Преэклампсия остается значимой медико-социальной проблемой, что связано с высокой материнской и перинатальной заболеваемостью и смертностью. Согласно мировой статистике, частота гипертензивных расстройств во время беременности достигает 2–8%. Эффективные методы лечения преэклампсии на сегодняшний день не разработаны; единственными способами медицинской помощи остаются эффективная профилактика и своевременное родоразрешение [1, 2]. У женщин с гестационной артериальной гипертензией в анамнезе значимо повышаются риски сердечно-сосудистых, метаболических и психических нарушений, патологии почек, а их дети имеют повышенный риск развития артериальной гипертензии, эндокринных расстройств и неврологических дефицитов [3–5]. Основными признанными механизмами формирования преэклампсии являются недостаточное ремоделирование спиральных артерий, эндотелиальная дисфункция, нарушения гемостаза, иммунного ответа, соматические заболевания матери и влияние неблагоприятных факторов окружающей среды [2, 6]. Значение плаценты и продуцируемых ею веществ в развитии эндотелиальной дисфункции при гестационных гипертензивных расстройствах несомненно; однако нельзя исключить, что именно первичные сердечно-сосудистые нарушения беременной могут быть ведущими в генезе преэклампсии [7, 8]. Поэтому изучение особенностей материнской и плацентарной гемодинамики при артериальной гипертензии во время беременности, безусловно, остается актуальной проблемой и определяет значимость настоящего исследования.
Цель: изучить особенности системной и плацентарной гемодинамики при преэклампсии.
Материалы и методы
Исследование по типу «случай-контроль» на базе проспективного когортного исследования включало 95 беременных женщин, которые были родоразрешены в Клинике ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (Челябинск) в 2021 г. Критериями включения в исследование явились: диспансерное наблюдение в женской консультации, наличие медицинской документации, подписанное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения из исследования стали: срок беременности менее 22 недель, наличие онкологических заболеваний в последние 5 лет, туберкулеза, тяжелой соматической патологии в стадии декомпенсации, ментальных расстройств и психических заболеваний, наркомании. В группу 1 (контрольная) были включены 29 женщин, течение беременности которых не осложнилось преэклампсией (профилактику преэклампсии не получали); группу 2 составили 32 беременные с умеренной преэклампсией, группу 3 – 34 пациентки с тяжелой преэклампсией. Изучены исходы беременности и родов (результаты получены методом анкетирования, анализа медицинской документации (история родов)). Сведения, содержащиеся в рассматриваемых материалах, не подпадают под действие Перечня сведений, составляющих государственную тайну (ст. 5 Закона Российской Федерации «О государственной тайне»), не относятся к Перечню сведений, отнесенных к государственной тайне, утвержденному Указом Президента Российской Федерации от 30 ноября 1995 г. № 1203, не подлежат засекречиванию. Исследование одобрено Этической комиссией ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (протокол № 1 от 17.01.2020). Диагноз, классификации нозологий акушерской патологии устанавливались согласно действующим клиническим рекомендациям (https://cr.minzdrav.gov.ru/clin_recomend).
На основании ультразвуковой фетометрии и допплерометрии устанавливался диагноз задержки роста плода (ЗРП); оценивали кривые скоростей кровотока в артерии пуповины, маточных артериях, пульсационный индекс (ПИ). Применяли диагностические ультразвуковые системы М7 (Mindray, КНР), Aplio 500 (Toshiba, Япония) и Voluson E8 (GE, Австрия), монитор акушерский Sonicaid Team Care (Великобритания) с анализом по показателю STV (short-term variation).
Изучение сосудорасширяющего резерва плечевой артерии (опосредованное потоком расширение, flow-mediated dilation – FMD) или эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) производилось по модифицированной методике Celermajer D.S. et al. (1992) ультразвуковым сканированием конвексным датчиком 7,5–12 МГц плечевой артерии. Плечевую артерию лоцировали в продольном сечении выше локтевого сгиба на 2–5 см, над местом визуализации накладывали манжету сфигмометра и создавали в ней давление, на 50 мм рт.ст. превышающее систолическое артериальное давление (САД). Диаметр плечевой артерии измерялся до и после 5-минутной окклюзии сосуда (Д1 и Д2 соответственно). ЭЗВД рассчитывалась как процент прироста диаметра плечевой артерии после декомпрессии по отношению к исходному по формуле: (Д2-Д1)/(Д1/100), за нормальную реакцию принимается расширение плечевой артерии на 10% и более от исходного диаметра [9].
