Влияние антирецидивной терапии миомы матки антигестагенами на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста

Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Хорольский В.А., Складановская Т.В., Пономарев В.В.

1Кубанский государственный медицинский университет, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов, г. Краснодар, Россия 2Кубанский государственный медицинский университет, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии, г. Краснодар, Россия 3Волоградский государственный медицинский университет, кафедра акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей, г. Волгоград, Россия
Цель исследования. Оценить влияние антирецидивной терапии миомы матки с применением препарата гинестрил (мифепристон 50 мг) на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста. Материал и методы. Обследованы 110 женщин репродуктивного возраста, которым после лапароскопической миомэктомии с целью антирецидивной терапии был назначен гинестрил (мифепристон) в дозе 50 мг в сутки в непрерывном режиме в течение 3 месяцев. Всем пациенткам до назначения препарата гинестрил, после его отмены и спустя три месяца проводилась диагностика доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), основанная на общеклиническом обследовании, осмотре и пальпации, ультразвуковом исследовании (УЗИ) молочных желез. Результаты. При обследовании молочных желез выяснилось, что 61,82% женщин до назначения препарата гинестрил имели субъективные признаки (масталгия, мастодиния) ДДМЖ, объективное подтверждение которой при УЗИ было получено у 47,27% пациенток. Установлено, что прием гинестрила ассоциирован с достоверным (p<0,05) уменьшением числа женщин с субъективными признаками ДДМЖ: с 61,85 до 30% по окончании 3-месячного курса терапии и до 31,82% через 3 месяца после окончания лечения; женщин с объективными признаками диффузных изменений в молочной железе: с 40,91 до 21,82% по окончании 3-месячного курса терапии и до 19,84% спустя 3 месяца. Заключение. Установлено достоверное снижение частоты выявления ДДМЖ, преимущественно диффузной формы, при антирецидивной терапии миомы матки препаратом гинестрил.

Ключевые слова

доброкачественные заболевания молочной железы
дисгормональные заболевания молочной железы
масталгия
мастодиния профилактика рака молочной железы
мифепристон
гинестрил

Доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) с 2009 года согласно Приказу Минздравсоцразвития России № 808н [1], и с 2012 года – Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 572н [2] требует наблюдения акушеров-гинекологов в рамках первичной медико-санитарной помощи. Доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы репродуктивной системы и молочной железы у женщины выделены в 1-ю диспансерную группу. Диагностика и лечение ДДМЖ требует учета сопутствующей гинекологической патологии. Наличие гиперпластического синдрома у женщин обусловлено общностью генеза пролиферативных процессов, например, в матке и в молочной железе. Выбор гормонотерапии гиперпластического процесса в одном из органов репродуктивной системы требует учета ее воздействия и на другие ее органы [3]. Длительность гормонотерапии может быть обусловлена необходимостью достижения антирецидивного эффекта после хирургического лечения, например, миомы матки. Препаратом выбора для лечения миомы матки является гинестрил (мифепристон 50 мг). Принимая во внимание непосредственное анигестагенное влияние мифепристона, представляет значительный интерес его сопутствующее влияние на ткань молочной железы.

Цель данного исследования: оценить влияние антирецидивной терапии миомы матки с применением гинестрила (мифепристона) на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы исследования

Проведено проспективное нерандомизированное когортное обследование 110 женщин репродуктивного возраста, которым после миомэктомии лапароскопическим доступом с целью антирецидивной терапии был назначен гинестрил (мифепристон) в дозе 50 мг в сутки в непрерывном режиме в течение трех месяцев. До назначения гинестрила, после его отмены и спустя три месяца производилась диагностика ДДМЖ, основанная на общеклиническом обследовании, осмотре и пальпации, ультразвуковом исследовании (УЗИ) молочных желез. Достоверность различий полученных данных оценивали на основании значения t-критерия Стьюдента, критическое которого составляло 1,972 для степени свободы df = 218 и обозначало статистически значимое различие (р<0,05).

Результаты исследования

Общая характеристика женщин с миомой матки, которым была произведена миомэктомия и назначено антирецидивное лечение, представлена в табл. 1.

Отметим, что в динамике проводился ультразвуковой контроль толщины эндометрия до назначения гинестрила, сразу после его отмены и через 3 месяца (табл. 2, рис. 1). Как и ожидалось, на фоне приема гинестрила у 28,18% (n=31) женщин отмечено увеличение толщины эндометрия. Если исходно толщина эндометрия составила 10,60±0,38 мм, то по окончании лечения она увеличилась до 13,19±0,6 мм (р<0,05). Через 3 месяца наблюдения была установлена спонтанная нормализация толщины эндометрия до 10,78±0,26 мм (р<0,05), что было сопоставимо с исходными значениями (p>0,05).

