Бесплодие в браке – это не только физическое, но и психологическое, и социальное неблагополучие. Проблемы с реализацией репродуктивной функции затрагивают один из базовых инстинктов человека – инстинкт размножения. Длительное бесплодие и безуспешное лечение создают большую нервно-психическую напряженность и тяжело переживаются пациентами. При отсутствии возможности достижения беременности естественным путем пациенты направляются на процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), которая относится к перечню дорогостоящих видов медицинских услуг. При этом для достижения положительного результата может потребоваться не один цикл лечения.
Постоянное совершенствование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) увеличивает эффективность лечения бесплодия, однако в каждом клиническом случае результативность остается индивидуальной. На успешную реализацию программ ВРТ могут оказывать влияние многие факторы: возраст супругов, причина и продолжительность бесплодия, количество предыдущих попыток ЭКО и их результативность, общее состояние здоровья женщины, перенесенные воспалительные заболевания органов малого таза и хирургические вмешательства на них, наличие наследственных болезней, нарушение жирового обмена. Существенное влияние оказывает образ жизни пациентов (употребление алкоголя, наркотических средств, курение).
Возможность прогнозирования эффективности программ ВРТ в настоящее время очень востребована. Компетентная оценка шансов до начала лечения позволяет паре легче принять возможную необходимость повторных попыток ЭКО, грамотно спланировать финансовые затраты, а в некоторых случаях – выбрать альтернативный вариант решения проблемы.
Многие российские и зарубежные ученые разрабатывают модели для оценки вероятности живорождения в результате лечения методом ЭКО на основании специфических медицинских характеристик пары и информации о ранее проведенном лечении. Количество предлагаемых для оценки параметров и разработанных на их основе прогностических моделей велико. Наиболее часто прогноз учитывает возраст женщины, показатели овариального резерва, количество полученных при пункции яйцеклеток, наличие криоконсервированных эмбрионов, гормональный профиль женщины, индекс массы тела (ИМТ).
В связи с этим целью данного обзора явилось обобщение данных литературы относительно возможности прогнозирования исходов программ ВРТ.
Возраст
Влияние возраста женщины на эффективность программ ЭКО подтверждается абсолютно всеми исследователями. Яичник – один из наиболее рано «стареющих» органов, причем функциональное старение начинает проявляться уже в возрасте около 30 лет и характеризуется снижением количества и качества яйцеклеток, увеличением частоты бесплодия, самопроизвольных абортов и врожденных дефектов у детей. Возрастные изменения, присущие женской гамете, хорошо изучены и включают дефекты структуры, нарушения функции и регуляции хромосом и митохондрий, причем митохондриальная дисфункция рассматривается в качестве одной из ведущих причин нарушения качества яйцеклеток [1].
На сегодняшний день многими исследователями в качестве порогового значения принят возраст женщины 35 лет [2, 3]. Поздний репродуктивный возраст (старше 35 лет) характеризуется стремительным снижением качества яйцеклеток; при этом он оказывает незначительное влияние на частоту оплодотворения [4, 5] и развитие эмбриона до стадии бластоцисты [6, 7], но приводит к существенному повышению частоты анеуплоидии бластоцисты (с 30% у женщин моложе 35 лет до 90% и более у женщин старше 44 лет) [8, 9]. Имеются сообщения о том, что шанс наступления беременности в программах ВРТ после 35 лет снижается в 2,2 раза, а после 37 лет – в 2,6 раза [10].
Возраст 45 лет рассматривается в качестве самого высокого возрастного порога для проведения ЭКО с использованием собственных яйцеклеток [7]. В то же время есть работы, которые оценивают результативность ЭКО с собственными яйцеклетками и в более позднем возрасте. Анализ 728 циклов ЭКО у женщин 43–51 года выявил клинические показатели беременности 2,1–2,3%, а показатели рождаемости живым ребенком – 0,43–1,3% в расчете на начало лечения [11].
Интересные данные были представлены в публикации S. Nelson et al.: на основании проспективного анализа 144 018 циклов ЭКО авторами было рассчитано отношение шансов (ОШ) живорождения в зависимости от возраста. Показатель ОШ составил соответственно: 1,0 в 18–34 года; 0,77 в 35–37 лет; 0,53 в 38–39 лет; 0,29 в 40–42 года; 0,10 в 43–44 года и 0,15 в 45–50 лет [12].
Таким образом, всеми авторами возрастной фактор признается ведущим в прогнозировании исходов программ ВРТ, он включен во все комплексные модели.
