Эндометриоз является одной из важнейших проблем современной гинекологии, актуальность которой обусловлена бесплодием, болевым синдромом, способностью к инфильтративному росту [6, 28, 38].
Избыточная концентрация простагландинов в тканях и в системном кровотоке ответственна, наряду с цитокинами, за клиническую симптоматику эндометриоза – боль, нарушение репродуктив-
ной функции, менструальную дисфункцию [28].
У больных эндометриозом обнаруживается полиморфизм генов, ассоциированных со снижением
фибринолиза, следовательно, образование спаек оказывается не столько результатом функционирования гетеротопий, сколько следствием генных и иммунных поломок, лежащих в основе возникновения эндометриоза [36].
При наружном эндометриозе имеют место значительные изменения активности протеаз и ингибиторов протеаз в перитонеальной жидкости [4]. Следствием этого становится как изменение апоптоза при снижении активности катепсинов и повышении активности их ингибиторов, так и увеличение инвазивного потенциала самого эндометрия в связи с повышением активности плазмина. В результате эндометриальные клетки, попадая в перитонеальную жидкость с измененными свойствами, не подвергаются апоптозу и внедряются в брюшинный покров.
Эндометриоидные гетеротопии в меньшей степени чувствительны к гормонам, чем нормальный эндометрий, что подтверждается снижением экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона,
прямо пропорциональной степени удаленности очага поражения от матки. Более того, при эндометриозе наблюдаются аномалии рецептора прогестерона, обусловленные генетически [37]. При
снижении чувствительности к прогестерону эндометриоидные гетеротопии обладают способностью
локального синтеза эстрогенов, в пользу которого свидетельствует наличие повышенной экспрессии
ароматазы и других ферментов стероидогенеза [15, 16]. Клинические симптомы эндометриоза в равной степени зависят от функционирования эндометриоидных имплантов и от тех патофизиологических изменений, которые приводят к развитию эндометриоза. Например, наиболее частую жалобу пациенток с эндометриозом – на боль в нижних отделах живота [19] – связывают с повышенной продукцией простагландинов, а также с отеком и выделением крови из эндометриоидных имплантов.
Традиционная тактика ведения больных эндометриозом предполагает хирургическое вмешательство. Гормональная терапия часто используется до и после операции, а также как альтернатива операции в лечении умеренно выраженной или легкой тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом [7].
Основой гормональной терапии является применение препаратов, способных снизить уровень эстрогенов как одного из важных факторов персистенции эндометриоидных имплантов [10]. Среди
лекарственных средств для гормональной терапии эндометриоза наибольшей популярностью пользуются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Наиболее изученным из них является лейпрорелина ацетат (люкрин депо).
Агонисты ГнРГ изначально создавались как лекарственные средства, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ. Эндогенный гонадолиберин синтезируется в гипоталамусе и в пульсирующем режиме с интервалом 90 мин поступает в гипофиз. Этот «рилизинг-фактор» имеет выраженную специфичность и взаимодействует преимущественно с соответствующими рецепторами передней доли гипофиза и лишь с незначительным количеством других белков. В свою очередь синтетические аналоги гонадолиберина обладают в сотни раз большим сродством к эндогенным рецепторам благодаря замене нескольких аминокислот в их структуре. Вследствие этого передняя доля гипофиза как бы лишается чувствительности к пульсирующему ритму естественного (эндогенного) нейротрансмиттера. После первоначальной фазы активации гипофиза в течение первых 5–10 дней наступает его полная десенситизация к концу второй недели действия агониста ГнРГ. Происходит снижение уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, прогестерона и тестостерона. Уровень эстрадиола падает ниже 100 пмоль/л, приходя в соответствие содержанию эстрогенов в постменопаузе.
В результате выключения функции яичников на фоне снижения содержания всех фракций стероидных гормонов в организме формируется состояние «псевдоменопаузы». Слизистая оболочка тела матки закономерно реагирует на значительное уменьшение эстрогенных влияний прекращением пролиферативных процессов [26]. Состояние эндометрия на фоне применения агонистов ГнРГ (люкрина депо) характеризуется атрофией либо резко выраженной гипоплазией с отсутствием пролиферативной активности желез, сходные процессы протекают в эндометриоидных имплантах [14].
