Задержка роста плода (ЗРП) – патологическое состояние плода, при котором нет возможности достичь потенциала роста вследствие действия определенных факторов [1]. ЗРП возникает при 5–10% беременностей и связана с заболеваемостью и смертностью в неонатальном периоде [1, 2]. Основой патогенеза данного состояния являются плацентарная недостаточность и ухудшение гемодинамики плода [3]. Согласно клиническим рекомендациям «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)» (2021), включающим критерии консенсуса Delphi (2016), наиболее точным методом диагностики ЗРП и дистресса плода является ультразвуковое исследование, включающее метод допплерографии с оценкой маточно-плацентарного, фето-плацентарного и плодового кровотоков [1]. Многие исследователи предполагают, что данные критерии являются точными для диагностики, но с их помощью невозможно прогнозировать неблагоприятные исходы [4, 5]. Таким образом, до сих пор не определены универсальные предикторы летального исхода при ЗРП.
В настоящий момент известно, что в случаях с поздней формой ЗРП вследствие длительной гипоксии кровоток в головном мозге плода усиливается, что приводит к снижению сосудистого сопротивления в средней мозговой артерии (СМА) и проявлению «brain-sparing» эффекта [3]. Таким образом, показатели пульсационного индекса (ПИ) артерии пуповины (АП), СМА и маточной артерии (МА) являются основными в диагностике ЗРП. Согласно многим исследованиям, изменение отношения ПИ СМА к ПИ АП, а именно церебро-плацентарное отношение (ЦПО) является более чувствительным показателем нарушения кровотока при поздней форме ЗРП, чем показатели кровотока АП и СМА в отдельности [6]. Другие исследователи считают, что пуповинно-церебральное отношение (ПЦО) (инверсия показателя ЦПО) является более чувствительным предиктором неблагоприятных перинатальных исходов, по сравнению с ЦПО [7]. Согласно исследованию TRUFFLE (2017), существует связь показателя ПЦО плода и неврологической патологии у ребенка в будущем [8]. Тем не менее недостаточно изучены количественные ассоциации ультразвуковых допплерографических показателей совместно с клиническими данными женщин для оценки риска перинатальной смерти [9].
Цель исследования: оценить связь ультразвуковых и допплерографических показателей и перинатальной смертности при поздней форме ЗРП.
Материалы и методы
Дизайн исследования и источники данных
На базе перинатального центра Архангельской областной клинической больницы с 1 января 2018 г. по 31 декабря 2022 г. было проведено проспективное когортное исследование с использованием сплошной выборки из 634 женщин с подозрением на позднюю ЗРП при беременности. Критериям включения соответствовали женщины в возрасте 18–45 лет со спонтанно наступившей одноплодной беременностью, в сроке 18+0–37+3 недель, беременность у которых протекала на фоне ЗРП; диагноз «задержка роста плода» установлен на основании консенсуса Delphi (2016). Критериями исключения служили беременность двумя и более плодами, пороки развития плода, беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий, а также отказ от участия в исследовании.
При применении вышеперечисленных критериев в исследование были включены 314 женщин, из них 111 беременных с подтвержденной поздней формой ЗРП. Все пациентки отслеживались до завершения перинатального периода. Были проанализированы летальные исходы в перинатальном периоде. Смерть плодов или новорожденных была зафиксирована врачами ультразвуковой диагностики или врачами-неонатологами. В дальнейшем, на этапе анализа когорта была разделена на 2 группы – с наличием или отсутствием перинатальной смерти. Группы сравнивались по величине (для непрерывных переменных) и частоте (категориальные переменные) потенциальных предикторов, взятых на основании результатов исследования TRUFFLE (2015) и диагностических критериев консенсуса Delphi (2016).