Для оценки жесткости сосудистой стенки использовалась объемная сфигмография (VaSera VS-1500N Fukuda Denshi, Япония), которая проводилась через 6–8 недель после родоразрешения женщин, принявших участие в исследовании. Пациентке на плечи и лодыжки с двух сторон накладывались сфигмоманжеты, на запястья с двух сторон – электроды электрокардиографа, на груди (второе межреберье от грудины слева) размещали датчик фонокардиограммы. Показатель сосудистой жесткости CAVI автоматически рассчитывался по сердечно-лодыжечной скорости пульсовой волны от клапана аорты до артерий голени справа и слева: R-CAVI (справа) и L-CAVI (слева). Одновременно определялся расчетный сосудистый возраст артерий (лет). Автоматически получены значения САД и диастолического артериального давления (ДАД) на 4 конечностях с последующим расчетом показателя лодыжечно-плечевого индекса (ABI), который является результатом деления САД на лодыжке (немного выше голеностопа) пациента на давление, регистрируемое в области плеча: R-ABI (справа) и L-ABI (слева).
Статистический анализ
Статистический анализ выполнен с помощью лицензионного статистического пакета программ SPSS Statistica for Windows 17.0. Категориальные переменные представлены в виде частот (%), непрерывные переменные – в виде медианы и межквартильного размаха Me (Q1; Q3) с учетом характера распределения данных. При сравнении количественных показателей трех независимых групп применялся критерий Краскела–Уоллиса с последующим попарным сравнением групп с помощью U-критерия Манна–Уитни с поправкой Бонферрони; для качественных показателей – критерий хи-квадрат Пирсона и критерий Фишера (при анализе ячеек таблицы с числом наблюдений менее 5) с поправкой Бонферрони; при сравнении связанных количественных показателей – критерий Уилкоксона. Для выявления степени корреляционной зависимости между показателями использовался непараметрический корреляционный анализ с расчетом коэффициента Спирмена. Значение p<0,05 принималось статистически значимым.
Результаты
Возраст и семейное положение женщин исследуемых групп статистически не отличались (табл. 1). В анамнезе женщин с тяжелой преэклампсией реже встречались своевременные роды, а беременность чаще осложнялась преэклампсией, преждевременными родами, операцией кесарева сечения и рождением маловесного ребенка. Структура гинекологических заболеваний была одинакова во всех трех группах. Избыточная масса тела/ожирение и хроническая артериальная гипертензия значимо чаще встречались у пациенток с преэклампсией. Частота регистрации эпизодов повышения артериального давления до беременности также была выше у женщин групп 2 и 3 (группа 1 – 2/29 (6,9%); группа 2 – 13/32 (40,6%); группа 3 – 15/34 (44,1%); р=0,003).
Показатели САД и ДАД при первом визите в женскую консультацию (табл. 2) были значимо больше у беременных с развившейся преэклампсией в сравнении с группой контроля.
При изучении маточно-плацентарной гемодинамики (табл. 3) установлено, что у пациенток группы 3 нарушения кровотока в маточных артериях впервые выявлялись уже во II триместре и встречались значимо чаще, чем в других группах. Только у женщин с тяжелой преэклампсией во II триместре были зарегистрированы случаи ЗРП и нарушения пуповинного кровотока. Три случая тяжелой преэклампсии были ассоциированы с плацентарными нарушениями (ЗРП, реверсивный кровоток в артерии пуповины и венозном протоке) и потребовали родоразрешения кесаревым сечением в неотложном порядке в экстремально ранние сроки.
В III триместре (табл. 3) нарушения маточного кровотока преобладали у женщин с преэклампсией, чаще тяжелой степени. Нарушения пуповинного кровотока диагностировались в основном при тяжелой преэклампсии, критические показатели (нулевой и реверсивный кровоток) выявлялись только в группе 3. На сроке 30 (28; 35) недель у 17/31 (54,8%) пациенток с тяжелой преэклампсией была зарегистрирована ЗРП.
При допплерометрической оценке кровообращения перед родоразрешением установлено, что при нарастании тяжести преэклампсии увеличивался средний показатель ПИ в маточных артериях (группа 1 – 0,66 (0,59; 0,73); группа 2 – 0,75 (0,66; 1,11); группа 3 – 1,22 (0,99; 1,49); р<0,001) и артерии пуповины (группа 1 – 0,76 (0,67; 0,84); группа 2 – 0,93 (0,69; 0,96); группа 3 – 1,15 (0,84; 1,86); р<0,001).
По результатам исследования ЭЗВД показатели ПИ плечевой артерии в покое во всех трех группах не различались (группа 1 – 37,6 (29,3; 46,4); группа 2 – 42,14 (34,9; 51); группа 3 – 37,25 (32,4; 45,7); р=0,21). После проведения пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии в группе контроля ПИ в плечевой артерии (36,7 (29,9; 51,1)) не изменился (р1=0,782). При преэклампсии выявлено статистически значимое (р2=0,008; р3=0,018) повышение ПИ в плечевой артерии (группа 2 – 46,47 (38,8; 54,5); группа 3 – 42,45 (36,8; 48,8)), при этом показатели ПИ при преэклампсии оказались выше, чем в группе контроля (р=0,035).