Помимо гипофиза, рецепторы к ГнРГ обнаружены в ряде тканей, в том числе в яичниках, эндометрии и клетках злокачественных опухолей яичников и молочных желез, следовательно, действие агонистов ГнРГ не ограничивается центральным компонентом, а имеет и местный характер. Исследования, проводимые при применении люкрина депо, показали, что он непосредственно влияет на эпителиальные и стромальные клетки эндометрия и эндометриоподобной ткани, вмешиваясь в процесс внутриклеточных взаимодействий [23]. Описан блокирующий эффект агонистов ГнРГ в отношении рецепторов эпидермального фактора роста, что также может обеспечивать снижение пролиферативного потенциала ткани [5, 12]. Положительные изменения, индуцируемые агонистами ГнРГ (лейпрорелина ацетат), характеризуют нарушенный иммунный статус: уменьшение естественных клеток-киллеров, увеличение процентного содержания Т-хелперов и снижение Т-супрессоров, нормализация иммунорегуляторного индекса, содержания В-клеток,С4-компонента комплемента, С-реактивного белка.
Комплексное воздействие на органы репродуктивной системы в итоге способствует устранению
болевого синдрома и уменьшению распространенности эндометриоидных поражений у 75–92%
больных [9, 12, 13].
Агонисты ГнРГ (в частности, люкрин депо) назначают перед оперативным лечением для подавления
роста эндометриоидных имплантатов, что позволяет выполнять щадящие хирургические вмешательства и сохранять детородную функцию [21, 22]. У женщин, перенесших нерадикальное хирургическое вмешательство, агонисты ГнРГ используют после операции для профилактики рецидива
заболевания [8].
Агонисты ГнРГ могут рекомендоваться для эмпирического применения при хронической тазовой боли женщинам с подозрением на эндометриоз. В течение первых 3 мес лечения положительный эффект в отношении болевых симптомов достигается в 80–100% случаев. Частота рецидивов симптомов эндометриоза через 4–12 мес после окончания терапии агонистами ГнРГ колеблется в пределах 15–20%.
В лечении бесплодия, ассоциированного с эндометриозом, агонисты ГнРГ также дают эффект: частота наступления беременности после комбинированного (хирургического и гормонального) лечения составляет 24–52%.
Агонисты ГнРГ эффективны в лечении наружного генитального эндометриоза, однако с их приемом связано много гипоэстрогенных побочных реакций, иногда значительно нарушающих качество жизни.
Наиболее распространенные причины прерывания лечения агонистами ГнРГ до истечения эффективного 6-месячного курса – это прорывные кровотечения, приливы жара, вагинальная
сухость, перемены настроения, снижение либидо и обратимое снижение минеральной плотности
костной ткани (МПКТ). Установлено, что за 6 мес терапии ГнРГ может быть утеряно до 6% минеральной плотности кости. Эта утрата практически полностью возмещается в течение 2 лет после окончания лечения, но если агонисты назначаются женщинам, еще не накопившим или уже начавшим терять костную массу, полного восстановления МПКТ может не состояться [29].
При пролонгированном (более 6 мес) лечении агонистами ГнРГ потеря МПКТ может стать необратимой и привести к остеопорозу [30].
С целью увеличения приемлемости терапии агонистами ГнРГ (лейпрорелина ацетат) для проведения эффективного курса и преодоления гипоэстрогенных побочных реакций используется так называемая терапия прикрытия [27].
Терапия прикрытия способствует снижению частоты и выраженности побочных реакций, связанных с приемом агонистов ГнРГ, без влияния на их эффективность. Начинать ее рекомендуют одновременно (в день первой инъекции) с лечением агонистами ГнРГ. Длительность планируемого курса терапии прикрытия определяется ее целями. 6-месячный курс предназначен для контроля кратковременных симптомов, таких как вазомоторные, и вагинальной атрофии. Более длительная терапия прикрытия при продлении курса лечения агонистами ГнРГ имеет дополнительную цель защиты МПКТ.
В идеале терапия прикрытия должна устранять риски, связанные с приемом агонистов ГнРГ, не влияя на их эффективность, улучшать качество жизни больных и в дополнение иметь собственный лечебный потенциал в отношении эндометриоидных имплантов и симптомов эндометриоза. Хотя ни один из существующих в настоящее время методов терапии прикрытия не отвечает всем этим требованиям, возможность индивидуального выбора все же есть.
Для минимизации потерь костного вещества, устранения приливов, вагинальной сухости при сохранении эффективности лечения основного заболевания были предложены следующие варианты лекарственных воздействий: монотерапия прогестинами, прогестины и органические бисфосфонаты, низкие дозы прогестинов и эстрогенов, тиболон, паратиреоидный гормон в пульсирующем режиме.