Все беременные с ЗРП были обследованы в полном объеме в соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ «Нормальная беременность» (2020) [10] и «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)» (2022) [1]. Гестационная артериальная гипертензия (АГ) была диагностирована после 20 недель беременности. Критерием АГ у беременных являлись уровни систолического АД >140 мм рт.ст. и/или диастолического АД >90 мм рт.ст. Измерение АД производилось на обеих руках; если получались разные результаты, то ориентировались на более высокие значения. Повышение уровня АД было подтверждено как минимум двумя измерениями с интервалом не менее 4 ч. Для систолического и диастолического АД учитывали среднее значение по двум визитам на этапе скрининга. Индекс массы тела (ИМТ) был рассчитан как отношение показателя веса (кг) к квадрату роста в метрах. Учитывалась недостаточная масса тела (<18,5 кг/м2). Факт курения и рождения ребенка с ЗРП был подтвержден в ходе опроса пациентки и указания в медицинской документации. Диагноз варикозного расширения вен нижних конечностей (ВРВНК) был подтвержден при наличии контурирующихся и видимых в положении стоя узловатых и/или извитых подкожных вен диаметром более 3 мм или при ранее проведенном ультразвуковом исследовании нижних конечностей (стадия С2 и более). Цервицит диагностировали при обнаружении ≥105 колониеобразующих единиц (КОЕ) одного типа микроорганизмов при посеве из цервикального канала.
Срок беременности установлен с помощью значения копчико-теменного размера плода (КТР) в сроки 9+0–13+6 недель. При расхождении результатов измерения КТР с менструальным сроком на более чем 5 дней была произведена коррекция срока гестации.
Ультразвуковое исследование, включающее метод допплерографии с оценкой маточно-плацентарного, фето-плацентарного и плодового кровотоков, проведено с использованием диагностической ультразвуковой системы экспертного класса Voluson Е8 GE в Перинатальном центре г. Архангельска. Нами проведена оценка сердцебиения плода, объема амниотической жидкости, расположения плаценты. Ультразвуковые биометрические показатели плода проанализированы с помощью формулы Хэдлока [11] и центильных таблиц INTERGROWTH-21st [12]. Маловодие оценивали с помощью измерений индекса амниотической жидкости или глубины наибольшего кармана. Измерение кровотока в АП проводили на свободно располагающейся петле пуповины, а кровоток в СМА оценивали проксимальнее места, где артерия выходит из Виллизиева круга. Исследование кровотока в маточных артериях выполнено при продольном сканировании стенки малого таза. После определения области бифуркации общей подвздошной артерии датчик перемещали к боковой стенке матки до получения изображения кровотока маточной артерии. При дальнейшем исследовании учитывали среднее арифметическое ПИ правой и левой маточных артерий. ПИ рассчитан как отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростями к средней скорости кровотока. ЦПО рассчитывали как отношение ПИ СМА к ПИ АП, а ПЦО рассчитывали как отношение ПИ АП к ПИ СМА. В ходе исследования мы использовали референсные значения ЦПО, предложенные Фондом Медицины Плода (FMF) [7] и отраженные в клинических рекомендациях [1]; референсные значения ПЦО использованы из проспективного исследования Acharya G. et al. (2020) [8]. При выполнении ультразвукового допплерографического исследования врач не был осведомлен о наличии сопутствующих заболеваний у женщины и других предикторов. При проведении ультразвукового допплерографического исследования нежелательных последствий на женщину и ребенка не отмечено.
Статистический анализ
Распространенность бинарных факторов риска представляли в виде процентных долей, а непрерывных – в виде среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD). Сравнение центральных тенденций ультразвуковых показателей между группами проводили с помощью критерия Манна–Уитни. Категориальные признаки сравнивали с помощью точного критерия Фишера. Для оценки связи между потенциальными предикторами и летальным исходом в перинатальный период применяли многомерный регрессионный анализ Пуассона, который позволяет получить несмещенные точечные оценки относительных рисков, в отличие от логистической регрессии, где рассчитанные отношения шансов превышают относительные риски для исходов с распространенностью более 10%. Были рассчитаны нескорректированные и скорректированные относительные риски (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ). ДИ рассчитывали с помощью робастных ошибок, которые более корректно отражают вариабельность коэффициентов регрессии [13]. В многомерные модели в качестве потенциальных предикторов на основании литературных данных включали возраст до 25 лет, МА, АП, ЦПО, маловодие, ИМТ<18,5 кг/м2, гестационную АГ, ВРВНК, курение, цервицит и рождение ребенка с ЗРП в анамнезе. Ультразвуковые признаки вводили в модель в виде непрерывных переменных, остальные – в виде бинарных. Для идентифицирования наиболее важных предикторов применяли отбор переменных методом пошагового исключения из полной модели. Учитывая малое число исходов и небольшой размер совокупности, для исключения переменных использовали критический уровень значимости 0,1. Обработка данных была проведена с помощью пакета статистических программ Stata 18 (StataCorp., TX, USA).