При обследовании молочных желез выяснилось, что 61,82% (n=68) женщин до назначения гинестрила имели субъективные признаки (масталгия, мастодиния) ДДМЖ, объективное подтверждение которой при УЗИ было получено у 47,27% (n=52) женщин (табл. 3, рис. 2). У значительного числа женщин были признаки диффузных изменений в молочной железе и только у 22,73% (n=25) имелись кисты, диаметр которых не превышал 1,5 мм. Установлено, что прием гинестрила ассоциирован с достоверным уменьшением числа женщин с субъективными признаками ДДМЖ.

Обсуждение

Полученные данные подтвердили имеющиеся сведения о том, что гинестрил (мифепристон 50 мг) обладает эффективным антирецидивным воздействием на миому матки [4–6], и что прием гинестрила ассоциирован с риском увеличения толщины эндометрия, но обратимого после отмены препарата [7].

Учитывая, что мифепристон является антигестагенным препаратом, можно выстроить гипотезу, что его прием может также привести к гиперплазии железистой ткани молочной железы.

Согласно современным исследованиям, роль прогестерона в регуляции пролиферативных процессов несомненна [8, 9].

Существуют данные о том, что прогестерон может являться митогеном для эпителия ткани молочной железы у взрослых особей, как мышей, так и людей. Каждый менструальный цикл существует некоторое увеличение риска рака молочной железы, когда уровень прогестерона в сыворотке крови увеличивается во время лютеиновой фазы. Предполагается, что при повторных менструальных циклах рецидивирующая активация прогестероновых рецепторов и его эффекторов (циклина D1, Wnt4 (Wingless-related MMTV integration site 4), и RANKL (активатор рецептора ядерного фактора κβ-лиганд, receptor activator of nuclear factor (NF)-κB ligand) способствует канцерогенезу в молочной железы [10].

Однако в течение последних десятилетий продолжают публиковаться сведения, подтверждающие онкопротективные эффекты мифепристона на ткань молочной железы [11–15].

Согласно данным М.А. Звычайного и соавт. (2014) [5], применение мифепристона не было связано с негативными эффектами на состояние молочных желез. Так, прием гинестрила в течение 6 месяцев у 56,3% женщин сопровождался полным исчезновением субъективных и объективных признаков ДДМЖ.

Применение гинестрила (мифепристона) могло сопровождаться увеличением толщины эндометрия, но через шесть месяцев после завершения приема гинестрила морфология эндометрия могла соответствовать фазе ранней или средней пролиферации, иметь дисбаланс железистого и стромального компонента без признаков гиперплазии эндометрия. При наличии аденомиоза у 25% женщин на фоне приема гинестрила отмечено уменьшение видимых эндометриоидных ходов или их исчезновение с восстановлением нормального рельефа слизистой оболочки матки.

Заключение

Полученные собственные исследования являются лишь первой ступенью для дальнейшего выбора стратегии изучения роли мифепристона в пролиферативных процессах молочной железы. Учитывая широкое применение препарата гинестрил (мифепристон 50 мг) для длительной курсовой терапии миомы матки, данный вопрос требует дальнейшего изучения. Невозможность рутинного определения изоформ прогестероновых рецепторов, их полиморфность, уровень различных медиаторов, способных повлиять на активность прогестероновых рецепторов у женщин различного репродуктивного возраста, риски эпигенетических нарушений, наследственность, наличие конкурентной патологии по риску пролиферативных процессов в молочной железе требуют последующих исследований антипролиферативных эффектов мифепристона [16, 17]. Тем не менее, нами установлено достоверное снижение частоты выявления ДДМЖ, преимущественно диффузной формы, при антирецидивной терапии миомы матки путем назначения гинестрила в дозе 50 мг в течение трех месяцев.

Список литературы

1. Приказ Минздравсоцразвития России №808н от 2 октября 2009 г. «Об утверждении Порядка оказания акушерско-гинекологической помощи».

2. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации (Минздрав России) от 1 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)».

3. Идрисова Э.А., Бабгоева О.Х., Коган Е.А., Гуриев Т.Д. Клинико-морфологические особенности фиброзно-кистозной болезни при сочетании с лейомиомой матки и аденомиозом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011; 11(6): 28-32.

