Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) считается потенциально обратимым состоянием, возникающим в результате нарушения секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), снижения синтеза гонадотропинов и формирования гипоэстрогении [1]. По рекомендациям Американской ассоциации по репродуктивной медицине (ASRM) частота ФГА составляет 20–25% среди всех случаев вторичных аменорей и примерно 3% – среди первичных аменорей [2]. К наиболее частым причинам ФГА относят хронический стресс, нарушения пищевого поведения и чрезмерные физические нагрузки. Помимо этого, у подростков с вторичной аменореей, имевших эпизоды соблюдения косметических диет в анамнезе, есть тенденция к преобладанию мужских паттернов поведения, у них превалируют мужские аспекты гендерной идентичности [3]. Полагают, что эти факторы играют важную роль в дизрегуляции энергетического баланса, синтезе лептина, кисспептина, нейротрансмиттеров (нейропетида Y, β-эндорфина и др), нарушении нейроэндокринного контроля функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) системы [4]. Известно, что кисспептин синтезируется во многих органах, однако большая его экспрессия наблюдается в нейронах аркуатного и антеровентрального перивентрикулярного ядер преоптической области гипоталамуса [5]. Кисспептин, являясь важным стимулятором ГГЯ оси, связывается с кисспептиновыми рецепторами ГнРГ нейронов, активирует секрецию ГнРГ и усиливает синтез ЛГ и ФСГ гонадотрофами передней доли гипофиза.
Согласно одной из современных гипотез, главным в формировании ФГА является снижение активности кисспептинергической системы вследствие активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и/или отрицательного энергетического баланса. На фоне хронического стресса и избыточных физических нагрузок повышается секреция эндогенных опиоидных пептидов, АКТГ и кортизола. Это может оказывать ингибирующее воздействие на кисспептинергические нейроны аркуатного ядра гипоталамуса [6]. Очевидно, что хронический дефицит энергии, возникающий в результате нарушений питания или избыточных физических нагрузок, сопровождается увеличением расхода эндогенных энергетических запасов и снижением продукции лептина в адипоцитах. В физиологических условиях лептин способен оказывать стимулирующее влияние на секрецию ГнРГ, связываясь с лептиновыми рецепторами Ob-R, экспрессируемыми на поверхности кисспептинергических нейронов и ГнРГ-нейронов [7]. Это приводит к увеличению экспрессии гена KISS и синтеза кисспептина, а также к непосредственной активации ГнРГ нейронов и увеличению выработки гонадотропинов. Лептин принято рассматривать в качестве маркера энергетического дефицита, так как его концентрация в сыворотке крови увеличивается при ожирении и быстро снижается во время голода [8]. Во многих исследованиях было показано, что пациентки с ФГА имеют низкий уровень лептина в сыворотке крови, который положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) и с содержанием жировой ткани [9]. В исследовании S. Herpertz и соавт. указывается, что лептин ингибирует секрецию кортикотропин-рилизинг гормона, АКТГ и кортизола [10]. Поэтому при гиполептинемии можно ожидать увеличения секреции кортизола через активацию ГГН системы. В ряде исследований было показано, что низкая секреция лептина способствует высвобождению нейропептида Y в аркуатном ядре [11]. Вполне возможно, что в результате этого повышается продукция АКТГ, эндогенных опиоидных пептидов и кортизола [10]. Более того, существует взаимосвязь между концентрациями лептина, С-пептида и инсулина. Проведенные исследования указывают на роль инсулина в регуляции экспрессии Ob-гена и повышении секреции лептина. Для женщин с ФГА характерен довольно низкий уровень С-пептида и инсулина. Вероятно, это связано с уменьшением ИМТ и отрицательным энергетическим балансом. Принимая во внимание все вышеизложенное, можно прийти к выводу, что при гиполептинемии уменьшается активность кисспептинергической системы, в совокупности с другими факторами это, очевидно, приводит к снижению секреции ГнРГ, гонадотропинов и эстрогенов.
Сложность и недостаточная изученность патогенеза ФГА существенно затрудняют разработку эффективных методов лечения, направленных на восстановление ритма менструаций. Целью обзора стало обобщение данных литературы о методах лечения пациенток с ФГА, включающих традиционную медикаментозную терапию, когнитивную поведенческую терапию, коррекцию питания, а также инновационные подходы с применением лептина и кисспептина.