Результаты
В когорте из 111 беременных с подтвержденными случаями ЗРП было зарегистрировано 17 (15,3%) случаев летальных исходов плодов и новорожденных в перинатальном периоде.
При анализе потенциальных предикторов мы разделили их на клинико-анамнестические (табл. 1), ультразвуковые и допплерографические факторы (табл. 2). В дальнейшем мы оценили распространенность того или иного признака в общей совокупности, а также количество и долю умерших в перинатальный период по каждому из бинарных признаков.
При оценке клинико-анамнестических, ультразвуковых предикторов в исследуемой группе преобладали маловодие, гестационная АГ и курение женщины в анамнезе.
При анализе допплерографических показателей (табл. 2) наиболее выраженное нарушение кровотоков было отмечено в случаях летального исхода в перинатальном периоде.
Объединив все потенциальные предикторы летального исхода в перинатальном периоде и проведя оценку нескорректированных и скорректированных относительных рисков (ОР) (табл. 3), мы выявили, что наиболее значимыми факторами являлись: возраст матери младше 25 лет, изменение показателя ЦПО, гестационная АГ, ВРВНК.
Для идентификации наиболее важных предикторов летального исхода в дальнейшем мы применили методом пошагового исключения из полной модели (табл. 4), что привело к исключению 7 переменных. Оставшиеся 5 признаков обеспечивали псевдо R2=0,44.
Таким образом, исходя из проведенного анализа, наиболее важными факторами риска летального исхода в перинатальном периоде являлись гестационная АГ и ВРВНК у матери, измененные показатели ПИ МА, ЦПО по данным допплерографического исследования. В то же время маловодие было связано с меньшим риском перинатальной смерти.
Обсуждение
Выявленные в исследовании факторы риска являются основой патогенеза развития ЗРП, гипоксии, а также смерти плода и новорожденного в перинатальном периоде.
Факторами риска перинатальной смерти при ЗРП являются хронические заболевания сердечно-сосудистой системы у матери, которые отмечены до беременности. Гипоксия плода при данной форме вызвана чрезмерной нагрузкой при беременности на уже скомпрометированную сердечно-сосудистую систему женщины [14]. Данный факт подтверждается присутствием в созданной модели такой патологии матери, как ВРВНК.
Высокая распространенность гестационной АГ может быть объяснена генерализованной вазоконстрикцией, гиповолемией, нарушением реологических свойств крови и повреждением эндотелия сосудов. Плацентарная недостаточность вследствие данной патологии приводит к развитию хронической гипоксии плода, которая, в свою очередь, влияет на легкие, почки, головной мозг и сердечно-сосудистую систему плода. Данные изменения приводят к полиорганной недостаточности и смерти в перинатальном периоде [15].
Модифицируемым фактором риска неблагоприятных исходов при ЗРП является курение матери во время беременности, вследствие которого никотин и оксид углерода вызывают вазоконстрикцию в организме, приводящую к гипоксии плода и летальному исходу в ряде случаев [16].
Несмотря на большое количество методов мониторинга состояния плода при беременности с ЗРП, основным наиболее точным и доступным методом по-прежнему является метод ультразвукового исследования с оценкой маточно-плацентарного, фето-плацентарного и плодового кровотоков [17, 18]. Оценка кровотока в МА, АП, СМА является универсальной, поскольку позволяет оценить гемодинамику системы «мать-плацента-плод» при плацентарной дисфункции [19].