Биомаркеры овариального резерва
На сегодняшний день основными биомаркерами овариального резерва считаются: количество антральных фолликулов в яичниках (КАФ), уровень антимюллерова гормона (АМГ), уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Несмотря на то что они широко используются в практике для оценки овариального резерва, их роль относительно прогнозирования результативности ЭКО дискутабельна.
Так, группой китайских исследователей была показана зависимость результативности ЭКО от возрастспецифической концентрации АМГ [13]. Путем линейной регрессии определялся логарифм концентрации АМГ относительно возраста. Расчитывались 10 и 90 центили. Специфичный для возраста 10-й центиль был определен как порог низкой концентрации АМГ. Женщины с уровнем АМГ выше 10-го центиля имели благоприятные результаты при стимуляции яичников по сравнению с женщинами с низким уровнем АМГ. У пациенток моложе 35 лет показатели клинической беременности на перенос и продолжающейся беременности в подгруппе с уровнем АМГ выше 10-го центиля были значительно выше, чем в подгруппе с низким уровнем АМГ (57% против 31,3% и 51,9% против 21,9% соответственно). Авторы полагают, что 10-й центиль возрастспецифической концентрации АМГ может быть полезен для прогнозирования результатов лечения ЭКО.
Зависимость циклов ЭКО/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) от концентрации АМГ и ФСГ была показана в исследовании S. Salama et al. Это проспективное исследование было проведено на 218 женщинах, проходивших циклы ИКСИ. Пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n=148), возраст <35 лет, и группа 2 (n=70), возраст ≥35 лет. Частота оплодотворения, имплантации и клинической беременности составили в 1-й и 2-й группах 68,15 и 77,82%; 18,95 и 11,98%; 38,51 и 24,29% соответственно. Женщины, забеременевшие в возрасте <35 лет, имели значительно более низкий базальный уровень ФСГ; в то время как женщины, забеременевшие в возрасте ≥35 лет, имели значительно более высокие уровни АМГ и более высокие уровни эстрадиола в день запуска. Авторы предполагают, что в возрасте до 35 лет шансы на беременность в большей степени коррелируют с уровнем ФСГ, в то время как в возрасте старше 35 лет АМГ является более актуальным тестом [14].
Роль ФСГ и АМГ в прогнозировании исхода циклов ЭКО исследовалась также в работе S. Wang et al. Были проанализированы 144 044 «свежих» цикла ЭКО с целью выяснения роли АМГ и ФСГ в прогнозировании живорождения, особенно у пациентов с диссонирующими уровнями АМГ и ФСГ. Пациенты были разделены на 4 группы: 1-я группа – с хорошим прогнозом (АМГ≥1 нг/мл; ФСГ<10 мМЕ/мл), 2-я группа – с плохим прогнозом (АМГ<1 нг/мл; ФСГ≥10 мМЕ/мл), 3-я группа – с «обнадеживающим» уровнем АМГ (АМГ≥1 нг/мл; ФСГ≥10 мМЕ/мл) и 4-я группа – с «обнадеживающим» уровнем ФСГ (АМГ<1 нг/мл; ФСГ<10 мМЕ/мл). Анализ выявил нелинейную взаимосвязь АМГ и ФСГ с уровнем рождаемости среди всех возрастов. Среди четырех групп 1-я группа имела самый высокий показатель живорождения, в то время как во 2-й группе он был самым низким (29,3% против 13,1%, р<0,005). В диссонирующих группах коэффициент рождаемости в 3-й группе был значительно выше, чем в 4-й группе (22,8% против 15,6%, р<0,005). Авторы делают вывод, что роль АМГ превосходит роль ФСГ во всех возрастных группах. Это особенно важно для пациентов с диссонирующими АМГ и ФСГ, где «обнадеживающий» уровень АМГ является лучшим клиническим предиктором успеха цикла ЭКО [15].
Более значимая роль АМГ по сравнению с ФСГ была показана и в отношении прогноза развития бластоцист хорошего качества, которые могут быть использованы для переноса эмбрионов или витрификации [16].
