Распространенность варикоцеле среди мужчин составляет, по разным данным, от 15 до 25% [1]. Около половины этих больных субфертильны или страдают мужским бесплодием [2, 3]. По мнению одних авторов, варикоцеле не оказывает влияния на развитие бесплодия у мужчин. Так, E. Nieschlag и соавт. в своем исследовании показали, что частота наступления беременности после варикоцелэктомии составила 29% по сравнению с 25,4% в группе наблюдения [4]. Напротив, в исследовании J.M. Boman и соавт. частота спонтанных беременностей в группе оперированных пациентов отмечалась в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (65 против 32% соответственно, p<0,01) [5]. В Кохрановском исследовании частота наступления спонтанных беременностей в группе хирургического лечения варикоцеле была достоверно выше (36,4%), чем в контрольной группе (20%) [6].
Таким образом, взаимосвязь мужского бесплодия и варикоцеле до сих пор остается одним из самых дискутабельных вопросов современной репродуктивной медицины и урологии. Роль варикоцеле в патогенезе мужского бесплодия все еще остается не до конца изученной. При этом встреченные нами работы по результатам лечения бесплодия у мужчин с варикоцеле основываются на анализе относительно небольшого количества больных (наибольшее число пациентов – 350) [7]. В рекомендациях Европейской и Американской ассоциаций урологов из года в год подчеркивается, что требуются масштабные, рандомизированные контролируемые исследования для установления влияния варикоцеле и различных методов его лечения на репродуктивную функцию мужчин. Целью настоящего исследования стало улучшение результатов лечения мужского бесплодия у больных варикоцеле и оценка эффективности микрохирургической варикоцелэктомии, выполненной руками одного хирурга большой группе больных.
Материал и методы исследования
В период с 2006 по 2012 г. были обследованы 1127 бесплодных мужчин с варикоцеле в возрасте от 22 до 52 лет (в среднем 29,6±9,2 года). Длительность бесплодия составила от 1 года до 18 лет (в среднем 4,8±2,7 года). У большинства больных (574 пациента – 64,4%) бесплодие было первичным, а у 317 (35,6%) больных – вторичным. Большинство включенных в исследование больных 618 (69,4%) ранее без эффекта получали консервативное лечение по поводу бесплодия в течение нескольких лет. Неудачные попытки ЭКО/ИКСИ по мужскому фактору отмечались в анамнезе у 56 (6,3%) больных. У 28 (3,1%) больных имелся один или несколько эпизодов невынашивания беременности у супруги на ранних сроках.
Около половины больных (412 – 46,2%) являлись активными курильщиками, 387 (43,4%) больных на момент исследования алкоголь не употребляли, 416 (46,7%) – употребляли эпизодически (1 раз в нед и реже), 88 (9,9%) – чаще одного раза в нед. У части больных (163 – 18,3%) наличие варикоцеле сочеталось с одним или несколькими другими венозными заболеваниями, такими как варикозная болезнь нижних конечностей, геморрой, вено-окклюзивная эректильная дисфункция, хронический конгестивный простатит, 675 (75,8%) больных не получали какой-либо регулярной медикаментозной терапии по поводу сопутствующих заболеваний. У остальных больных объем терапии по поводу сопутствующих заболеваний в течение исследования не изменялся.
При физикальном обследовании оценивали развитость вторичных половых признаков, состояние центрального и периферического сосудистого русла, проводили пальцевое ректальное обследование.
Всем больным выполняли спермограмму, МАR- тест, ультразвуковое исследование (УЗИ) и допплерографию органов мошонки (УЗДГ), исследование гормонов крови (общий тестостерон, свободный тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны, ФСГ, ЛГ, эстрадиол, пролактин, кортизол, прогестерон, ингибин В), генетические исследования (кариотип, AZF-фактор, ген муковисцидоза), стандартные лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, глюкоза крови, креатинин, липидный профиль).