Медикаментозная терапия
Основной жалобой пациенток с ФГА является отсутствие самостоятельных менструаций, в связи с этим многие акушеры-гинекологи с целью индукции менструального кровотечения назначают эстрогены и прогестины. Эстрогены могут сенсибилизировать функцию гипофиза к действию ГнРГ. Например, в исследовании G.A. Schuling и соавт. было показано, что после трех дней приема эстрадиола валерата введение ГнРГ приводило к усилению амплитуды базальной секреции ЛГ без изменения частоты импульсов [12]. Схожие результаты были получены и в исследовании A.D. Genazzani и соавт. [13]. Пациенткам с ФГА в течение 8 недель назначали эстриол в дозе 2 мг в день, после чего наблюдали увеличение амплитуды импульсов ЛГ и повышение ответа ЛГ на функциональную пробу с ГнРГ. В исследовании Z.Q. Shen и соавт. пациентки с ФГА принимали эстрадиола валерат 1 мг в день. При толщине эндометрия более 6 мм – дополнительно медроксипрогестерон ацетат в течение 10 дней [14]. Возобновление самостоятельных менструаций после отмены терапии было отмечено у 63,3% пациенток. Однако, есть данные и об ингибирующем влиянии заместительной гормонотерапии (ЗГТ) на синтез ЛГ [15] и ФСГ [16].
Прием ЗГТ может усугублять дефицит гонадотропинов, лежащий в основе формирования ФГА и замедлять восстановление ритма менструаций. Подтверждением такой точки зрения могут служить результаты исследования L. Falcetti и соавт. Пациентки с ФГА получали шестимесячную терапию конъгированными эстрогенами в сочетании с дидрогестероном или медроксипрогестерон ацетатом, либо комбинированными оральными контрацептивами (КОК) (этинилэстрадиол 30 мкг + дезогестрел (150 мг) или + гестоден (75 мкг) в течение 12 месяцев с последующим двухмесячным периодом наблюдения [17]. Восстановление менструального цикла наблюдалось у 74,3% пациенток после приема ЗГТ (в среднем через 25 месяцев) и у 41,7% пациенток после КОК (в среднем через 33 месяца). Без гормонотерапии менструальный цикл восстановился у 80% пациенток (в среднем через 16,5 месяцев). Авторы делают вывод, что на восстановление ритма менструаций могли оказать воздействие такие факторы, как снижение уровня стресса, смена психологических установок и нормализация пищевого поведения. Рекомендации к назначению эстроген-гестагенной терапии основаны на ассоциации ФГА с низкими уровнями половых стероидных гормонов. Однако патофизиологические механизмы развития ФГА достаточно сложные и ЗГТ едва ли оказывает влияние на этиологические факторы и основные звенья патогенеза. Можно считать, что ЗГТ носит преимущественно симптоматический характер, вызывая ежемесячную менструально-подобную реакцию, тем самым маскируя проблему и задерживая ее адекватное решение.
Нельзя не отметить, что ЗГТ и КОК назначают также с целью восполнения дефицита эстрогенов и профилактики снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Известно, что у женщин с аменореей часто отмечаются увеличенные темпы снижения МПКТ (от 3 до 14% в год), повышающие риск переломов [18]. По имеющимся данным приблизительно у 90% пациенток с нервной анорексией наблюдается остеопения и у 40% – остеопороз [19, 20].
Важно заметить, что результаты исследований по влиянию гормонотерапии на МПКТ пациенток с ФГА весьма противоречивы. Прием низко- и микродозированных КОК или ЗГТ в течение одного года (и более) приводит к увеличению МПКТ на 2,5–9,4% [21]. В исследовании M.P. Warren и соавт. сообщается, что при ФГА на фоне терапии КОК (35 мкг этинил эстрадиола и 25 мкг норгестимата) МПКТ поясничного отдела увеличивается лишь на 1,5% [22]. Невысокая эффективность терапии, по мнению авторов, связана с одновременным снижением маркеров костной резорбции (на 18–27%) и маркеров костеобразования (на 26–45%). В исследовании E. Seeman и соавт. у пациенток с нервной анорексией, принимавших КОК в течение 31 месяца, МПКТ поясничного отдела позвоночника стала несколько больше по сравнению с группой без лечения (1,14 против 1,02 г/см2), но все равно была ниже, чем у здоровых женщин того же возраста (1,27 г/см2) [23].
