Современные тенденции в лечении гиперактивного мочевого пузыря у женщин

Аполихина И.А., Махмеджанова Ф.Н., Муслимова С.З.

Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва; ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва; ФГУ Научно-исс
Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – это симптомокомплекс, сопровождающийся ургентностью, с ургентным недержанием мочи или без него, учащением дневного мочеиспускания и ноктурией. Несмотря на то что данное состояние не несет угрозы для жизни, ГМП оказывает значительное влияние на качество жизни. Общая распространенность симптомов гиперактивного пузыря составляет 12–22%. На сегодняшний день для лечения ГМП применяются антагонисты мускарина (м-холиноблокаторы), агонисты β-адренорецепторов, модуляторы калиевых каналов и другие препараты. С позиций доказательной медицины, м-холиноблокаторы являются препаратами первой линии (уровень доказательности I и рекомендации уровня А) с низким профилем побочных эффектов.

Ключевые слова

гиперактивный мочевой пузырь
ургентность
недержание мочи

Согласно определению Международного общества по проблеме удержания мочи (ICS, 2002) гиперактивный мочевой пузырь – это симптомокомплекс, сопровождающийся ургентностью, с ургентным недержанием мочи или без него, учащением дневного мочеиспускания и ноктурией.
Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) является распространенным заболеванием, входящим в группу наиболее значимых проблем взрослых женщин. Обязательным и ведущим симптомом ГМП является внезапное и непреодолимое желание помочиться, которое невозможно отсрочить. В ⅓ случаев ургентный позыв может сопровождаться недержанием мочи. Несмотря на то что данное состояние не несет угрозы для жизни, ГМП оказывает значительное влияние на качество жизни, физический, психоэмоциональный и социальный статус женщины [4].

Эпидемиология

По данным различных авторов, общая распространенность симптомов гиперактивного пузыря составляет 12–22% и сопоставима по своей частоте с артериальной гипертензией, заболеваниями сердца, астмой, хроническим бронхитом. Несмотря на актуальность заболевания, общий уровень знаний о ГМП среди врачей достаточно низок. В России (в Москве, Санкт-Петербурге и Новосибирске) по результатам опроса врачей-терапевтов и пациентов было установлено, что жалобы на различные расстройства мочеиспускания предъявляют 24,7% пациентов. Основными жалобами были поллакиурия, ноктурия, ургентные позывы, т. е. симптомы, характерные для ГМП. В качестве медикаментов первого выбора при лечении симптомов нарушения мочеиспускания врачи общей практики использовали противомикробные средства и антибиотики, и лишь в 1% случаев – препараты антихолинергического
действия.

Опубликованы результаты исследования, проведенного в Германии среди урологов, гинекологов и врачей общей практики по частоте выявления ГМП. При этом симптомы ГМП были обнаружены в 26% случаев, диагноз был правомерен лишь в 43% случаев. В США распространенность симптомов ГМП составляет 16% и сопоставима по своей частоте с сахарным диабетом (6%) и депрессией (20%). Интересно, что в США число пациентов с ГМП, не получающих лечения, составляет 71% [2, 9, 13, 15, 21]. Этиология

Известно, что нижние отделы мочевых путей, иннервируемые вегетативной нервной системой, получают как симпатическую, так и парасимпатическую иннервацию. Симпатическая иннервация поступает из подчревного нерва и вызывает сокращение внутреннего сфинктера уретры и расслабление детрузора, парасимпатическая – из тазового нерва и приводит к сокращению детрузора и расслаблению внутреннего сфинктера уретры. При накоплении в мочевом пузыре около 200 мл мочи происходит передача импульсов в спинной, а затем головной мозг, где формируется доминанта к совершению мочеиспускания. При положительном решении парасимпатические нервы высвобождают ацетилхолин, который связывается с мускариновыми рецепторами детрузора, что приводит к его сокращению и проявляется мочеиспусканием.