Для улучшения достоверности результатов лечения мужского бесплодия из анализа были исключены 193 мужчины с рецидивом варикоцеле, 28 – с болями в мошонке при физической нагрузке и 15 – с повышенным уровнем антиспермальных антител. Пациенты с сопутствующим хроническим простатитом включались в исследование после проведения дополнительных исследований, на основании результатов которых была установлена стадия ремиссии. Таким образом, в исследование вошел 891 больной мужским бесплодием при варикоцеле.
Критериями включения являлись: бесплодный брак в течение не менее 1 года регулярной половой жизни с гетеросексуальным половым партнером, патозооспермия не менее чем в 3 анализах спермограммы, наличие варикоцеле I–III ст., подтвержденное результатами УЗДГ органов мошонки.
Критерии исключения: рецидив варикоцеле, наличие боли в мошонке при физической нагрузке, наличие воспаления в мочеполовой системе, повышение уровня антиспермальных антител, повышение уровня гормонов (ФСГ, ЛГ, пролактина), гипогонадотропный гипогонадизм, крипторхизм, инфекционный паротит, орхит и травмы яичек в анамнезе, больные ожирением, наличие других выявленных причин бесплодия, генетические изменения (нарушения кариотипа, чувствительности андрогеновых рецепторов, наличие AZF-фактора, гена муковисцидоза), наличие женского фактора бесплодия.
После обследования все больные были рандомизированы в 3 группы методом адаптивной динамической рандомизации со стратификацией. Больные в группах были сопоставимы по возрасту, степени тяжести, одно- или двустороннему характеру заболевания, наличию гормональных изменений и другим характеристикам.
Больным I группы (n=728) была выполнена микрохирургическая субингвинальная варикоцелэктомия по Мармару в собственной модификации (одно- или двусторонняя). Все операции были выполнены одним хирургом с использованием увеличительной техники – операционного микроскопа «Zeiss S-88» (4–16-кратное увеличение, Германия) или операционной лупы «Heine MD 1000 F.O.» (4-кратное увеличение, Германия).
Во время операции использовался набор микрохирургических инструментов фирмы «Dimeda» (Германия). Ход операции фиксировали с помощью HDD/DVD регистратора «Pioneer 560Н-К» (Япония). С целью обезболивания применяли спинальную/эпидуральную или местную анестезию. Продолжительность операции от 40 мин до 2 ч (в среднем 49,1±10,3 мин). Операции выполнялись амбулаторно (стационар одного дня) или в стационаре (срок госпитализации 1–2 койко-дня). Внутрикожный косметический шов снимали на 8–10-е сут. Трудоспособность восстанавливалась на следующий день после выписки (кроме больных, занимающихся физическим трудом).
Во II группу вошли 107 больных, отказавшихся от оперативного лечения варикоцеле и получавших стимуляцию сперматогенеза (кломифен цитрат, витамины А, Е, селен, L-карнитин, пентоксифиллин, антиоксиданты) в течение 3–6 мес.
Контрольную III группу составили 56 больных, не получавших какого-либо лечения.
Длительность наблюдения составила от 3 до 12 мес в зависимости от эффективности лечения, контрольное обследование проводили 1 раз в 3 мес.
В случае отсутствия беременности у супруги в течение 6 мес проводили несколько процедур внутриматочной инсеминации спермой мужа. При недостаточной эффективности лечения через 12 мес после операции назначали стимуляцию сперматогенеза или рекомендовали включение в программу ЭКО/ИКСИ.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона. Проверка на нормальность распределения в выборках проводилась с помощью W-критерия Шапиро-Уилка. Статистически значимым считался уровень вероятности при р<0,05.
Результаты исследования
После проведенного комплексного андрологического обследования средняя концентрация сперматозоидов составила 8,8±7,2 млн, подвижность сперматозоидов (категория А) – 7,2±5,4%, количество патологических форм (морфология по Крюгеру) – 95,4±5,3, а у 36 (4%) больных – 100%. МАR-тест не превышал 50% и составил в среднем 5,1±3,4%. По результатам спермограммы, азооспермия была выявлена у 39 (4,4%) больных.
