Частота бесплодных браков в России превышает 15%, а в некоторых регионах данный показатель доходит до 20% [1]. Бесплодие в семье является тяжелым состоянием, нарушающим социальную и психологическую адаптацию человека, требующим высокоспециализированной медицинской помощи [2, 3]. Неэффективные попытки восстановить естественную фертильность человека положили начало развитию методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в том числе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов в полость матки (ПЭ). Эффективность данного метода по России составляет 25–45% [1].
Интенсивное развитие новейших вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в последнем десятилетии XX века, при которых частота наступления беременности напрямую зависит от качества и количества пригодных для оплодотворения яйцеклеток, потребовало разработки новых схем стимуляции фолликулогенеза, позволяющих добиваться одновременного созревания большого количества зрелых жизнеспособных ооцитов [4]. При этом предпочтение отдается наиболее эффективным, безопасным и экономичным препаратам. В настоящее время создалась перспектива значительного пересмотра стандартов стимуляции суперовуляции в программах ВРТ благодаря появлению антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (антагонисты ГнРГ) [5].
Антагонисты ГнРГ используются в программах ВРТ с конца 90-х годов ХХ века, несмотря на то что первое поколение антагонистов ГнРГ было синтезировано в начале 70-х годов ХХ века. Столь длительный срок внедрения этих препаратов в клиническую практику объяснялся тем, что первые антагонисты ГнРГ отличались крайне высокой липофильностью, а синтезированные позже молекулы вызывали выраженные аллергические реакции из-за активации высвобождения гистамина. Существующие на сегодняшний день и использующиеся в программах ВРТ антагонисты ГнРГ были разработаны лишь в начале 90-х годов ХХ века, а испытания, необходимые для регистрации этих препаратов для использования в клинической практике, завершились лишь к 1998 г. [6, 7].
С момента появления антагонистов ГнРГ в распоряжении клиницистов этой группе препаратов начало уделяться большое внимание. В настоящее время не вызывает сомнения, что преимуществами протокола с антагонистами ГнРГ являются меньшая стоимость лечения ввиду меньшей потребности в гонадотропинах, необходимых для контролируемой стимуляции функции яичников, а также меньшая продолжительность программы и большее удобство для пациенток. Эти преимущества объясняют причину все более широкого распространения протоколов с антагонистами ГнРГ в клинической практике и заставляют искать пути повышения их эффективности.
Одна из гипотез, объясняющая снижение частоты наступления беременности в программах ЭКО с антагонистами ГнРГ, – это отсутствие оптимальных условий для начала стимуляции функции яичников. Доказано, что высокие концентрации эстрадиола, прогестерона и лютеинизирующего гормона в период начала стимуляции функции яичников в программе ЭКО по протоколу с антагонистами ГнРГ неблагоприятно сказываются на качестве получаемых ооцитов и, соответственно, на частоте имплантации и частоте наступления беременности [8, 9].
Эти наблюдения служат причиной назначения многим женщинам перед вступлением в протокол с антагонистами ГнРГ комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с целью синхронизации созревания фолликулярного пула в цикле стимуляции суперовуляции, а также предотвращения возникновения паразитарного всплеска лютеинизирующего гормона [10]. Впервые Gonen и соавт. продемонстрировали данные по использованию КОК в цикле стимуляции, где при сопоставлении двух групп в группе с использованием КОК спонтанного неконтролируемого пика лютеинизирующего гормона выявлено не было [10].
