Несмотря на усовершенствование методов диагностики и лечения преэклампсия по-прежнему
остается актуальной проблемой в акушерстве. В нашей стране в структуре материнской смертности преэклампсия занимает четвертое место после экстрагенитальных заболеваний, акушерской эмболии и других причин акушерской смерти и составляет 12,2% [18]. Перинатальная смертность при преэклампсии превышает средние показатели в 5–7 раз [15]. Таким образом, преэклампсия является тяжелым осложнением беременности, существенно повышающим младенческую и материнскую заболеваемость и смертность.
Современные подходы к лечению преэклампсии сводятся к стабилизации состояния плода и родоразрешению. Сложность дифференциальной диагностики преэклампсии зачастую приводит к необоснованному назначению терапии, приводящей к нарушению маточно-плацентарного кровотока и синдрому задержки роста плода [6]. Существенным препятствием на пути к разработке эффективных методов заблаговременного прогнозирования преэклампсии является недостаточная изученность ее патогенеза. Некоторые авторы [3] полагают, что патогенез преэклампсии укладывается в синдром системного воспалительного ответа и в тяжелых случаях характеризуется полиорганной недостаточностью. В последние годы получили распространение
представления об иммунообусловленном патогенезе преэклампсии [5].
В 1980–90 гг. были получены экспериментальные подтверждения присутствия в кровотоке здоровых лиц различных по антигенной направленности естественных (физиологических) аутоантител (ААТ) к рецепторам, белкам цитоскелета, многим ферментам, ДНК, компонентам межклеточного матрикса, гистонам, маркерам главного комплекса гистосовместимости и другим эндогенным соединениям [13, 21]. Важно, что сывороточное содержание ААТ одной и той же антигенной специфичности оказывается примерно одинаковым у разных здоровых лиц, однако меняется при развитии множества серьезных болезней, что можно использовать в диагностических и прогностических целях. При этом лабораторным свидетельством наличия патологии является как патологически высокий, так и низкий уровень ААТ в сыворотке крови [13, 14, 20]. Можно полагать, что анализируя изменения уровней ААТ к антигенам клеток, тканей и органов, представляющих различные звенья патогенеза преэклампсии (тромбоцитарные, сосудистые, почечные), можно получить клинически важную информацию.
Антитела (АТ) к ДНК, коллагену, β -гликопротеину являются естественными АТ, изменение
которых является универсальным признаком изменения активности иммунной системы [13, 19]. Такие
АТ участвуют в клиренсе организма от продуктов естественного отмирания клеток в ходе апоптоза; нормальные уровни их сывороточного содержания поддерживаются в узких диапазонах, а их продукция значительно повышается при активации процессов апоптоза, при любых инфекционно-воспалительных процессах и существенно снижается при поликлональной иммуносупрессии.
Изменения в сывороточном содержании АТ к антигенам мембран тромбоцитов (Trm-0,01, Trm-0,15) предназначается для выявления аутоиммунных тромбоцитопатий [11, 13]. По изменению
сывороточного содержания ААТ, направленных к ряду растворимых и мембранных антигенов почек
(KiM-05-300, KiS-07-120), можно судить о наличии (либо начале) почечных заболеваний и проводить
мониторинг их динамики.
Изменение содержания АТ к цитоплазматическому антигену KiS-07-120 свидетельствует о функциональных изменениях в ткани почек, не сопровождающихся деструктивными процессами. Напротив, стойкие изменения в содержании АТ к мембранным белкам KiM-05-300 и KiM-05-40 могут являться индикатором деструктивных процессов в почках – пиелонефрита, синдрома Гудпасчера, аутоиммунного гломерулонефрита [4, 7, 13].
Стойкое повышение АТ к антигенам печеночной ткани HeS-08-300 и HeS-08-40 указывает на наличие функциональных изменений в ткани печени. О деструктивных процессах в печени можно
судить по аномальному уровню АТ к мембранным белкам митохондрий [4].