Диаметр плечевой артерии в покое (табл. 4) у женщин с тяжелой преэклампсией оказался значимо больше в сравнении с группой контроля. После проведения окклюзионной пробы в каждой из групп данный показатель в динамике значимо увеличился (р1<0,001; р2<0,001; р3=0,01), при этом статистических различий между группами не выявлено.
Процент прироста диаметра плечевой артерии после проведения ишемической пробы в сравнении с исходным показателем в покое в группе контроля и при умеренной преэклампсии составил 12,8 и 18,4% соответственно, что соответствует нормативным пределам. При тяжелой преэклампсии после окклюзии манжетой процент прироста диаметра плечевой артерии оказался патологически низким – 4,8% в сравнении с группами 1 и 2 (р1-3=0,01; р2-3=0,008).
Показатель диаметра плечевой артерии в покое у женщин с тяжелой преэклампсией (табл. 5) имел отрицательные корреляционные связи со средним показателем ПИ в маточных артериях. Показатель диаметра плечевой артерии после декомпрессии у женщин с тяжелой преэклампсией имел отрицательные корреляционные связи со средним показателем ПИ в маточных артериях, ПИ в артерии пуповины, тяжелой асфиксией новорожденного; положительные линейные корреляции – со сроком родов и оценкой новорожденного по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах.
Для изучения состояния сердечно-сосудистой системы у женщин, перенесших преэклампсию, через 6–8 недель после их родоразрешения оценивались уровень АД, показатели сосудистой жесткости (CAVI), лодыжечно-плечевого индекса (ABI) и сосудистого возраста (табл. 6, рис. 1, 2).
Показатели САД и ДАД (табл. 6) у женщин, перенесших тяжелую преэклампсию, спустя 6–8 недель после родов оказались значимо выше, чем в других группах. Аналогичная тенденция установлена для пациенток в группе с умеренной преэклампсией. Индекс CAVI после перенесенной преэклампсии был значимо больше в сравнении с группой контроля; при этом в группе с тяжелой преэклампсией отмечена тенденция к увеличению данного параметра.
Показатель CAVI у женщин с тяжелой преэклампсией (табл. 7) имел отрицательные корреляционные связи с оценкой новорожденного по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах; положительные корреляционные связи – с биологическим возрастом, индексом массы тела (ИМТ), исходными показателями САД и ДАД (I триместр беременности), а также уровнем ДАД через 6–8 недель после родоразрешения (на момент проведения исследования). Показатель ABI в группах не отличался (табл. 6). Сосудистый возраст у пациенток, перенесших преэклампсию, соответствовал биологическому, но был значимо выше, чем в группе контроля. При этом у женщин без артериальной гипертензии сосудистый возраст оказался ниже собственного биологического возраста (р<0,001).
Обсуждение
Согласно современным представлениям, в основе преэклампсии лежит плацентарная ишемия; однако значимый вклад в развитие данной патологии вносит исходное состояние материнской гемодинамики [7, 8]. Общепризнанными факторами риска преэклампсии являются хроническая артериальная гипертензия и наличие в анамнезе гестационных гипертензивных расстройств [7, 8, 10], что согласуется с данными настоящего исследования. Таким образом, нельзя исключить, что сердечно-сосудистые нарушения могут быть первичными в формировании плацента-ассоциированных осложнений, в том числе гипертензивных нарушений.
По результатам исследования преэклампсия, особенно тяжелая, ассоциирована с плацентарными нарушениями, которые проявлялись со II триместра изменениями маточного кровотока и прогрессировали по мере нарастания тяжести гипертензивных расстройств. Тяжелая преэклампсия сопровождалась изменениями плодового кровотока, в том числе критическими, и формированием ранней ЗРП. Результаты аномальной допплерографии и фетометрии при преэклампсии показывают тесную патогенетическую связь материнских гемодинамических нарушений с плацентарной мальперфузией и плодовыми повреждениями. Согласно современным представлениям, при преэклампсии недостаточная инвазия цитотрофобласта оставляет глубокие артериолы с сохраненным эндотелиальным и мышечным слоями, что приводит к уменьшению диаметра сосудов и нарушению маточно-плацентарно-плодового кровотока [7, 10]. Снижение перфузии плаценты характеризуется оксидативным стрессом, активацией воспалительных цитокинов, антиангиогенных факторов и микрочастиц, что вызывает генерализованную эндотелиальную дисфункцию с последующим развитием полиорганной недостаточности [3, 7, 11–13].