Кроме того, исследования G. Griesinger и соавт. показали, что назначение КОК в таком режиме стимулирует рост большего числа ооцитов по сравнению с использованием стандартного протокола с антагонистами ГнРГ [8]. С другой стороны, ряд авторов продемонстрировал, что в результате подавления гипофиза на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов снижается концентрация сывороточного эстрадиола, что приводит к более длительной стимуляции функции яичников [11–14]. Также были представлены данные, убедительно демонстрирующие, что прием КОК в цикле перед программой ЭКО по протоколу с антагонистами ГнРГ снижает частоту наступления беременности из-за возможного неблагоприятного влияния гестагенного компонента на рецептивность эндометрия, а также длительного подавления уровня лютеинизирующего гормона, который необходим для правильного течения процесса фолликулогенеза [8, 15]. Эти наблюдения заставили исследователей и клиницистов разрабатывать иные методы, позволяющие оптимизировать условия для начала стимуляции функции яичников. Ученые из Испании в 2012 году провели многоцентровое рандомизированное исследование, в котором обсуждался вопрос о назначение КОК в цикле перед программой ЭКО по протоколу с антагонистами ГнРГ не в режиме 21 дня, а лишь 14 дней. При этом стимуляцию функции яичников можно начинать на 5-й день отмены контрацептивов [16]. Ряд авторов доказали, что назначение КОК в режиме 21 дня снижает имплантационную способность эндометрия и увеличивает число потерь беременностей [8, 14–16].
Одним из широко обсуждаемых в настоящее время альтернативных подходов c целью программирования цикла является кратковременное назначение антагонистов ГнРГ в раннюю фолликулиновую фазу до начала гонадотропной стимуляции функции яичников. Логическим обоснованием данной тактики является тот факт, что антагонисты ГнРГ быстро подавляют секрецию гипофизарных гонадотропинов и, таким образом, гонадотропин-зависимую продукцию половых стероидных гормонов. Применение антагонистов ГнРГ в фолликулиновую фазу цикла до начала стимуляции функции яичников может, таким образом, улучшать условия для проведения стимуляции и получения ооцитов с большим потенциалом развития.
Данная гипотеза нашла подтверждение в исследовании J. Younis и соавт. (2010), которые показали, что кратковременное назначение антагонистов ГнРГ в начале стимуляции функции яичников (с 1-го по 3-й день цикла) статистически значимо увеличивает количество зрелых ооцитов (93 по сравнению с 85% в контрольной группе) и частоту оплодотворения (85 по сравнению с 69% в контрольной группе) в циклах стимуляции функции яичников по протоколу с антагонистами ГнРГ [17].
Представляется актуальным начинать стимуляцию функции яичников с назначения антагонистов ГнРГ на 2–4-й день цикла с последующим переходом к стандартной стимуляции функции яичников по фиксированному протоколу с антагонистами ГнРГ с 5-го дня цикла. Ожидается, что данный модифицированный протокол будет способствовать повышению частоты наступления беременности в данной группе больных. Судить о предварительных результатах данного подхода к назначению антагонистов ГнРГ в данное время не представляется возможным ввиду того, что первые исследования в этой области находятся на этапе проведения.
R. Fanchin и соавт. провели исследование, в котором с целью программирования индуцированного цикла были использованы препараты эстрогенового ряда с середины лютеиновой фазы предшествующего цикла. Отмена препаратов осуществлялась за день до начала стимуляции функции яичников. В исследование вошли 47 женщин в основной группе и 43 в контрольной. Результаты проведенного исследования демонстрируют снижение фолликулярной активности в контрольной группе по сравнению с основной. Авторы оценили уровень эстрадиола в сыворотке крови, в результате чего его значения были статистически выше в основной группе по сравнению с контрольной. Уровень эстрадиола на день введения триггера овуляции отражает тенденцию к формированию большего числа созревших фолликулов, полученных в основной группе. Уровень прогестерона и лютеинизирующего гормона остался похожим в обеих группах на протяжении всей стимуляции суперовуляции.
Назначение эстрогенов в таком режиме способствует формированию гомогенного, синхронного, более мощного пула фолликулов, что может улучшить стимуляцию функции яичников и привести к повышению эффективности лечения [11, 18, 19].
Выше рассмотренные препараты (КОК, эстроген, антагонисты ГнРГ) могут являться уникальными инструментами для организации работы клиник.
Таким образом, на сегодняшний день существует актуальная проблема повышения результативности программ ЭКО в протоколах с антагонистами ГнРГ. Не определена целесообразность программирования индуцированного цикла, обсуждаются вопросы о создании оптимальных условий для проведения стимуляции функции яичников.