Соответствующие тесты давно используются в различных областях медицины для диагностики и прогноза соматических, преимущественно аутоиммунных, болезней [9, 11, 12, 20]. Более 20 лет
исследование сывороточного содержания многих ААТ используется и в акушерстве для прогноза
развития беременности [2, 8, 10, 17]. Отметим, что в самое последнее время появились работы, направленные на изучение прогностической ценности изменений содержания ряда ААТ при беременности, осложненной преэклампсией [2]. Тем не менее пока этот вопрос изучен весьма слабо и нуждается в дополнительных исследованиях.
Целью нашей работы явилась проверка и уточнение ранее высказанных предположений о клинической значимости определения ряда естественных ААТ для достоверной своевременной диагностики преэклампсии, а также проведения дифференциального диагноза преэклампсии и хронической артериальной гипертензии (ХАГ).
Материал и методы исследования
Обследованы 76 беременных, из которых у 18 отмечена преэклампсия (группа 1 – основная), а 36 составили группу с ХАГ (группа 2 – сравнения). В процессе наблюдения последняя группа была разделена на две подгруппы: 2А – во время беременности преэклампсии не
наблюдалось (n=26), 2Б – осложнение беременности преэклампсией на разных сроках гестации
(n=10). Итого за время наблюдения беременность осложнилась преэклампсией у 28 пациенток.
Группу контроля (группа 3) составили здоровые беременные (n=22). Во всех группах исследование проводилось в сроке 22–40 нед.
Значимых различий в данных соматического анамнеза в основной группе и группе сравнения не выявлено.
При изучении гинекологического анамнеза обращает на себя внимание тот факт, что хронические воспалительные гинекологические заболевания в анамнезе с бóльшей частотой встречались у беременных, беременность которых осложнилась преэклампсией.
Большинство обследованных были первобеременными и первородящими. У повторнородящих беременных в группе ХАГ чаще выявлялся отягощенныйакушерскийанамнез.Предыдущая беременность осложнилась преэклампсией у 12 женщин из основной группы и группы сравнения.
У всех повторнородящих предыдущая беременность закончилась рождением живых детей.
Из осложнений данной беременности в основной группе и группе сравнения можно отметить угрозу прерывания беременности, анемию, хроническую плацентарную недостаточность в
сочетании с синдромом задержки роста плода, ранним токсикозом. Данные о течении и исходе
беременности представлены в табл. 1.
Таблица1. Течение и исход данной беременности в исследуемых группах.
Количественно процентное соотношение оперативных и естественных родов в группе преэклампсии было значительно выше, чем в подгруппе А и соразмерно с данными, полученными в подгруппе Б группы сравнения. Также обращает на себя внимание, что у пациенток с преэклампсией в основной группе и группе сравнения чаще встречалась анемия, плацентарная недостаточность, чаще беременность заканчивалась преждевременными родами.
Характерно, что в отличие от беременных подгруппы 2А и группы 3 у пациенток группы 1 и
подгруппы 2Б были выявлены реологические нарушения (увеличение содержания растворимого фибрин-мономерного комплекса, фибриногена, укорочение времени ретракции сгустка) (табл. 2).
Таблица 2. Показатели коагулограммы у пациенток исследуемых групп.
Протеинурия наблюдалась только у пациенток с преэклампсией (группа 1 и подгруппа 2Б).
При этом у 72,2% в группе 1 и у 70% в подгруппе 2Б отмечена протеинурия до 1,5 г/л, а у 27,8% в группе 1 и у 30% в подгруппе 2Б – выраженная протеинурия более 1,5 г/л.
Характерно, что у всех беременных группы 3, отличавшихся нормальным содержанием ААТ,
результаты лабораторных исследований крови и мочи были в пределах нормы.
У всех женщин беременность закончилась рождением живых детей в сроке гестации от
35 до 41 нед. Оценка по Апгар составила от 5 до 9 баллов. Через естественные родовые пути
были родоразрешены 11 беременных группы 1, 28 беременных группы 2 и 20 контрольной группы. Путем кесарева сечения завершились беременности у 7 женщин группы 1, у 8 женщин
группы 2 и у 2 пациенток контрольной группы (показанием служило нарастание тяжести преэклампсии, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, наличие
рубца на матке, ухудшение состояния плода, тазовое предлежание, заключения специалистов). Все новорожденные были выписаны домой в удовлетворительном состоянии.