Наряду с этим есть немало исследований, свидетельствующих о низкой прогностической значимости АМГ в оценке эффективности ЭКО. Так, исследование X. Dai et al., проанализировавшее результаты 492 циклов ЭКО у женщин позднего репродуктивного возраста, установило, что показатели имплантации, самопроизвольного выкидыша и живорождения были одинаковыми между двумя группами: с высоким уровнем АМГ (>1,1 нг/мл) и с низким уровнем АМГ (<1,1 нг/мл). При этом частота наступления беременности действительно была значительно ниже в группе с низким АМГ по сравнению с группой с высоким АМГ. Однако дальнейший тщательный анализ показал, что более высокая частота беременности в группе с высоким АМГ могла быть обусловлена бóльшим количеством эмбрионов, полученных за цикл. В связи с этим авторы не рекомендуют использовать АМГ как предиктор качества ооцитов и результативности ЭКО, а только как предиктор количества получаемых яйцеклеток за цикл стимуляции [17].
R. Tal et al. в своем систематическом обзоре 525 наблюдательных исследований также показали, что АМГ имеет слабую корреляционную связь с имплантацией и клиническими показателями беременности в циклах ВРТ [18].
Немаловажное значение в оценке овариального резерва отводится КАФ в раннюю фолликулярную фазу; однако роль этого показателя в прогнозировании результатов ЭКО неоднозначна. Некоторые ученые показывают, что КАФ напрямую коррелирует с овариальным резервом [19]; его сниженное значение по данным ультразвукового исследования является признаком истощения яичников, которое может выявляться еще до повышения уровня ФСГ [20]. Ранее было продемонстрировано, что КАФ от 3 до 7 в срезе указывает на значительное снижение овариального резерва и, как следствие, на плохой ответ яичников в циклах ЭКО [21, 22].
В исследовании H. Wun и R. Li было выявлено, что уровень АМГ в сыворотке крови достоверно коррелировал с КАФ. Как АМГ, так и КАФ показывали значительную корреляцию с возрастом, ответом яичников на стимуляцию и общим количеством полученных эмбрионов. Исходный уровень АМГ в сыворотке крови и КАФ были значительно выше у пациенток с живорождением в свежем цикле, а также у тех, кто достиг кумулятивного живорождения. Однако логистическая регрессия показала, что как АМГ, так и КАФ не были значимыми предикторами кумулятивного живорождения после корректировки на возраст и количество эмбрионов, доступных для переноса [23].
Сходные данные были получены и в исследовании M. Mutlu et al. Авторы показали, что для прогнозирования неудовлетворительного ответа яичников на стимуляцию в цикле ЭКО пороговыми значениями являются уровень АМГ 0,94 нг/мл (с чувствительностью 70% и специфичностью 86%) и показатель КАФ 5,5 (с чувствительностью 91% и специфичностью 91%). При этом, хотя АМГ и КАФ можно было использовать для прогнозирования ответа яичников, они имели ограниченную ценность в прогнозировании живорождения. Единственным независимым значимым фактором, определяющим вероятность рождения живого ребенка при ЭКО, по данным авторов, был возраст [24].
Ретроспективное когортное исследование A. Cortes-Vazquez et al., основанное на анализе 256 циклов ЭКО/ИКСИ, показало, что КАФ и базовый уровень ФСГ не обладают прогностической ценностью в отношении получения зрелых ооцитов в циклах ЭКО/ИКСИ [25].
Индекс массы тела
Недостаточный и избыточный вес могут повлиять на репродуктивную функцию и снизить эффективность лечения бесплодия. Исследования показали, что аномальный ИМТ влияет на женскую репродуктивную систему, способствуя ановуляции, нерегулярным менструациям, неблагоприятному качеству яйцеклеток, изменениям эндометрия и гормональному дисбалансу.
Исследование P. Fedorcsаk et al., проанализировавшее 5019 циклов ЭКО или ИКСИ у 2660 пар, показало, что кумулятивный коэффициент живорождения в течение трех циклов лечения у женщин с ожирением с ИМТ≥30 кг/м2 составил 41,4%, а у женщин с нормальным весом с ИМТ 18,5–24,9 кг/м2 – 50,3%. Ожирение коррелировало с повышенным риском ранней потери беременности. Наблюдалась положительная корреляция между ИМТ и увеличением дозировки гонадотропинов во время стимуляции и отрицательная корреляция между ИМТ и количеством полученных яйцеклеток. При этом недостаточный вес (ИМТ<18,5 кг/м2) не был связан с ухудшением результатов ЭКО или ИКСИ [26].
В то же время Z. Yang et al. в исследовании, оценивающем 636 протоколов ЭКО, показали, что ИМТ не оказывал влияния на исход программы [27].
Некоторыми авторами ставится под сомнение целесообразность использования диет в качестве подготовки к программе ВРТ ввиду потери большого количества времени, что может быть более критичным для качества и количества получаемых в последующем ооцитов [28].