По данным УЗДГ сосудов мошонки, у 564 (63,3%) больных варикоцеле было левосторонним, а у 327 (36,7%) – двусторонним. Гипотрофия левого яичка (уменьшение в объеме более чем на 20% по сравнению с правым, по данным УЗИ) наблюдалась у подавляющего большинства больных (769 – 86,3%). Гормоны крови, уровень ингибина В были в пределах нормальных физиологических значений. Генетических отклонений у больных, включенных в исследование, выявлено не было.
После проведенного оперативного лечения у больных I группы наблюдалось в первую очередь увеличение концентрации сперматозоидов. Уже к 3-му мес изменение этого показателя являлось статистически значимым (p<0,05), а в дальнейшем концентрация продолжала нарастать (табл. 1).
Активная подвижность сперматозоидов (категория А) увеличилась после операции более чем в 4 раза. Эти изменения были зарегистрированы уже с 3-го мес лечения, однако статистически достоверное улучшение отмечалось с 6-го мес с тенденцией к дальнейшему прогрессивному росту (табл. 1). Позже всего изменялся показатель патологических форм сперматозоидов. На протяжении 6 мес после операции он оставался в среднем практически неизменным. Однако во второй половине годового срока наблюдения наблюдалось статистически значимое снижение числа патологических форм сперматозоидов, что являлось нормой не только по критериям ВОЗ 2010 г. (<96%) , а практически приблизилось и к нормальным значениям по предыдущим рекомендациям 1999 г. (<86%). Показатели МАR-теста достоверно не менялись на протяжении всего периода наблюдения (табл. 1).
Таблица 1. Динамика средних абсолютных значений показателей спермограммы в зависимости от времени, прошедшего после микрохирургической варикоцелэктомии.
Таблица 2. Изменение показателей спермограммы через 1 год после лечения по группам.
Таблица 3. Результаты лечения через 1 год по группам.
При анализе результатов лечения по группам достоверное увеличение концентрации сперматозоидов наблюдалось как после микрохирургической варикоцелэктомии, так и после эмпирической стимуляции сперматогенеза лекарственными препаратами. Однако результаты оперативного лечения оказались более чем в 2 раза выше по сравнению с таковыми в группе стимуляции сперматогенеза (табл. 2).
С помощью лекарственных препаратов удалось добиться увеличения активной подвижности сперматозоидов (категории А) у 10,3% больных по сравнению с ухудшением у 7,1% больных без какого-либо лечения. Однако следует отметить, что после микрохирургической варикоцелэктомии увеличение числа активно-подвижных сперматозоидов наблюдалось у 64,9% больных, что превышает таковое в 6 раз (!) по сравнению с группой стимуляции сперматогенеза (табл. 2).
Как выяснилось, без операции повлиять на морфологию сперматозоидов невозможно. Лишь у 1 больного она улучшилась после лекарственного лечения, что не являлось достоверным, в то время как без лечения – ухудшилась у 7,1% больных. Напротив, только после микрохирургической варикоцелэктомии число патологических форм уменьшилось у 45,1% больных, что являлось статистически значимым (p<0,05; табл. 2).
У наиболее тяжелых категорий больных – с азооспермией (n=39) микрохирургическая варикоцелэктомия привела к появлению сперматозоидов у 46,2% по сравнению с 4,7% после стимуляции сперматогенеза; у 52,8% больных с полной тератозооспермией (n=36) были получены морфологически нормальные сперматозоиды после операции (в отличие от результатов лечения в группах сравнения) (табл. 2). Это позволило у части больных достичь естественной беременности или с успехом использовать возможности ЭКО/ИКСИ без биопсии яичек, придатков.
Кроме того, с целью сохранения сперматозоидов всем этим больным была рекомендована криоконсервация спермы с созданием собственного банка в случае дальнейшего ухудшения сперматогенеза.