Основная причина развития ГМП – это нарушение баланса нервных сигналов, поступающих из центральной нервной системы и периферических нервных центров к мочевому пузырю и обратно. Передача импульсов в спинной, а затем головной мозг происходит при частичном наполнении мочевого пузыря. В результате мочевой пузырь не может накапливать нормальное количество мочи, происходит уменьшение функциональной емкости, поэтому возникают ургентные позывы на мочеиспускание.

На современном этапе существуют три основные этиопатогенетические концепции возникновения
ГМП. Согласно миогенной концепции, для развития ГМП необходимы структурные изменения гладкой мускулатуры мочевого пузыря, что в свою очередь приводит к появлению непроизвольных сокращений детрузора. В результате любое локальное сокращение участка детрузора распространяется по всей стенке мочевого пузыря.

Нейрогенная концепция предполагает повреждение центральных ингибиторных центров или сенсибилизацию периферических афферентных нервных окончаний мочевого пузыря, что в свою очередь растормаживает мочеиспускательный рефлекс. Дегенерация нервных клеток является одним из механизмов развития ГМП, что указывает на главенствующую роль нервной системы в контроле функции мочевого пузыря. Подтверждением этому служат научные данные последних лет, указывающие на взаимосвязь симптомов ГМП с содержанием фактора роста нервов в моче (м-ФРН), а также изменение содержания м-ФРН после лечения м-холиноблокаторами и ботулиническим токсином типа А [11, 12].

Концепция автономного мочевого пузыря предполагает модульное строение детрузора, где каждый модуль – это участок, иннервируемый собственным интрамуральным ганглием мочевого пузыря, которые образуют миовезикальное сплетение. Деятельность миовезикального сплетения синхронизирована. Дисбаланс импульсов происходит либо в результате усиления входящих сигналов, либо из-за неспособности подавить эти сигналы, что приводит к увеличению автономной активности и возникновению гиперактивности детрузора.

У большинства пациенток установить точную причину развития ГМП не представляется возможным (идиопатическая форма). Если причиной непроизвольных сокращений детрузора является какое-либо неврологическое заболевание (инсульт, деменция, рассеянный склероз, травмы позвоночника), то используют термин нейрогенная ГМП.

Высокая частота распространенности расстройств мочеиспускания у женщин инициировало появление многочисленных научных исследований и публикаций, связанных с этой проблемой. Более высокая предрасположенность женщин к развитию ГМП объясняется нарушением механизма серотониновой передачи в период гормональной перестройки. Женщины изначально имеют более низкий уровень серотонина в центральной нервной системе (ЦНС), чем мужчины, поэтому они более предрасположены к развитию ГМП [10].

Рецепторы серотонина 1А (5HT1A) являются наиболее экспрессируемыми рецепторами серотонина в мозге. Изменение активности этих рецепторов проявляется в изменении поведения в сторону повышенной возбудимости. Рецепторы серотонина 2А (5HT2A) широко распространены в организме в периферических тканях. Переносчик серотонина (5HTT) участвует в регуляции серотонинергической системы и ее рецепторов через регуляцию внеклеточной концентрации серотонина [10].

В последнее время большое значение придается полиморфизму генов, когда какой-либо генетический признак существует в организме в нескольких формах, что приводит к сосуществованию более одного морфологического типа в одной популяции. Аллели каждого гена отличаются друг от друга числом пар оснований ДНК или их заменой. От того, какие аллели унаследованы, как они взаимодействуют между собой и с другими генами зависит структура и, следовательно, свойства кодируемого белка, интенсивность и время запуска его синтеза в клетке. Качественные и количественные различия
в синтезе белков могут по длинной цепочке событий, происходящих на разных уровнях биологической организации человека, приводить и к психологическим различиям между людьми.

Несмотря на попытки охарактеризовать и систематизировать некоторые факторы, предрасполагающие к развитию ГМП, генетическая составляющая, которая, вероятно, определяет их формирование, не изучена. Кроме того, отсутствуют данные о возможном полиморфизме генов, ответственных за нарушение расстройств мочеиспускания, что предполагает более детальное изучение проблемы в этом направлении.

Лечение

На сегодняшний день первой линией терапии ГМП остается фармакотерапия.