Известно, что прогестины препятствуют имплантации и росту эндометриодных гетеротопий, избыточной пролиферации миометрия и эндометрия путем подавления экспрессии матриксных
металлопротеаз и угнетения ангиогенеза, что позволяет надеяться на их дополнительное лечебное
воздействие [1]. В качестве терапии прикрытия исследовались следующие прогестины: медроксипрогестерона ацетат (МПА), норэтиндрона ацетат (европейский эквивалент – норэтистерона ацетат), тиболон.
Продемонстрирована эффективность МПА в снижении частоты и выраженности вазомоторных симптомов и поддержании МПКТ в суточной дозе 20–30 мг в течение 6-месячного курсового приема; более длительный прием не изучался. Сравнительное исследование монотерапии агонистом ГнРГ (люкрин депо) и его комбинации с МПА в течение 24 нед подтвердило снижение частоты и интенсивности таких гипоэстрогенных побочных эффектов агониста ГнРГ, как приливы, вагинальная сухость, потеря МПКТ, а также болевого симптома эндометриоза на фоне сочетанной терапии при сохранении негативной гипоэстрогенной симптоматики в группе женщин, получавших только агонист ГнРГ [18]. Недостаточный эффект МПА наблюдался в отношении защиты костной ткани.
Ежедневное применение норэтиндрона ацетата – прогестина, производного 19-нортестостерона – в суточных дозах 1,4–10 мг одновременно с агонистом ГнРГ в течение 24 нед приводило к подавлению боли, связанной с эндометриозом, и прогрессированию заболевания. Повышение доз норэтиндрона ацетата способствовало положительной динамике оценки приливов и препятствовало уменьшению МПКТ на протяжении 48 нед лечения [35].
Эффект прогестинов в отношении вазомоторных симптомов и особенно сохранения костной ткани
дозозависим. Преодолеть недостаточный потенциал в отношении потери МПК можно дополнительным использованием бисфосфонатов.
В целях предотвращения гипоэстрогенных побочных реакций и продления курса медикаментозного лечения эндометриоза проводилось расширенное проспективное рандомизированное клиническое исследование варианта «вспомогательной терапии» длительностью более 48 нед – комбинация циклического приема этидроната натрия и низких доз норэтиндроната с аГнРГ (люкрином депо). Лечение оказалось клинически эффективным в плане купирования нежелательных гипоэстрогенных явлений. Органический бисфосфонат этидронат натрия в дозе 400 мг/сут в течение 14 дней при чередовании в циклическом режиме с карбонатом кальция 500 мг/cут в течение 42 дней с минимальными побочными эффектами ингибирует активность остеокластов и снижает риск развития остеопороза [24].
Чередование приема этидроната натрия с карбонатом кальция последовательно повторялось
в течение 6 мес исследования. Пациенты также получали перорально 2,5 мг/сут норэтинодроната
[34]. Этот вариант циклического приема приводит к выраженной супрессии резорбции кости и может
представлять собой идеальный подход для резистентных пациентов, которым требуется длительное
медикаментозное лечение эндометриоза, он обеспечивает терапевтическую эффективность с одновременным улучшением самочувствия пациента при безопасности комплекса терапии.
Недостатком применения высоких доз прогестинов в качестве терапии прикрытия является их потенциальное неблагоприятное влияние на липидный профиль. В рандомизированном двойном слепом исследовании продолжительностью 48 нед прием 2,5 мг/сут норэтиндрона ацетата совместно с депопрепаратом лейпрорелина ацетата и органическим бисфосфонатом приводил к снижению циркулирующих уровней холестерина липопротеидов высокой плотности при отсутствии значимых изменений соотношения холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности. В группе пациентов, получавших 10 мг норэтиндрона ацетата, было отмечено повышение данного соотношения в 2 раза [25]. Хотя клиническое значение этих данных полностью не определено, устранение таких неблагоприятных изменений липидного профиля, несомненно, является желательным.
Возможно также применение других лекарственных средств, например, тиболона, оказывающего эстрогеноподобное действие без повышения пролиферативного потенциала гормонозависимых тканей [31]. Именно тиболон, прогестаген с комбинированным, благодаря образованию
периферических метаболитов, эстрогенным, прогестагенным и андрогенным действием, приобрел наибольшую популярность как препарат для терапии прикрытия. Подтверждена возможность
безопасного использования тиболона, не снижающего эффективность терапии агонистами ГнРГ.
Однако, не умаляя значение тиболона для терапии прикрытия, следует признать, что он не имеет
доказанных преимуществ перед комбинированными монофазными эстрогенпрогестагенными препаратами.