В литературе есть и противоположные данные о влиянии ЗГТ и КОК на МПКТ пациенток с ФГА. В исследовании G.E. Strokosch и соавт. указывается, что прием трехфазного КОК (35 мкг этинилэстрадиола и 180–250 мкг норгестимата) пациентками с ФГА на фоне нервной анорексии не повышает МПКТ в поясничном отделе позвоночника [24]. M.P. Warren и соавт. приводят данные о том, что влияние 2-летнего приема 0,625 мг конъюгированных эстрогенов и 10 мг медрокиспрогестерон ацетата на МПКТ артисток балета с ФГА существенно не различалось с эффектом плацебо. Показатели увеличения МПКТ составили 5,6 и 4,5% [25]. Авторы допускают, что отсутствие различий между приемом ЗГТ и плацебо может быть связано с наличием у артисток с ФГА энергетического дефицита вследствие недостаточности питания или чрезмерных физических нагрузок. По-видимому, это приводит к снижению процессов костеобразования, что подтверждалось снижением уровня остеокальцина.
A. Klibanski и соавт. указывают на отсутствие различий в МПКТ позвоночника у пациенток с ФГА без лечения и на фоне 1,5 лет приема КОК (35 мкг этинилэстрадиола с 2 мг ципротерон ацетата) и ЗГТ (0,625 мг конъюгированных эстрогенов с 10 мг медроксипрогестерон ацетата) [26]. Результаты исследования J.H. Gibson и соавт. свидетельствуют о том, что назначение спортсменкам с ФГА трехфазного норэтистеронсодержащего КОК в течение 9 месяцев не приводит к изменениям МПКТ в шейке бедра и в поясничном отделе позвоночника [27].
Как известно, ЗГТ предотвращает резорбцию костной ткани и прогрессирование остеопороза в постменопаузе. ЗГТ и КОК, вероятно, не обладают столь выраженной эффективностью при ФГА. При этой патологии в генезе снижения МПКТ играет роль не только гипоэстрогения, но и низкая масса тела, недостаточность потребления макро- и микронутриентов, дефицит кальция и витамина D, избыток глюкокортикоидов и гиполептинемия. Совокупность подобных эндокринно-метаболических расстройств может приводить, как к повышению костной резорбции, так и к снижению образования костной ткани. Согласно клиническим рекомендациям Американского Эндокринологического общества от 2017 года, назначение ЗГТ пациенткам с ФГА рекомендовано лишь при сохранении аменореи на фоне восстановления положительного энергетического баланса и нормализации массы тела. Предпочтение следует отдавать трансдермальным формам [28].
К альтернативным подходам терапии ФГА можно отнести применение кломифен цитрата, лептина и кисспептина. Кломифен цитрат селективно блокирует эстрогеновые рецепторы, вызывая выброс ГнРГ и стимуляцию секрецию гонадотропинов [29]. Этот факт послужил основанием для попыток применения кломифен цитрата при ФГА. По данным L.E. Borges и соавт. после первого цикла приема кломифен цитрата у 75% пациенток наблюдалось возобновление собственных менструаций [30]. В исследовании M. Djurovic и соавт. сообщается о результатах лечения кломифен цитратом больных нервной анорексией [31]. Отмечено, что после 10-дневного курса кломифен цитрата в дозе 50 мг значительно повысились уровни ЛГ и эстрадиола, менструальный цикл восстановился у 52,9% больных. Важно отметить, что терапия кломифен цитратом хотя и способствует восстановлению менструального цикла, но также, как ЗГТ и КОК, не оказывает существенного влияния на этиологические факторы и патогенетические механизмы ФГА. Кроме того, для индукции секреции гонадотропинов, роста фолликулов и возникновения менструации важен достаточный уровень эстрогенов. При ФГА часто наблюдается выраженная гипоэстрогения. Хотя такой подход представляется весьма перспективным для определения функциональных резервов ГГЯ системы, к сожалению, исследования по оценке эффективности кломифен цитрата при ФГА крайне малочисленны и выполнены на малых выборках пациенток.