Антагонисты мускарина или холинергические препараты. В настоящее время на фармацевтическом рынке существует достаточный выбор антимускариновых средств как неселективных (оксибутинин, толтеродин, троспия хлорид, пропиверин), так и селективных (солифенацин, дарифенацин), используемых для лечения ГМП.

Для фармакотерапии ГМП применяют в основном препараты, которые блокируют связывание
ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, находящимися в стенке мочевого пузыря. Это
препятствует возникновению непроизвольных сокращений детрузора, учащенного мочеиспускания, уменьшает симптомы ургентности и ургентного недержания мочи [14, 20]. Из всех подтипов мускариновых рецепторов, найденных в мочевом пузыре, рецепторы М - и М - имеют наибольшее значение, так как помимо мочевого пузыря М2-рецепторы обнаруживаются в ЦНС, сердце, а М -рецепторы – в слезной железе глаза, слюнных железах, желудочно-кишечном тракте и гладкой мускулатуре сосудов. Блокирование М-рецепторов во всех тканях может привести к таким побочным явлениям, как сухость во рту, размытость зрения, запоры и другим. Следовательно, использование антихолинергических препаратов ограничивается рядом значительных побочных эффектов.

В таблице приведены данные относительно эффективности современных препаратов с позиций доказательной медицины [16].

Таблица. Лечение ГМП с позиций доказательной медицины.

Солифенацин воздействует селективно на М -ре цепторы и, соответственно, имеет мало побочных явлений. После преклинических исследований I фазы, в плацебо-контролируемых клинических исследованиях II фазы изучали ответ 225 пациенток с идиопатическим ГМП на применение солифенацина в дозах 2,5; 5,0; 10,0 и 20 мг 1 раз/сут. Установлено, что при приеме 5, 10 и 20 мг солифенацина отмечен лучший эффект, чем при приеме плацебо. Однако побочные явления чаще возникали на фоне приема 20 мг препарата, поэтому дозы 5 и 10 мг были отобраны для клинических исследований III и IV фаз [16].

При применении солифенацина в дозах 5 и 10 мг в течение 12 нед был отмечен высокий эффект по сравнению с плацебо при оценке ургентности (50% пациенток не отмечали эпизодов недержания мочи), характера мочеиспускания за 24 ч и ноктурии [5].

Сравнение эффективности/переносимости солифенацина 5 и 10 мг и толтеродина ER 4 мг (неселективного антимускаринового средства с замедленным высвобождением) в рекомендуемых дозах при лечении ГМП показало, что солифенацин 5 и 10 мг статистически более эффективно, чем толтеродин ER 4 мг снижал симптомы ургентности и ургентного недержания мочи [7].

Также солифенацин применяли у пациенток после неэффективного курса терапии толтеродином ER 4 мг. После 14-дневного перерыва после приема толтеродина ER 4 мг больные получали солифенацин 5 мг в течение 4 нед. Затем доза солифенацина на 4-й и 8-й нед могла быть увеличена с 5 до 10 мг. Через 4 нед после начала лечения просили увеличить дозу солифенацина 44,1% больных, продолжили прием солифенацина в дозе 5 мг – 47,3%, оставшиеся 8,6% выбыли из исследования. В группе плацебо захотели увеличить дозу 58,9% пациенток, а сохранили ее на прежнем уровне 32,2%, оставшиеся 8,9% выбыли из исследования. Установлено, что прием солифенацина статистически значимо снижал
эпизоды ургентности, недержания мочи и частоту мочеиспусканий по сравнению со показателями на фоне терапии толтеродином ER 4 мг [6]. Сравнивали безопасность/эффективность дозы солифенацина 5 и 10 мг при лечении ургентности, ассоциированной с синдромом ГМП. Доза солифенацина на 4-й и 8-й нед могла быть увеличена с 5 мг до 10 мг. Через 4 нед после начала терапии 44% пациенток попросили увеличить дозу солифенацина, после 12 нед лечения среднесуточное число эпизодов ургентности снизилось на 3,9 в группе солифенацина и на 2,7 – в группе плацебо [22].