4. Зацепин А.В., Новикова В.А., Васина И.Б. Сравнение эффективности фармакологических методов антирецидивного лечения миомы матки после консервативной миомэктомии. Кубанский научный медицинский вестник. 2012; 2: 88-92.

5. Звычайный М.А., Воронцова А.В., Чилова А.А., Федотовских И.В. Гиперпластический синдром репродуктивной системы у женщин в перименопаузе: тактика консервативной терапии и реабилитации. Гинекология. 2014; 16(1): 44-8.

6. Khan A.T., Shehmar M., Gupta J. K. Uterine fibroids: current perspectives. Int. J. Womens Health. 2014; 6: 95-114. doi: 10.2147/IJWH.S51083.

7. Wagenfelda A., Saundersb Ph.T.K., Whitakerc L., Critchleyc H.O.D. Selective progesterone receptor modulators (SPRMs): progesterone receptor action, mode of action on the endometrium and treatment options in gynecological therapies. Expert Opin. Ther. Targets. 2016; 20(9): 1045-54. Available at: http://dx.doi.org/10.1080/14728222.2016.1180368

8. Obr A.E., Edwards D.P. The biology of progesterone receptor in the normal mammary gland and in breast cancer. Mol. Cell. Endocrinol. 2012;357: 4-17.

9. Hagan C.R., Knutson T.P., Lange C.A. A common docking domain in progesterone receptor-B links DUSP6 and CK2 signaling to proliferative transcriptional programs in breast cancer cells. Nucleic Acids Res. 2013; 41(19): 8926-42.

10. Brisken C. Progesterone signalling in breast cancer: a neglected hormone coming into the limelight. Nat. Rev. Cancer. 2013; 13(6):385-96.

11. Sartor O., Figg W.D. Mifepristone: antineoplastic studies. Clin. Obstet. Gynecol. 1996; 39(2): 498-505.

12. Klijn J.G., Setyono Han B., Foekens J.A. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators in the treatment of breast cancer. Steroids. 2000; 65(10-11): 825-30.

13. Chabbert-Buffet N., Meduri G., Bouchard P., Spitz I.M. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum. Reprod. Update. 2005; 11(3): 293-307. doi: 10.1093/humupd/dmi002.

14. Engman M., Skoog L., Söderqvist G., Gemzell-Danielsson K. The effect of mifepristone on breast cell proliferation in premenopausal women evaluated through fine needle aspiration cytology. Hum. Reprod. 2008; 23(9): 2072-9.

15. Yu S., Yang X., Zhu Y., Xie F., Lu Y., Yu T. et al. Systems pharmacology of mifepristone (RU486) reveals its 47 hub targets and network: Comprehensive analysis and pharmacological focus on FAK-Src-Paxillin complex. Sci. Rep. 2015; 5: 7830. doi: 10.1038/srep07830.

16. Tieszen Ch.R., Goyeneche A.A., Brandhagen B.A.N., Ortbahn C.T., Telleria C.M. Antiprogestin mifepristone inhibits the growth of cancer cells of reproductive and non-reproductive origin regardless of progesterone receptor expression. BMC Cancer. 2011; 11: 207. Available at: http://www.biomedcentral.com/1471-2407/11/207

Поступила 10.02.2017

Принята в печать 17.02.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Новикова Владислава Александровна, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета.
Адрес: 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4. Телефон: 8 (918) 350-62-37. E-mail: vladislavan@mail.ru
Пенжоян Григорий Артемович, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета.
Адрес: 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4. Телефон: 8 (861) 222-01-14. E-mail: pga05@mail.ru
Хорольский Вадим Александрович, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Кубанского государственного медицинского университета.
Адрес: 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4. Телефон: 8 (988) 248-61-99. E-mail: vadim23_67@mail.ru
Складановская Татьяна Валерьевна, к.м.н.; доцент кафедры акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета. Адрес: 400131, Россия, Волгоград, площадь Павших борцов, д. 1. Телефон: 8 (902) 385-32-05. E-mail: yanechka2000@yandex.ru
Пономарев Владислав Викторович, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета. Адрес: 350063, Россия, Краснодар, ул. Седина, д. 4. E-mail: 11vik@mail.ru

Для цитирования: Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Хорольский В.А., Складановская Т.В., Пономарев В.В. Влияние антирецидивной терапии миомы матки антигестагенами на состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2017; 4: 108-13.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.4.108-13

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.