В 12-месячном многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании пациентки получали депонированную форму лейпрорелина ацетата в дозе 3,75 мг внутримышечно каждые 4 нед плюс одну из четырех комбинаций терапии прикрытия: плацебо (группа А), норэтиндрона ацетат 5 мг/сут и плацебо вместо эстрогена (группа В), норэтиндрона ацетат 5 мг/сут плюс конъюгированные эстрогены 0,625 мг/сут (группа С), а также норэтиндрона ацетат 5 мг/сут плюс конъюгированные эстрогены 1,25 мг/сут (группа D). Независимо от дозы эстрадиола в препарате тазовая боль имела одинаковую динамику снижения интенсивности во всех четырех группах. Вазомоторные симптомы были меньше выражены в группах пациенток, получавших терапию прикрытия. Снижение МПКТ от исходного уровня наблюдалось преимущественно в группе изолированного приема агониста ГнРГ. Таким образом, все виды терапии прикрытия уменьшали выраженность побочных симптомов без влияния на эффективность основного лечения. Тем не менее наблюдались тенденция лучшей динамики симптомов эстрогенного дефицита у женщин, принимавших
эстрогены, и одновременно меньший эффект снижения тазовой боли при приеме 1,25 мг конъюгированных эстрогенов [20].
Для увеличения чувствительности гормонозависимых тканей к половым стероидам предложен новый режим продолжительной терапии прикрытия эстрогенами и прогестероном в пульсовом режиме. Этот режим представляет собой пероральное введение 1 мг микронизированного эстрадиола ежедневно и 0,35 мг норэтиндрона ежедневно в течение 2 дней, перемежающееся с 2 днями приема эстрогена без прогестина [17]. Положительный опыт (уменьшение гипоэстрогенных побочных эффектов) применения такого режима позволяет рекомендовать низкие дозы эстрогена (1 мг) и прогестина (0,35 мг) для гормональной терапии прикрытия с прекрасными терапевтическими результатами. Эта комбинация эффективна в поддержании МПКТ при совместном введении с агонистами ГнРГ до 32 мес при лечении боли, ассоциированной с эндометриозом [32].
В других работах изучали использование низких доз эстрогена, применяемых в традиционном лечении постменопаузальных расстройств в виде заместительной гормональной терапии (ЗГТ), как терапию прикрытия. В 6-месячном исследовании оценивали эффекты агонистов ГнРГ в сочетании с низкой либо средней дозой конъюгированных эстрогенов (0,3 или 0,625 мг) и с параллельным приемом медроксипрогестерона в дозировке 5 мг в день. Симптомы оценивали по балльной системе в течение 24 нед. В группе без терапии прикрытия у пациенток наблюдалось больше побочных реакций. Агонист ГнРГ (люкрин депо) в сочетании с ЗГТ был так же эффективен в облегчении тазовой боли при эндометриозе, как и изолированный прием агониста ГнРГ. Эстрогенгестагенная комбинация препятствовала снижению МПКТ и развитию побочных эффектов, таких как приливы и сухость влагалища, связанные с терапией ГнРГ [33].
Отсутствие пролиферативного эффекта при назначении монофазных эстрогенгестагенных препаратов подтверждено клиническими исследованиями в постменопаузе [3], следовательно, для терапии прикрытия целесообразно назначать низкодозированные (1 мг эстрадиола) комбинированные монофазные препараты. Одним из наиболее приемлемых вариантов терапии прикрытия с помощью перепаратов заместительной гормональной терапии является фемостон 1/5 (неопубликованные данные).
Еще одним перспективным направлением является использование в качестве терапии прикрытия низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов [11]. При использовании орального контрацептива, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мкг дезогестрела, одновременно с 6-месячным курсом приема лейпрорелина ацетата отмечено предотвращение развития гипоэстрогенных побочных реакций. Исключение составила головная боль, частота и выраженность которой при использовании комбинированных оральных контрацептивов и плацебо не различались.
Перечисленные гормональные методы терапии прикрытия далеко не исчерпывают весь спектр ее возможностей. На сегодняшний день главным нерешенным вопросом этой проблемы является дифференцированный подбор варианта терапии прикрытия при различных заболеваниях и различном исходном статусе больной. Очевидно, что терапия прикрытия может играть двойную роль, обеспечивая минимизацию побочных эффектов агонистов ГнРГ и положительно влияя на течение основного заболевания. Разработка новых схем и режимов терапии прикрытия может улучшить
исходы лечения пролиферативных гормонозависимых заболеваний.