В целом спонтанная беременность наступила у 47,1% мужчин после микрохирургической варикоцелэктомии, у 21,5% – после лекарственной стимуляции и у 3,6% – без какого-либо лечения; беременность на фоне серии внутриматочных инсеминаций
спермой мужа наступила у 15%, 4,7 и 0% соответс- твенно (табл. 3).
Следует отметить, что лишь микрохирургичес- кая варикоцелэктомия привела к нормальному протеканию беременности у бесплодных пар с привычным невынашиванием (у 71,4% больных).
Кроме того, у 69,6 и 28,6% больных отмечались положительные результаты в случае проведения перед процедурой ЭКО/ИКСИ микрохирургичес- кой варикоцелэктомии или стимуляции сперма- тогенеза соответственно (табл. 3).
Из ближайших интра- и послеоперационных осложнений встречались: повреждение ствола яичковой артерии – у 1 больного, которое удалось ушить с помощью микрохирургической техники; подкожная гематома – у 2 больных, лигатурный свищ – у 1 больного. Все они были ликвидированы в ближайшем послеоперационном периоде без повторного вмешательства.
В отдаленном периоде осложнений не наблюдалось. У 2 (0,003%) больных отмечался субклинический рефлюкс по внутренней семенной вене на высоте пробы Вальсальвы, который не повлиял на дальнейшую тактику лечения.
Каких-либо значимых побочных эффектов от лекарственной стимуляции сперматогенеза за время наблюдения зафиксировано не было.
Обсуждение
В данной работе мы старались оценить возможности разных методов лечения мужского бесплодия у больных варикоцеле. При этом мы сравнили результаты хирургического, консервативного лечения и динамического наблюдения в трех сопоставимых группах. Микрохирургическая варикоцелэктомия у 728 пациентов в нашем исследовании способствовала наступлению естественной беременности у 47,1% больных, привела к увеличению концентрации активно-подвижных сперматозоидов у 64,9%, доли морфологически нормальных сперматозоидов – у 45,1%. Средние сроки достоверного улучшения показателей спермограммы составили 5,5±2,5 мес, что, на наш взгляд, является достаточно оптимальным для данной группы больных. В свою очередь результаты лечения в группе больных, получавших консервативную терапию, превышали аналогичные показатели в группе динамического наблюдения, однако уступали по эффективности хирурги- ческому лечению. Регулярный прием в течение6 мес кломифен цитрата (антиэстрогена), который считается наиболее эффективным препаратом для эмпирической стимуляции сперматогенеза, привел к наступлению естественной беременности у 21,5% больных, что достоверно ниже, чем в группе хирургического лечения.
Следует подчеркнуть, что использование увеличительной и микрохирургической техники способствовало снижению числа рецидивов, а также интра- и послеоперационных осложнений. Выделение семенного канатика через подпаховый доступ создает возможности для выполнения данной операции в амбулаторных условиях, что в свою очередь обеспечивает раннее восстановление трудоспособности больных.
Большинство авторов указывают на положительное влияние варикоцелэктомии на показатели спермограммы и частоту наступления естественной беременности по сравнению с группой наблюдения [8–10]. При этом основная часть авторов подчеркивают непосредственное преимущество микрохирургической техники [7, 11–14]. Однако литературные данные о частоте наступ- ления спонтанных беременностей у разных авторов различаются и варьируются от 32 до 50% [10, 15–17]. Как упомянуто выше, продемонстрированная в нашем исследовании высокая эффективность микрохирургической варикоцелэктомии коррелирует с другими работами [18].