В исследовании важными предикторами перинатальной смерти при поздней форме ЗРП являлись нарушения кровотоков в МА, показателя ЦПО, которые впоследствии приводили к выраженному дистрессу плода, его смерти. Изначально, как правило, происходят изменения показателя МА. Важная роль показателя ЦПО при поздней форме ЗРП подтверждена итогами исследований в рамках проекта TRUFFLE и других научных работ [9, 19]. В нашем исследовании в ходе моделирования при последовательном исключении не было выявлено связи между отклонением показателя ПЦО и неблагоприятным исходом при поздней форме ЗРП. Тем не менее изменение ПЦО являлось статистически значимым при сравнении групп выживших и случаев летального исхода. Подобные данные отражены в других исследованиях [9, 20].
Следует отметить, что при поздней форме ЗРП имеются отклонения обеих составляющих ЦПО: АП и СМА. Прежде чем произойдет снижение конечной диастолической скорости кровотока в АП, будет нарушен кровоток около одной трети площади ворсинчатого дерева [18]. Нулевой или обратный конечный диастолический кровоток в АП соответствует плацентарной недостаточности 50–70% ворсинчатого дерева [18]. Обструкция АП может привести к сосудистому стазу, который способствует тромбозу плода.
При хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы матери или при гестационной АГ тромбы развиваются вследствие гиперкоагуляции, повреждения эндотелия или стенки сосуда; но даже в этих обстоятельствах сосудистый стаз может стать триггерным фактором. При гистологическом исследовании плаценты, как правило, выявляют тромбы, изменения стенки крупных эмбриональных сосудов и значительное количество расположенных далее бессосудистых ворсинок [15].
Нарушение кровотока в СМА является следствием гипоксии плода; с помощью данного показателя возможно выявление плацентарной дисфункции даже при нормальных показателях кровотока в АП [18]. Отклонения допплерографических показателей АП и СМА свидетельствуют о недостаточном поступлении кислорода и питательных веществ к плоду, что является признанной причиной повреждения центральной нервной системы и перинатальной смерти [15]. Учет данных показателей обосновывает более тщательный мониторинг и своевременное родоразрешение в ранние сроки.
Согласно исследованию Panda S. et al. (2017), каждая пятая беременность, сопровождающаяся маловодием, связана с ЗРП [21]. Тем не менее в исследовании Miremberg H. et al. (2020) выявлено, что маловодие имеет связь с плацентарной недостаточностью и выявленными изменениями в плаценте в постнатальном периоде, независимо от наличия ЗРП и других конфаундеров [22], что соответствует результатам нашего исследования. Также возможно, что маловодие не повышало риски перинатальной смерти, предположительно, вследствие неспецифичности данного ультразвукового показателя при оценке ЗРП.
Наше исследование имеет ряд ограничений. В первую очередь, несмотря на использование сплошной выборки, имеет место недостаточная статистическая мощность для выявления слабых связей. Данный факт объясняется тем, что летальные исходы значительно преобладают в случаях ранней формы ЗРП по сравнению с поздней формой. Также научная работа была проведена на базе одного стационара за ограниченный период времени, что не может не исключать вариативности результатов при увеличении количества участников в ходе многоцентровых исследований.
Тем не менее наше исследование демонстрирует потенциально высокую практическую значимость клинических данных и ультразвуковых, допплерографических показателей для будущих исследований, посвященных разработке прогностических моделей для неблагоприятных исходов при поздней форме ЗРП и, соответственно, выбора оптимального времени для родоразрешения. Необходимо проводить дальнейшие, более крупные исследования для подтверждения наших результатов и оценки возможности прогнозирования неблагоприятных исходов при поздней форме ЗРП в клинической практике.
Заключение
Представленная регрессионная модель для оценки связи летального исхода в перинатальном периоде, включающая наличие маловодия, отклонения показателей МА, ЦПО при ультразвуковом допплерографическом исследовании совместно с клиническими данными (гестационная АГ, ВРВНК), может быть использована как основа для будущих прогностических исследований с целью создания валидных математических моделей с достаточными уровнями чувствительности и специфичности для оценки вероятности наступления неблагоприятного исхода в случаях поздней формы ЗРП и станет основой для более детального мониторинга и своевременного родоразрешения пациенток групп риска при условии ее успешного воспроизведении в более крупных многоцентровых исследованиях.
