниях, варикоцеле, непроходимости семявыносящего тракта, гиперпролактинемии при опухолях гипофиза и др. Однако эффективность лечения остается во многих случаях неопределенной [5–8, 18]. Например, варикоцеле – самая распространенная причина мужского бесплодия (~30% случаев). Последние обзоры и метаанализы констатируют улучшение лабораторных показателей спермы после варикоцелэктомиии, в то же время – отсутствие достоверного увеличения беременностей [31–35]; данные по родам практически отсутствуют. Этому есть объяснение – по результатам специального метаанализа, посвященного роли нарушений ДНК при варикоцеле, варикоцелэктомия уменьшает фрагментацию ДНК спермы в среднем всего на 3,4% (95% ДИ от –4,1 до –2,6) [36]. Хотя операция по Иваниссевичу дает самый большой процент рецидивов, а микрохирургическая из субингвинального доступа – самый маленький [7], в отсутствии рецидива операция независимо от хирургической техники дает сходные результаты: улучшение показателей спермограммы в 60–85% случаев, спонтанных беременностей – примерно в 30% [32, 33, 35]. Но оперировать варикоцеле у мужчин из бесплодных пар следует далеко не всегда: с одной стороны, более 2/3 мужчин с варикоцеле фертильны [37–39], с другой – операция даже при плохих показателях спермограммы часто не приводит к улучшению [6, 38, 40]. Наш опыт (более 400 операций) показывает, что в качестве прогностических критериев следует использовать не только традиционные (возраст, объем яичек, степень олигозооспермии, стадию варикоцеле, уровень ФСГ и ингибина В), но охарактеризованные выше – степень ОС, фрагментацию ДНК, количество АСАТ: при ОС операция более эффективна, при наличии АСАТ – чаще безрезультатна. Учет этих факторов позволяет повысить эффективность лигирующих операций для улучшения качества спермы более чем в два раза и избежать ненужных хирургических вмешательств в тех случаях, когда улучшение маловероятно. При этом степень расширения вен не является ключевым фактором (заявка на изобретение № 2012153839/15 (085533) от 13.12.2012).
Во многих случаях возможно патогенетическое лечение: при гипогонадотропном гипогонадизме, ОС, секреторной недостаточности дополнительных половых желез, сексуальной и эякуляторной дисфункции и др. [5–8, 17, 18, 26, 27, 41–44].
Поскольку во многих случаях патогенез снижения фертильности мужчин не ясен (чаще из-за недостаточного объема обследования), применяют так называемую «эмпирическую терапию» (табл. 3).
Ни для одного из методов эмпирической терапии эффективность с точки зрения доказательной медицины не подтверждена [5–8, 18, 41]. Но опыт показывает, что все эти препараты могут быть рекомендованы определенным группам пациентов, если удается понять реальный патогенез ухудшения качества спермы: например, антиоксиданты при ОС; антиэстрогены – при сниженном уровне гонадотропинов и нормальном ингибине В; карнитины, фруктоза, лимонная кислота – при функциональной недостаточности придатка яичек, семенных пузырьков и простаты соответственно.
В ряде случаев этиопатогенетическое лечение кажется невозможным: при врожденном отсутствии семявыносящего протока, после лечения онкологических заболеваний цитостатиками, при микроделеции в локусе AZFc и других генетических нарушениях, приводящих к гипосперматогенезу. В этом случае рекомендованы методы ВРТ, в первую очередь ИКСИ.
В последние годы появились биомедицинские клеточные технологии, которые позволяют снять блок сперматогенеза – так называемый «арест» сперматогенеза, и на некоторое время обеспечить его завершение до образования зрелых сперматозоидов [8]. Однако первопричина – генетические нарушения при этом не устраняется, и сперматозоиды могут передать потомству дефектный ген.
В ряде случаев – нечувствительность к андрогенам, микроделеции в локусах AZFa и b, другие генетические дефекты, приводящие к синдрому «только клетки Сертоли», – лечение невозможно, и паре должны быть предложены альтернативные способы достижения социального отцовства: инсеминация донорской спермой и усыновление.
Поскольку лекарственная терапия должна быть достаточно длительной (не менее трех месяцев, учитывая продолжительность цикла сперматогенеза) важно иметь некие предварительные критерии будущей эффективности. В этом смысле клинически значимым считается выделение различных форм мужского бесплодия в зависимости от содержания в крови гонадотропинов: гипо- , нормо- и гипергонадотропной [6, 8, 26, 41, 42].
Гипогонадотропная форма (менее 10% случаев) – это нарушение регуляции сперматогенеза и/или андрогенпродуцирующей функции яичек из-за секреторной недостаточности гипоталамуса и/или гипофиза. При дефиците ФСГ сперматогенные клетки еще в яичке подвергаются пассивному апоптозу, и в сперме имеет место снижение количества сперматозоидов. В этом случае высокоэффективна заместительная терапия гонадотропин-рилизинг гормоном или гонадотропинами [6, 17, 18, 41].