Следует подчеркнуть, что в литературе имеются работы, которые подвергают сомнению эффективность хирургического лечения варикоцеле у мужчин с бесплодием [4]. Тщательный анализ собственных и литературных данных позволил нам найти некоторые объяснения существующих разногласий между разными авторами. На наш взгляд, на результаты лечения могут повлиять наличие у больных неблагоприятных факторов образа жизни и других соматических заболеваний, потенциально влияющих на качество сперматозоидов, которые не всегда учитываются многими авторами перед хирургическим лечением. Не менее значимым фактором может являться возраст больного. В литературе имеются данные о снижении эффективности варикоцелэктомии у больных старше 40 лет [19, 20]. Но при этом авторы демонстрируют преимущества хирургического лечения у данной категории больных по сравнению с группой динамического наблюдения [21].
Еще одним фактором можно считать соблюдение всех правил микрохирургической техники, которая обеспечивает сохранность яичковой артерии и лимфатических протоков, тщательное выделение и перевязка всех венозных коллекторов семенного канатика независимо от диаметра [22]. Бытует мнение, что необходимо перевязывать вены диаметром только больше 3 мм. На наш взгляд, данная точка зрения не совсем обоснована. Одной из частых причин возникновения варикоцеле является наличие «аорто-мезентериального пинцета», который приводит к повышению венозного давления в левой почечной вене и соответственно к рено-тестикулярному рефлюксу по яичковой вене [23]. Соответственно при перевязке только расширенных вен сохраняющаяся почечная венная гипертензия способствует быстрому расширению оставшихся мелких вен и возникновению рецидива. Данный факт подтверждается работой A.W. Shindel и соавт., в которой выявлена положительная корреляция между количеством перевязанных вен и показателями сперматогенеза [20].
Одним из перспективных направлений хирургического лечения варикоцеле может быть использование данного метода у семейных пар с привычным невынашиванием беременности. Анализ литературных данных показывает, что у больных варикоцеле увеличено число сперматозоидов с фрагментацией ДНК, которое значительно снижается после хирургического лечения [24]. В нашем исследовании 28 семейных пар имели в анамнезе привычное невынашивание беременности. В спермограммах мужчин из таких пар отмечалось наличие выраженной тератозооспермии. После хирургического лечения в 20 (71,4%) случаях наблюдалось нормальное развитие беременности. Однако, на наш взгляд, роль хирургического лечения варикоцеле при невынашивании беременности на ранних сроках требует дальнейших исследований с применением групп сравнения.
Другим перспективным направлением может стать хирургическое лечение варикоцеле у больных секреторной азооспермией и 100% тератозооспермией. В нашем исследовании у 18 (46,2%) из 39 мужчин с азооспермией в эякуляте появились сперматозоиды, а у 19 (52,8%) из 36 больных со 100% тератозооспермией – морфологически нормальные формы сперматозоидов. У этих больных получен собственный генетический материал (без проведения биопсии яичек) для использования возможностей ЭКО/ИКСИ. Кроме того, у 69,6% больных был получен положительный результат использования ЭКО/ИКСИ после микрохирургической варикоцелэктомии. Это подтверждается данными литературы. Согласно мета-анализу 11 исследований (n=223), после микрохирургической варикоцелэктомии у 39,1% больных азооспермией появились подвижные сперматозоиды, у 14 – спонтанная беременность, у 10 – удачная попытка ЭКО/ИКСИ [25].
Достоверное улучшение показателей спермограммы, увеличение частоты наступления спонтанных беременностей, минимальные осложнения после микрохирургической варикоцелэктомии позволяет считать данный метод альтернативой вспомогательным репродуктивным технологиям [13].
Заключение
Таким образом, микрохирургическая варикоцелэктомия является наиболее эффективным и безопасным методом лечения мужского бесплодия у больных варикоцеле. Ее эффект значительно пре восходит результаты лекарственной стимуляции сперматогенеза и динамического наблюдения. На сегодняшний день микрохирургическую варикоцелэктомию можно рекомендовать не только в качестве «золотого стандарта» хирургического лечения варикоцеле, но и для терапии мужского бесплодия у таких больных. В то же время, прежде чем применять хирургические методы лечения варикоцеле, следует исключить все другие причины мужского бесплодия, а также женский фактор (особенно трубный).