Важную роль лептина в регуляции репродуктивной системы впервые отметили C.K. Welt и соавт. Они провели проспективное исследование по изучению эффективности рекомбинантного лептина у женщин с ФГА [32]. На фоне лечения у трех из восьми пациенток восстановился овуляторный цикл, еще у двух был отмечен рост фолликулов и менструация. Наблюдали также значительное увеличение ЛГ, ФСГ, эстрадиола и свободного тироксина (Т4). Эти данные подтверждают гипотезу о том, что лептин является связующим звеном между энергетическим балансом и нейроэндокринной системой. В другом исследовании было отмечено, что введение рекомбинантного лептина увеличивает уровень эстрадиола, прогестерона и трийодтиронина (Т3), снижает уровень кортизола, восстанавливает менструальный цикл у 64% пациенток [33]. Авторы считают, что лептин «сигнализирует» об уровне энергетических запасов, необходимых для нормального функционирования ГГЯ оси. Считается, что лептин участвует в поддержании оптимальной МПКТ путем стимуляции секреции остеопротегерина, который связывает RANKL, способствующий резорбции кости [34]. Вероятно, лептин напрямую связывается с Ob-рецепторами на костномозговых стромальных клетках, что приводит к их дифференцировке в остеобласты, а не в адипоциты. В исследованиях S.H. Chou и C.K. Welt было выявлено, что метрелептин повышает уровень маркеров формирования костной ткани – остеокальцина и алкалин-фосфатазы; тем не менее, не было обнаружено заметного повышения МПКТ [32, 33]. Авторы допускают, что для реализации остеопротективного эффекта метрелептина необходим более длительный курс лечения. В связи с этим применение рекомбинантного лептина является перспективным направлением терапии ФГА. Однако обращает на себя внимание тот факт, что в ходе обоих исследований было отмечено снижение аппетита, массы тела и жировой ткани. Подобные эффекты, вероятно, связанные с анорексигенным эффектом лептина, могут ограничивать его применение у пациенток с ФГА.
В настоящее время научные исследования направлены на изучение роли кисспептина в регуляции ГГЯ системы. Учитывая, что кисспептин способен увеличивать секрецию ГнРГ, в 2009 году были опубликованы данные по эффективности 2-недельного курса кисспептина у пациенток с ФГА [35]. После однократного введения было отмечено увеличение уровня гонадотропинов с последующим их снижением на 14-й день терапии. Авторы сочли, что подобная схема введения кисспептина-54 приводит к развитию тахифилаксии (снижение леченого эффекта). Это послужило поводом к изменению кратности введения кисспептина до 2 раз в неделю. В итоге уровень ЛГ сохранялся в пределах нормативных значений, однако не наблюдалось увеличения толщины эндометрия и роста фолликулов. В 2014 году C.N. Jayasena и соавт. в своем новом исследовании подтвердили прежние результаты о стимулирующем влиянии кисспептина на функцию ГГЯ системы [36].
Вместе с тем представляется, что необходимы дальнейшие исследования по коррекции доз, путей, схем введения кисспептина и оценке его эффективности в восстановлении менструального цикла.
Немедикаментозная терапия
Снижение калорийности питания и повышение расхода энергии отражаются на импульсной активности ЛГ и характере менструального цикла. В связи с этим в качестве терапевтического подхода при ФГА рассматривается комплекс мероприятий по восстановлению полноценного питания, массы тела и содержания жировой ткани. Он предполагает оценку пищевого рациона, консультирование по вопросам питания, пищевого поведения, а также постоянное наблюдение врача психотерапевта. Описаны разные подходы модификации образа жизни пациенток с ФГА, направленные на восстановление самостоятельных менструаций. В работе Golden и соавт. показано, что коррекция питания и достижение целевого веса у пациенток с ФГА, связанной с нервной анорексией, являются предикторами возобновления менструаций при 12-месячном наблюдении [37]. По результатам исследования R.J. Mallinson и соавт. увеличение калорийности рациона спортсменок с ФГА на 20–30% сверх общих энергетических затрат приводит к восстановлению менструального цикла в течение 1–2 месяцев [38]. В другом исследовании после 3-месячной коррекции питания у 31 спортсменки с аменореей наблюдалось восстановление энергетического баланса, значительное увеличение уровня ЛГ, однако без регуляции ритма менструаций [39].
Авторы связывают это с существованием иных факторов (генетических, нейроэндокринных и метаболических), влияющих на менструальный цикл.