Гормональный профиль
Основные исследования влияния гормонального фона женщины на эффективность программ ВРТ посвящены оценке роли гормонов щитовидной железы, гипофиза, надпочечников.
Согласно исследованиям, проведенным Паскарь С.С., Калугиной А.С., на эффективность ЭКО могут оказывать влияние уровень тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина. Предикторами успешной попытки ЭКО у пациенток молодого репродуктивного возраста являются уровни ТТГ менее 1,4 мМЕ/л (ОШ 6,14 при 95% ДИ 1,46–25,81; р=0,013), пролактина менее 520 мМЕ/л (ОШ 0,993 при 21 95% ДИ 0,987–0,998; р=0,008) [29].
Влияние уровня пролактина на исходы программ ВРТ оценивалось и в исследовании D. Zhang et al.: относительно более высокий уровень пролактина (не превышающий нормативных значений) во время длинного протокола ЭКО был положительным показателем кумулятивной беременности/живорождения [30].
Образ жизни
В настоящее время достаточно большое внимание уделяется оценке образа жизни и его влиянию на эффективность программ ВРТ. Наиболее часто оцениваемыми параметрами являются курение, употребление алкоголя, кофеина, уровень физической активности [31].
Многочисленные исследования продемонстрировали значительное снижение частоты наступления беременностей у курящих пациенток [32, 33] и курящих мужчин [34]. Также в некоторых работах отмечался вред пассивного курения [35].
В крупном ретроспективном исследовании, проведенном B. Rossi et al., изучалось влияние употребления алкоголя на исход ЭКО. Наблюдалось статистически значимое снижение коэффициента рождаемости среди женщин, употребляющих 4 или более порций алкоголя в неделю [36].
В исследовании H. Klonoff-Cohen et al. было показано, что среди женщин, которые потребляли более 50 мг кофеина в день, наблюдалось снижение коэффициента живорождения, а также отмечалась тенденция к увеличению числа выкидышей. Статистически значимых различий достигнуто не было, вероятно, из-за малого числа участников [37]. Аналогичные данные были получены в исследовании, проведенном I. Al-Saleh et al. [38].
Исследования, посвященные изучению влияния диеты на результаты ЭКО, немногочисленны. В исследовании J.M. Twigt et al. было показано, что приверженность голландским диетическим рекомендациям (фрукты, овощи, мясо, рыба, продукты из цельной пшеницы и жиры) среди женщин, проходивших цикл ЭКО/ИКСИ, увеличивает вероятность живорождения [39]. M.Vujkovic et al. также сообщили о положительном влиянии средиземноморской диеты, у приверженцев которой наблюдалось улучшение показателей наступления беременности при ЭКО [40].
Альтернативные маркеры
В настоящее время предлагается большое количество альтернативных маркеров прогнозирования эффективности программ ВРТ.
G. Scaravelli et al. опубликовали результаты многоцентрового ретроспективного когортного исследования на основании 9394 циклов ЭКО, в котором предложили использовать коэффициент оплодотворения как показатель прогнозирования коэффициента живорождения. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал независимую связь этого показателя с частотой живорождения, в связи с чем авторы предлагают его принятие в качестве ключевого показателя эффективности программ ВРТ [41].
A. Datta et al. отметили, что важным показателем частоты живорождения является количество ооцитов и эмбрионов, полученных в цикле стимуляции. Согласно полученным ими данным, кумулятивная частота живорождений оптимизируется при получении 12 ооцитов или 9 эмбрионов [42].
A. Carosso et al. в своем исследовании показали комплексную эффективность фолликуло-ооцитарного индекса, индекса чувствительности яичников и количества полученных фолликулов в оценке эффективности программы ЭКО [43].
Имеются сообщения об оценке состояния антиоксидантной системы и влиянии показателей оксидантного стресса в фолликулярной жидкости на качество получаемых ооцитов и эффективность программы ЭКО в целом [44, 45].
Предлагаются также различные ультразвуковые маркеры. А. Рабаданова и соавт. показали возможность использования индекса васкуляризации матки и васкуляризационно-потокового индекса субэндометриальной зоны в качестве прогностических маркеров эффективности циклов ЭКО (чувствительность и специфичность 86,4 и 69,4%; 90,4 и 79,4% соответственно) [46].