Гипергонадотропная форма (15–20% случаев) отражает недостаточность яичек вследствие генетических или приобретенных повреждений (орхит вирусной, хламидийной, туберкулезной или аутоиммунной этиологии, радиация, интоксикации). Прогностически это самая неблагоприятная форма мужского бесплодия – чем выше уровень гонадотропинов в крови, тем больше выражены нарушения функции яичек: склероз и гиалиноз канальцев, отсутствие клеток сперматогенеза, в эякуляте – азооспермия (редко олигозооспермия).
Нормогонадотропная форма снижения качества спермы – самая распространенная и полиэтиологичная форма мужского бесплодия. В ее основе как врожденные, так и приобретенные нарушения рецепции гормонов, системы внутриклеточных вторичных мессенджеров, недостаточность дополнительных половых желез, воспаление и др. механизмы. Эффективность лечения данной формы определяется установлением патогенетического механизма снижения фертильности. Нормогонадотропная форма азооспермии до 20% случаев является следствием непроходимости семявыносящего тракта – обструкции [6, 17, 18, 41, 42, 44].
Продолжительность этиопатогенетического и симптоматического лечения не должна быть больше 1–2 лет. В случаях, когда этиопатогенетическое лечение неэффективно (или невозможно) используют симптоматическое лечение – это методы ВРТ, в первую очередь ИКСИ.
Медицинская помощь с использованием ВРТ пациентам с бесплодием оказывается в рамках первичной специализированной медико-санитарной помощи и специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Отбор пациентов для оказания медицинской помощи с использованием ВРТ в России регламентируется Приказом Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н [45]. Выбор оптимального способа получения сперматозоидов осуществляется врачом-урологом.
За 20 лет технология ИКСИ доказала свою эффективность – при мужском факторе бесплодия после 3–4 циклов дети рождаются у половины пар [6, 8, 17, 18, 46].
III этап: третичная профилактика – уменьшение осложнений симптоматического лечения.
При использовании ВРТ возможны осложнения: до 15–20% вследствие стимуляции суперовуляции – синдром гиперстимуляции яичников, в 3–5% – после пункции яичников [8, 46]. Самый сложный вопрос – здоровье детей после ИКСИ. «…Дети, рожденные после оплодотворения по методу ИКСИ, подвержены более высокому риску хромосомных аберраций de novo (в три раза по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем) и наследуемых структурных хромосомных аномалий. ЭКО было сопряжено с повышенным риском сердечно-сосудистых, скелетно-мышечных, мочеполовых и желудочно-кишечных нарушений и детского церебрального паралича…» – отмечают эксперты Европейской урологической ассоциации [7], со ссылкой на несколько опубликованных работ [47–49]. «Имеются данные о связи ЭКО с осложнениями беременности, такими как низкий вес при рождении, преждевременные роды, родовые дефекты, эпигенетические расстройства, рак и нарушения обмена веществ. Остается неясным, связано ли это с процедурой ЭКО или это характерно для больных, прибегающих к ЭКО, однако наиболее актуальным на сегодняшний день остается вопрос о возможных отдаленных последствиях ЭКО. Недавние исследования показали, что дети, рожденные при помощи ЭКО, имеют специфические метаболические профили, которые могут быть причиной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям во взрослом возрасте…» [50]. Рассмотрение этих вопросов является предметом дальнейших исследований.
Следует иметь виду, что методы ВРТ – это способ преодоления бесплодия, который не устраняет факторов, приводящих к привычному спонтанному аборту на ранних сроках, в том числе обусловленному плохим качеством сперматозоидов. Использование методов ВРТ не исключает, а дополняет применение патогенетического лечения, которое, по возможности, должно проводиться в течение осуществления всей программы ВРТ.
Заключение
Установление патогенеза нарушений мужской репродуктивной функции позволяет использовать возможности специфической терапии, повысить ее эффективность, снизить стоимость. Реализация предлагаемого алгоритма ведения мужчин из бездетных пар подразумевает совершенствование работы системы ЛПУ, создание специальных подразделений уро-андрологического, гинекологического, клинико-лабораторного профиля, тесно взаимодействующих между собой, и их соответствующего оснащения. Необходима программа последипломного повышения квалификации урологов по андрологии для усвоения необходимых знаний, в том числе из смежных дисциплин: эндокринологии, дерматовенерологии, сексологии, гинекологии, эмбриологии, иммунологии, генетики. «Мужской фактор» следует рассматривать не только в качестве частой причины бесплодного брака, но и фактора риска невынашивания беременности, то есть вынужденно бездетного брака.