J.C. Arends и соавт. опубликовали результаты 5-летнего ретроспективного исследования, проведенного на когорте из 373 спортсменок [40]. Нарушение менструального цикла было отмечено у 51 спортсменки (у 14,7% – олигоменорея, у 5,0% – аменорея). На фоне индивидуально подобранной программы, предусматривающей увеличение потребления калорий и/или снижение физических нагрузок, в среднем через 15,6 месяцев у 23,1% пациенток с аменореей и у 15,8% с олигоменореей восстановился регулярный ритм менструаций. Увеличение массы тела на 9,3% и более авторы расценивают как предиктор возобновления менструаций.
Принимая во внимание связь ФГА с психической дезадаптацией, в конце 1950-х в качестве альтернативы психодинамической терапии была предложена когнитивная поведенческая терапия (КПТ), основанная на представлении о том, что мысли определяют чувства и соответствующее поведение [41]. В процессе КПТ происходит некоторое исправление «искаженных мыслей» и мировоззрения, приводящее к изменению эмоционального состояния и поведения [42]. КПТ научно обоснована и достаточно широко применяется в психиатрической практике при таких состояниях, как депрессия, тревога, посттравматические расстройства, панические атаки, фобии, расстройства приема пищи (булимия и нервная анорексия), наблюдаемых у больных с ФГА [43]. План проведения сеансов зависит от конкретных целей и заранее устанавливается психотерапевтом в зависимости от характера психических нарушений. Исследовательской группой во главе с S. Berga и V. Michopoulos был проведен 20-недельный курс КПТ у пациенток с ФГА, результаты представлены двумя публикациями. В одной оценивалось влияние КПТ на восстановление менструального цикла [44], в другой – на метаболические и нейроэндокринные параметры [45]. В целом, положительный эффект КПТ в виде регуляции цикла был отмечен у 87,5% пациенток в группе КПТ и у 25% в группе контроля. Это наблюдалось на фоне снижения уровня кортизола, увеличения лептина и ТТГ [45]. Высокая эффективность КПТ подтверждает важную роль психосоциальных факторов в генезе ФГА. Хотя коррекция питания также имеет положительный результат и часто приводит к восстановлению ритма менструаций. В клинических рекомендациях Американского эндокринологического общества по лечению ФГА указано: КПТ и коррекция питания являются обязательной частью терапии в связи со сложными патофизиологическими механизмами заболевания [46]. Этот подход можно рассматривать патогенетически обоснованным; он воздействует на этиологические факторы ФГА и приводит к восстановлению не только ГГЯ, но и ГГН и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) системы. Стоит отметить, что в настоящее время активно проводятся исследования по оценке эффективности сочетания методик КПТ и изменения пищевого поведения у пациенток с нервной анорексией и ФГА.
Другим альтернативным подходом к лечению пациенток с ФГА является применение некоторых методик гипнотического воздействия, показавших свою эффективность при расстройствах, связанных с психологическими факторами [47]. По некоторым данным, сеансы гипнотерапии ведут к снижению уровня кортизола независимо от степени транса или гипнотической восприимчивости пациенток [48]. Продемонстрировано, что гипноз влияет на механизмы бессознательного контроля, приводит к изменению условных границ сознания и фокусировке на элементе внушения. W. Tschugguel и соавт. исследовали эффект гипнотерапии у пациенток с ФГА в ходе 12-недельного курса терапии [49]. Возобновление ритма менструаций наблюдали в 75% случаев через несколько 45–70-минутных сессий. Механизмы, благодаря которым происходит восстановление менструального цикла при гипнотерапии, остаются неясными. Однако очевидно, что гипнотерапия имеет положительный эффект при ФГА. Возможным объяснением является кортизол-опосредованное воздействие гипноза на имеющийся у пациенток с ФГА субклинический гиперкортицизм.
Заключение
Анализ эффективности методов терапии ФГА показывает, что для восстановления менструаций необходима нормализация массы тела, количества жировой ткани и уровня лептина, отражающего энергетический дефицит, возникающий на фоне нарушений пищевого поведения и хронического стресса. Ведение пациенток с ФГА предусматривает участие гинеколога, психотерапевта и диетолога, применения подходов, направленных на нормализацию рациона питания, восстановление психической сферы и коррекцию поведенческих установок. ЗГТ, вероятно, можно рассматривать как вторую линию терапии для профилактики снижения МПКТ в случае сохранения аменореи после КПТ и коррекции питания. Назначение КОК является малообоснованным. Инновационные подходы с применением рекомбинантного лептина и кисспептина можно считать перспективными для восстановления функции репродуктивной системы и предотвращения неблагоприятных последствий ФГА.