Я. Зазулина и соавт. в своем проспективном исследовании показали, что значимыми отрицательными предикторами эффективности программы ЭКО являются полиморфизм генов системы гемостаза и наличие совпадения более чем в 2 локусах системы HLA у супругов [47].
Комплексные модели и онлайн-калькуляторы
В 2011 г. ESHRE были разработаны Болонские критерии, которые помогают предположить бедный ответ по количеству полученных ооцитов. Согласно им, бедный ответ на стимуляцию можно предполагать при наличии у пациентки минимум 2 из 3 показателей: поздний репродуктивный возраст (более 40 лет), бедный ответ на предыдущую стимуляцию функции яичников (менее 3 ооцитов), низкий овариальный резерв (КАФ менее 5–7, АМГ 0,5–1,1 нг/мл). На основании Болонских критериев была создана пациент-ориентированная стратификационная система Poseidon (Patient-Oriented Strategies Encompassing IndiviDualized Oocyte Number). Конечной целью системы Poseidon является прогнозирование наиболее эффективных вариантов лечения методами ВРТ для получения такого количества яйцеклеток, которое обеспечит формирование хотя бы одной эуплоидной бластоцисты. Система делит пациентов на 4 группы: Poseidon1 – «Хороший резерв–хорошее качество» (возраст <35 лет, КАФ≥5, АМГ≥1,2 нг/мл), Poseidon 2 – «Хороший резерв–плохое качество» (возраст ≥35 лет, КАФ≥5, АМГ≥1,2 нг/мл), Poseidon 3 – «Плохой резерв–хорошее качество» (возраст <35 лет, КАФ<5, АМГ<1,2 нг/мл) и Poseidon 4 – «Плохой резерв–плохое качество» (возраст ≥35 лет, КАФ<5, АМГ<1,2 нг/мл). Предложенная система позволяет врачу не только сделать выбор наиболее оптимальных схем стимуляции, доз гонадотропинов, триггера, но и с помощью онлайн-калькулятора рассчитать число зрелых ооцитов, необходимое для получения пригодной для переноса эуплоидной бластоцисты. Далее на основании оценки фолликулярно-ооцитарного индекса принимается решение о возможности переноса, либо аккумуляции ооцитов/эмбрионов, либо об использовании альтернативных схем лечения [48].
D. McLernon et al. в 2016 г. представили 2 клинические модели по оценке индивидуального шанса рождения ребенка с применением программ ВРТ. Одна модель использовала информацию, доступную до начала лечения, вторая дополнялась данными после проведенного ЭКО. Ключевыми факторами прогнозирования рождения живого ребенка были возраст женщины, продолжительность бесплодия, количество полученных ооцитов, наличие криоконсервированных эмбрионов в результате цикла ЭКО, стадия развития переносимого эмбриона. В 2021 г. модели были дополнены еще двумя показателями: ИМТ и количеством яйцеклеток в первом полном цикле ЭКО. Созданный на основе этих исследований онлайн-калькулятор является первой моделью для оценки эффективности многократных полных циклов ЭКО и может использоваться для оценки шансов пары перед началом лечения, а также для прогнозирования эффективности повторных циклов ЭКО [49].
Последний систематический обзор M. Ratna et al. включил в себя все исследования, в которых сообщалось о разработке и/или проверке моделей прогнозирования эффективности программ ВРТ. Анализ 33 публикаций, в которых сообщалось о 35 существующих комплексных моделях оценки, показал, что все они обладают умеренными или низкими прогностическими качествами и поэтому далеки от пригодности для клинического применения. При этом наилучшие результаты при внешней валидации имели модели McLernon [50].
Заключение
Таким образом, имеется большое количество критериев, потенциально влияющих на результативность программ ВРТ. К сожалению, каждый из них обладает невысокой прогностической ценностью, в связи с чем предпринимаются попытки создания комплексных прогностических моделей для повышения общей точности. Несмотря на то что единой методики прогнозирования эффективности программ ВРТ на сегодняшний день нет, актуальность поиска наиболее информативных методов не вызывает сомнений. Информирование пациентов об индивидуальных шансах живорождения крайне важно и может сделать лечение методом ЭКО эмоционально и финансово комфортнее, а в некоторых случаях позволит выбрать альтернативный вариант решения проблемы. Разработка клинически значимых моделей прогнозирования эффективности лечения методами ВРТ поможет клиницистам и пациентам взвешенно планировать лечение, оптимально использовать овариальный резерв, своевременно рекомендовать программы сохранения фертильности, тем самым увеличивая шансы рождения здорового потомства.