Принимая во внимание уже доказанное биологическое значение сосудистого, тромбоцитарного, почечного звеньев патогенеза гестоза, проводилось исследование содержания АТ к антигенам
тромбоцитов, нефроцитов, гепатоцитов, ДНК. У всех беременных с помощью тест-наборов (ЭЛИ-Тесты производства МИЦ «Иммункулус», Москва) определяли сывороточное содержание
ААТ класса IgG к двуспиральной ДНК, двум антигенам мембран тромбоцитов (TrM-001-15;
TrM-015-12) , двум антигенам почек (KiM-05-300, KiS-07-120) и антигену митохондрий печени
(НММР), используя иммуноферментный анализ (ИФА) [17].
Результат оценивали спектрофотометрически в единицах оптической плотности (опт. ед.), где
100 опт. ед. соответствуют нулевой отметке спектрофотометра — средний показатель нормальной иммунореактивности (реакция контрольной сыворотки – КС) [22]. В норме реакция КС находится в пределах 80–120 опт. ед. Регистрация результатов цветовой ИФА-реакции производилась с помощью фотометра вертикального сканирования (ИФА-ридера); интенсивность реакции была прямо пропорциональна количеству специфических АТ в биопробе.
Обработку полученных данных проводили с помощью метода Стьюдента-Фишера для небольшого числа наблюдений. Расчеты выполняли с использованием пакета программ Microsoft Office, statistica 7.
Результаты исследования и обсуждение
В результате проведенного исследования выявлено, что у 71,6% обследованных беременных
группы 1 и 69,4% беременных подгруппы 2Б отмечено существенное снижение сывороточного содержания всех определяемых ААТ, тогда как у 73% беременных контрольной группы и 55%
пациенток из подгруппы 2А содержание ААТ находилось в пределах нормальных значений. Уровни реакции сывороток 55% беременных подгруппы 2А и 91% группы 3 со всеми антигенами соответствовали нормальной реактивности (80–120 опт. ед.). Результаты представлены в табл. 3, и на рисунке (cм. на вклейке).
Таким образом, отмечается достоверная разница в количественном сывороточном содержании
ААТ в группе 1 и подгруппе 2Б по сравнению с подгруппой 2А и группой 3. Наиболее показательным является исследование ААТ к дс-ДНК, Trm-0,01, Kis-07-120.
Во всех случаях с преэклампсией прослеживалась закономерность: сывороточное содержание
ААТ составило 55 опт. ед. и менее для, по меньшей мере, трех из исследованных видов ААТ, один из которых относился к ААТ почечной ткани, а другой – к двуспиральной ДНК (патент № 2011106887 от 25.02.2011).
Обращает на себя внимание дисбаланс в содержании ААТ в подгруппах 2А и 2Б. В то время как
в группе 1 характерно равномерное снижение содержания всех исследуемых ААТ при сочетанных формах преэклампсии. В подгруппе 2А уровень тромбоцитарных АТ может быть в норме, близок к норме или повышен (табл. 3, рисунок).
Таблица 3. Содержание ряда ААТ у пациенток исследуемых групп.
Заслуживает внимания и тот факт, что выраженное снижение ААТ к HMMP отмечено только
у пациенток с тяжелыми формами преэклампсии. Кроме того, при сравнении подгрупп 2А
и 2Б выявлено снижение маркеров почечной патологии (55 опт. ед. и менее) у 100% в подгруппе 2Б и лишь у 33,3% в подгруппе 2А (в пределах 56–80 опт. ед.), что несомненно может быть
использовано с дифференциально-диагностической целью.
Таким образом, наиболее характерной особенностью беременных с преэклампсией является выраженное снижение сывороточного содержания всех исследовавшихся ААТ, т.е. поликлональная иммуносупрессия.