На сегодняшний день установлено, что признаки эндотелиальной дисфункции регистрируются задолго до манифестации преэклампсии и сохраняются длительно после окончания беременности [14–16]. Поэтому для ранней предикции преэклампсии и контроля эффективности терапии заболевания предлагаются дополнительные лабораторные и инструментальные методики, позволяющие оценить функции эндотелия, такие как: эндотелин-1 и экстраклеточные микровезикулы эндотелиального происхождения (Е-EVs) (СD-144) [14], фосфатидилэтаноламин PE 16:022:6 и фосфатидилхолин PC 18:018:1с, сфингомиелины SM d24:0/18:1 и SM d22:1/20:4 [15], сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и эндотелиальные микрочастицы CD32+CD40+ в сыворотке крови [16], аномальные концентрации плацентарного фактора роста (PlGF) и растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) [17]. Однако большинство предложенных способов изучения функции эндотелия являются инвазивными и дорогими, что затрудняет их широкое применение в клинической практике. Показатели ЭЗВД в различных авторских модификациях предлагаются как надежные критерии эндотелиальной дисфункции и вероятные эффективные неинвазивные прогностические тесты развития преэклампсии [17–20]; при этом данная методика оценки эндотелиальной функции является доступной в техническом и финансовом исполнении. По результатам настоящего исследования после проведения ишемической пробы ПИ в плечевой артерии у пациенток с преэклампсией, в отличие от контроля, увеличился, что маркирует патологический высокорезистентный кровоток и свидетельствует о системных гемодинамических изменениях у данного контингента женщин. Обращает внимание, что диаметр плечевой артерии в покое у женщин с тяжелой преэклампсией оказался значимо больше, чем в группе контроля, что, вероятно, связано с особенностями ремоделирования сосудов как одного из ранних компенсаторных механизмов в ответ на повреждение стенки артерии [21]. После окончания компрессии при тяжелой преэклампсии процент прироста диаметра плечевой артерии оказался патологически низким, что свидетельствует о выраженной структурной травматизации артериальной стенки [20, 22]. Таким образом, процент прироста диаметра плечевой артерии потенциально возможно использовать как дополнительный критерий оценки степени тяжести преэклампсии. Кроме того, нами выявлены отрицательные корреляционные связи диаметра плечевой артерии после декомпрессии при тяжелой преэклампсии с показателями маточного и пуповинного кровотока, случаями тяжелой асфиксии новорожденного, положительные – с оценкой новорожденного по шкале Апгар и сроком родов, что обосновывает взаимосвязь системной материнской и плацентарной гемодинамики, а также возможность прогноза перинатальных исходов.
На сегодняшний день получены убедительные данные о влиянии гипертензивных расстройств во время беременности на формирование повышенных рисков хронических неинфекционных заболеваний [3, 23–25]. Артериальная гипертензия приводит к повреждению артериальной стенки вследствие механического стресса, формирования эндотелиальной дисфункции, активации воспаления, окислительного стресса с запуском ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Дополнительно стимулируется выработка коллагеновых волокон и ускоряется деградация волокон эластина. Однако ригидность сосудов, компенсируя изменения артериального давления, в свою очередь, приводит к артериальной гипертензии в связи с увеличением жесткости стенки, создавая замкнутый цикл воспаления и кальцификации [26–28]. Описанные механизмы изменения сосудов сходны с таковыми при старении: после перенесенной тяжелой преэклампсии регистрируются признаки субклинического атеросклероза, раннего сосудистого старения и высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний [26, 29]. Мы изучили ряд системных сердечно-сосудистых характеристик у женщин через 6–8 недель после их родоразрешения. Показатель эндотелиальной дисфункции, артериальная жесткость CAVI и сосудистый возраст у пациенток, перенесших преэклампсию, оказались значимо выше в сравнении с нормотензивной беременностью. Кроме того, после перенесенной тяжелой преэклампсии нами выявлены отрицательные корреляции CAVI с оценкой новорожденного по шкале Апгар, положительные – с паспортным возрастом, ИМТ, исходными (I триместр беременности) и текущими (через 6–8 недель после родоразрешения) показателями АД, что указывает на тесную связь повреждения эндотелия с биологическим старением, артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями, а также с неблагоприятными акушерскими исходами.
Заключение
Полученные результаты имеют важное значение для понимания потенциальных связей между гестационной артериальной гипертензией и сердечно-сосудистыми заболеваниями, позволяют выделить женщин с перенесенной преэклампсией в группу высокого риска кардиоваскулярной патологии, что диктует необходимость разработки междисциплинарных рекомендаций с целью минимизации вероятности развития хронических неинфекционных заболеваний и преэклампсии в будущем. Показатели эндотелиальной дисфункции в сравнении с клинической картиной наиболее точно отражают глубину патологических изменений при преэклампсии; поэтому раннее выявление маркеров деструкции эндотелия во время беременности может помочь своевременно начать превентивные мероприятия или разработать план лечения.