Многоцентровые клинические исследования, проведенные с нашим участием, показали, что прием солифенацина и тренировка мочевого пузыря снижает выраженность симптомов ГМП через 8 нед и продолжается через 16 нед лечения по сравнению с группой плацебо. Несмотря на то что различия между группами в проявлении ургентности и недержании мочи через 16 нед лечения статистически не были значимы, удовлетворение лечением сохранялось. В обеих группах пациентки отмечали низкий уровень побочных явлений [19].

Основной целью клинических исследований IV фазы была оценка изменений обеспокоенности симптомами ГМП и качества жизни после применения солифенацина 5 мг и 10 мг. Доза солифенацина на 4-й и 8-й нед могла быть увеличена с 5 мг до 10 мг. После 4-недельного лечения 45% пациенток продолжили прием солифенацина в дозе 5 мг, 52% решили увеличить дозу, 3% – выбыли из исследования. Анализ результатов показал, что солифенацин снижает степень обеспокоенности симптомами ГМП и улучшает качество жизни [8].

В проведенном в Европе исследовании оценивали воздействие солифенацина на качество жизни пациенток. С этой целью использовали опросник OAB-q. Критериями включения были пациентки, отмечавшие симптомы ГМП в течение 3 мес или более (группы солифенацина или плацебо); лечение получали в течение 12 нед. К исходам 4-й, 8-й и 12-й нед лечения солифенацин статистически значимо снижал среднюю сумму баллов по шкале «обеспокоенность симптомами» опросника OAB-q по сравнению с исходным значением. Также отмечено улучшение всех показателей шкалы «качество жизни», снижение числа эпизодов ургентности и недержания мочи, частоты мочеиспускания по сравнению с группой плацебо.

По данным анкеты BSW, эффективность лечения отметили в группе солифенацина 84% больных (против 63% в группе плацебо), удовлетворенность лечением – 80 против 59%, желание продолжить терапию – 79% против 60% (для всех показателей р<0,0001). Наиболее частыми побочными эффектами в группе солифенацина по сравнению с группой плацебо были сухость во рту (13 против
2%), запоры (8 против 2%) и ощущение сухости в глазах (2 против 0,3%). Авторы [17] показали,
что солифенацин успешно купирует симптомы ГМП, снижает ургентность, недержание мочи,
частоту мочеиспускания, а также улучшает качество жизни, эффективность и удовлетворенность
лечением.

В доступной отечественной литературе представлены результаты клинических исследований неселективных м-холиноблокаторов (тoлтеродина тартрата, троспия хлорида и оксибутинина хлорида), проведенных в клинике урологии Московского государственного медицинского стоматологического университета [2].

В исследование были включены 172 женщины (средний возраст 47,4 года) с жалобами на ургентные расстройства мочеиспускания. Пациентки были произвольно разделены на три группы, в каждой из которых больные принимали препараты (толтеродин, тропсия хлорид или оксибутина хлорид) на протяжении 16 нед. При оценке результатов лечения было установлено, что каждый из видов лечения приводил к снижению среднесуточной частоты мочеиспускания приблизительно на 20%, уменьшению среднего числа эпизодов непроизвольного мочеиспускания на 40–60%, повышению среднего объема мочеиспускания на 18–20% по сравнению с исходным уровнем.

После 16-недельного курса лечения субъективное улучшение состояния по сравнению с исходным уровнем отмечали: 67% пациенток, получавших 2 мг толтеродина 2 раза/сут; 60% женщин, лечившихся тропсия хлоридом по 10 мг 3 раза/сут; 58% пациенток, принимавших 5 мг оксибутина
хлорида 3 раза/сут. При этом процент больных, отметивших улучшение, был статистически значимо выше в группе толтеродина по сравнению с группами, получавшими тропсия хлорид и оксибутина хлорид (р=0,017). Побочные явления были зарегистрированы у 47, 48 и 56% больных, принимавших толтеродин, тропсия хлорид и оксибутина хлорид соответственно. Сравнение между группами лечения в отношении выраженности побочных эффектов, в том числе сухости во рту и числа случаев вынужденного снижения дозы показали, что препараты толтеродин и тропсия хлорид при стандартной дозировке переносились статистически значимо лучше, чем оксибутина хлорид. Число больных, не закончивших лечения в группе оксибутина хлорида оказалось статистически значимо большим, чем в группах толтеродина и тропсия хлорида (р<0,001).