Отмеченная особенность может иметь непосредственное отношение к патогенезу преэклампсии,
поскольку известно, что многие ААТ участвуют в клиренсе организма от постоянно образующихся
продуктов естественного катаболизма [19, 21], а снижение продукции подобных ААТ, выполняющих «ассенизаторские функции», сопровождается избыточным накоплением продуктов распада клеток и медленно прогрессирующей хронической интоксикацией [16]. В свою очередь хроническая интоксикация неизбежно сказывается на работе разных органов и систем беременной, что ведет, в частности, к нарушению показателей гемостаза и микроциркуляции, повышенному микротромбообразованию и другим нарушениям.
У пациенток группы 1 особенно низким было содержание ААТ к ДНК, белкам Trm-0,01, Kis-07-120 (табл. 3; рисунок).
У 45% пациенток подгруппы 2А была также отмечена тенденция к снижению сывороточного
содержания ряда ААТ, однако численные значения полученных показателей в меньшей степени
отличались от нормальных, нежели у пациенток основной группы.
Полученные результаты сравнения подгруппы 2А с контрольной группой не показали достоверной разницы в отличие от сравнения результатов исследования группы 1 и подгруппы 2Б с результатами, полученными в контрольной группе (табл. 3, рисунок). Однако в подгруппе 2А
отмечена тенденция к повышению сывороточного содержания тромбоцитарных АТ.
Результаты клинико-иммунологического анализа позволяют предполагать, что одним из
непосредственных патогенетических факторов развития преэклампсии может явиться аномальное снижение продукции многих ААТ, участвующих в механизмах клиренса, что сопровождается нарушением утилизации фрагментов клеток, отмирающих в ходе физиологического апоптоза и снижением эффективности клиренса организма от других продуктов катаболизма. Эти нарушения в свою очередь запускают каскад событий, приводящих к усилению микротромбообразования, нарушениям микроциркуляции с последующим развитием эндотелиальной дисфункции, поражением паренхиматозных органов и формированием типичной синдромальной картины преэклампсии.
Полученные нами результаты, как и более ранние данные [2], свидетельствуют, что не только патологическое повышение продукции тех или иных ААТ, но и их аномальное снижение
могут быть причиной иммунообусловленных нарушений в организме. В частности, выявление комплексного снижения уровня многих ААТ, в первую очередь антител к ДНК, Trm-0,01, Kis 07-120 дает возможность с высокой вероятностью прогнозировать развитие и тяжесть преэклампсии за 2–4 нед до появления первых клинических симптомов. Своевременная диагностика позволяет вовремя начать профилактику внутриутробного страдания плода, снизить процент реанимационной помощи новорожденным при необходимости досрочного родоразрешения, снизить показатели перинатальной заболеваемости и смертности.
В отличие от преэклампсии без отягощенного преморбидного фона, для которой характерно равномерное снижение содержания всех исследуемых ААТ, при сочетанных формах и в подгруппе с ХАГ отмечается некоторый дисбаланс отдельных показателей (уровень тромбоцитарных АТ может быть в норме, близок к норме или повышен). Возможно, это объясняется тем, что в условиях наличия хронической сосудистой патологии с целью поддержания сбалансированной работы всех систем организм изначально (до наступления беременности) вырабатывает соответствующие ААТ в повышенном титре. Таким образом, даже в случае иммуносупрессии сывороточное содержание тромбоцитарных АТ остается выше уровня других исследованных ААТ.
Заслуживает внимания и тот факт, что выраженное снижение уровня ААТ к HMMP отмечено только у пациенток с тяжелыми формами преэклампсии. Кроме того, при сравнении подгрупп с ХАГ выявлено снижение маркеров почечной патологии (55 опт. ед. и менее) у 100% в группе с диагностированной преэклампсией и лишь у 33,3 % подгруппы 2А (в пределах 56–80 опт. ед.),
что может быть использовано с дифференциально-диагностической целью.
Таким образом, определение сывороточного содержания ряда естественных ААТ дает возможность доклинического выявления беременных группы высокого риска развития преэклампсии, что позволяет своевременно начать терапию, направленную на улучшение гемодинамики и стабилизацию состояния плода, и выделить группу риска по досрочному родоразрешению.
В зависимости от уровней ААТ можно провести дифференциальный анализ преэклампсии и
хронических гипертензивных состояний, что определяет тактику терапевтических мероприятий и прогноз в отношении дальнейшего ведения беременности.