Таким образом, эффективность лечения оказалась достоверно значимо выше в группе пациенток, получавших толтеродин, затем – троспия хлорид и оксибутина хлорид.

Агонисты β-адренорецепторов. Терапевтический эффект агонистов β-адренорецепторов выражается в способности подавлять спонтанную активность мочевого пузыря и индуцировать расслабление детрузора. Бэта-адренорецепторы расположены по всей поверхности мочевого пузыря с преимущественной локализацией в детрузоре. Норадреналин, выделяемый симпатическими нервными волокнами мочевого пузыря, путем активации β-адренорецепторов способен вызывать расслабление детрузора. Стимуляция β-адренорецепторов уротелия приводит к выделению оксида азота, который в свою очередь способен регулировать активность афферентных нервов.

Клинические исследования II фазы показали эффективность агониста β3-адренорецепторов (YM 178) в лечении симптомов ГМП, а также хорошую переносимость препарата [18].

Модуляторы калиевых каналов. Сократительная функция детрузора обеспечивается миоцитами гладкомышечной ткани, имеющими высокую сократительную способность за счет большого количества митохондрий и высокого содержания ионов Са2+. Калиевые каналы играют ведущую роль в клеточной возбудимости. Ионные токи калия через эти каналы приводят к гиперполяризации мембраны, тормозят открытие кальциевых каналов, блокируя поступление в клетку кальция и приводя к расслаблению
миоцита [18].

Другие лекарственные средства. Что касается использования эстрогенов в лечении ГМП, то предпочтительно локальное воздействие, которое может повышать эффективность лечения ургентного недержания мочи.

Применение для лечения больных ГМП ботулинического токсина типа А, вводимого в различные отделы детрузора, приводит к торможению выделения ацетилхолина из пресинаптических мембран парасимпатических нервных волокон. В ходе клинических исследований по применению токсина в лечении ГМП наблюдалось снижение ургентности, частоты актов мочеиспускания и улучшение качества жизни при отсутствии выраженных побочных эффектов. Исключение составили редкие эпизоды задержки мочи. Повторные инъекции в детрузор вызывали продолжительный эффект без снижения чувствительности мочевого пузыря у пациенток с нейрогенным ГМП [1, 3].

Несмотря на то что альтернативные или потенциально новые методы терапии получают активное развитие, с позиций доказательной медицины, лечебные мероприятия с использованием м-холиноблокаторов при ГМП являются препаратами первой линии (уровень доказательности
I и рекомендации уровня А) с низким профилем побочных эффектов.

Список литературы

1. Абдуллин И.И., Хазан П.Л., Козырев С.В. Внутрипузырные инъекции ботулинического токсина типа А при лучевом цистите // Эксперим. и клин. урол. – 2010. – № 1. – С. 85–86.
2. Пушкарь Д.Ю., Щавелева О.Б. Гиперактивный мочевой пузырь: эпидемиология, диагностика, сравнительная оценка медикаментозной терапии // Фарматека. – 2004. – № 16 (93). – С. 26.
3. Ромих В.В., Захарченко А.В., Коршунова Е.С. Использование ботулинического токсина типа А у
пациентов с нейрогенными нарушениями мочеиспускания // Эксперим. и клин. урол. – 2010. – № 1. –
С. 81–85. ‚ 
4. Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the standardisation sub-committe of ICS // Neurol. Urodyn. – 2002. – Vol. 21. – P. 167–178.
5. Brunton S., Kuritzky L. Recent developments in the management of overactive bladder // Curr. Med. Res. Opin. – 2005. – Vol. 21. – P. 71–80.
6. Chancellor M., Zinner N, Whitmore K. et al. Efficacy of solifenacin in patients previously treated with tolterodine extended release 4 mg: results of a 12-week, multicenter, open-label, flexible-dose study // Clin. Ther. – 2008. – Vol. 30, 10. – P. 1766–1781.
7. Chapple C.R., Arano P., Bosch J. et al. Solifenacin appears effective and well tolerated in patients with symptomatic idiopathic detrusor overactivity in a placebo- and tolterodinecontrolled phase 2 dose – finding study // Br. J. Urol. Int. – 2004. – Vol. 93. – P. 71–77.
8. Garely A.D., Kaufman J.M., Sand P.K. et al. Symptom bother and health-related quality of life outcomes following Solifenacin treatment for overactive bladder: the Vesicare Open-Label Trial (VOLT) // Clin. Ther. – 2006. – Vol. 28. – P. 1935–1946.
9. Hall J.A., Nelson M.A., Meyer J.W. et al. Cost and resource associated with the treatment overactive bladder using retrospective medical care claim data // Manag. Care Interface. – 2001. – Vol. 8. – P. 69–75.
10. Hegde S.S. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics // Br. J. Pharmacol. – 2006. – Vol. 147. – P. 580–587.
11. Liu Hsin-Tzu, Chancellor Michael B., Kuo Hann-Chorng. Urinary nerve growth factor levels are elevated in patients with detrusor overactivity and decreased in responders to detrusor botulinum toxin-A injection // Eur. urol. – 2009. – Vol. 56. – P. 700–707.
12. Liu Hsin-Tzu, Chancellor Michael B., Kuo Hann-Chorng. Decrease of urinary nerve growth factor levels after antimuscarinic therapy in patients with overactive bladder // Br. J. Urol. Int. – 2009. – Vol. 103, 12. – ‡. 1668–1672.
13. Irwin D., Milsom I., Kopp Z. et al. Overactive bladder symptom prevalence and health-care-seeking behaviour among men in 16 European countries // Eur. Urol.– 2005. – Vol. 4, 3 (Suppl.). – P. 60.
14. Lesch K.P., Merschdorf U. Impulsivity, aggression, and serotonin: a molecular psychobiological perspective // Behav. Sci. Law. – 2000. –Vol. 18. – P. 581–604.
15. Milsom I., Stewart W., Thüroff J. The prevalence of overactive bladder // Am. J. Manag. Care. – 2000. – Vol. 6 (Suppl. 11). – ‡. 565–573.
16. Ohtake A., Ukai M., Hatanaka T. et al. In vitro and in vivo tissue selectivity profile of Solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats // Eur. J. Pharmacol. – 2004. – Vol. 492. – P. 243–250.
17. Samuels T.A., Mitcheson H.D., Vardy M.D. et al. Solifenacin significantly improves overactive bladder symptoms, symptomassociated bother and other patient-related outcomes: Results from VIBRANT, a double-blind, placebo-controlled trial // EAU annual meeting. – 2009. – Abstr. 190.
18. Sellers D.J., McKay N. Фармакотерапия гиперактивности мочевого пузыря // Международный реферат. журн.: Урология. – 2009. – № 1.
19. Solvatore S., Soligo M., Proietti F. et al. Overactive bladder syndrome: considerations in pharmacotherapy and new perspectives // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2005. – Vol. 120. – P. 129–133.
20. Steers W. Overactive bladder (OAB): What we thought we knew and what we know today // Urol. – 2002. (Suppl. 1). – P. 3–10.
21. Stewart W., Herzog R., Wein A.J. et al. Prevalence and impact of overactive bladder in the US: Results from the NOBLE program // Neurol. Urodyn. – 2001. – Vol. 20. – P. 403–422.
22. Toglia M., Andoh M., Hussain I. Solifenacin improves urgency symptoms as assessed by voiding diaries and patient-reported outcomes (PRO) in patients with overactive bladder // International Continence Society annual meeting. – 2006. – Abstr. 155.

Об авторах / Для корреспонденции

Аполихина Инна Анатольевна, д-р мед. наук, проф. каф. акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес: 117 997, Москва, ул. Академика Опарина д. 4
Телефон: 735-10-50
E-mail: apolikhina@inbox.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.